Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AB05
Certolizumab pegol ist ein Fab'-Fragment eines rekombinanten, humanisierten Antikörpers. Das Fab'-Fragment wird in Escherichia coli gebildet und dann gereinigt und an Polyethylenglykol (PEG) konjugiert.
Wirkungsmechanismus:
Certolizumab pegol besitzt eine hohe Affinität zu humanem TNF-α mit einem KD-Wert von 90 pM. TNF-α ist ein wichtiges proinflammatorisches Zytokin, das bei Entzündungsprozessen eine entscheidende Rolle spielt. Certolizumab pegol besitzt eine selektive neutralisierende Wirkung auf TNF-α (IC90 von 4 ng/ml bei der Hemmung des humanen TNF-α in einem in vitro L929 murinen Fibrosarcoma-Zytotoxizitätsassay), neutralisiert aber Lymphotoxin-α (TNF-β) nicht.
Certolizumab pegol besitzt nachweislich eine Dosis-abhängige neutralisierende Wirkung auf membranassoziiertes und lösliches humanes TNF. Die Inkubation von Monozyten mit Certolizumab pegol führte zu einer Dosis-abhängigen Hemmung von LPS-induziertem TNF-α sowie zur Bildung von IL-1β in humanen Monozyten.
Certolizumab pegol besitzt keine Fc-Region («fragment crystallizable»), wie sie in einem vollständigen Antikörper normalerweise vorhanden ist; es bindet deshalb kein Komplement und verursacht keine Antikörper-abhängige, zellvermittelte Zytotoxizität. Es führt in-vitro nicht zur Apoptose in humanen, peripheren, aus dem Blut gewonnenen Monozyten oder Lymphozyten oder zu einer Degranulation von Neutrophilen.
Klinische Wirksamkeit:
Morbus Crohn
Die Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia erfolgte im Rahmen zweier randomisierter, placebokontrollierter Doppelblind-Studien an Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit aktivem, mässigem bis schwerem Morbus Crohn, d.h. mit einem Crohn's Disease Activity Index (CDAI) von 220-450 (jeweils einschliesslich). Cimzia wurde in beiden Studien bei einer Dosierung von 400 mg subkutan verabreicht. Dabei war eine stabile Begleitmedikation gegen Morbus Crohn erlaubt.
Studie I
Bei der Studie I (PRECiSE 1) handelte es sich um eine randomisierte, placebokontrollierte Studie an 662 Patienten mit aktivem Morbus Crohn. Cimzia bzw. Placebo wurde in den Wochen 0, 2 und 4, danach alle 4 Wochen bis zur Woche 24 verabreicht. Das klinische Ansprechen (Response) definierte sich als eine Abnahme des CDAI-Werts um mindestens 100 Punkte, eine klinische Remission als absoluter CDAI-Wert von 150 oder weniger. Drei Patienten wurden von der Intent-to-treat- (ITT-) Analyse ausgeschlossen; bei zwei für Cimzia randomisierten Patienten erfolgte keine Dosierung; ein für Placebo randomisierter Patient wurde ausgeschlossen.
Die Ergebnisse in Bezug auf das klinische Ansprechen (Response) sind in Tabelle 1 dargestellt. Der Wirkungseintritt von Cimzia erfolgte in Woche 2. In Woche 6 war die Anzahl der Responder im Vergleich zu Placebo klinisch signifikant; d.h. ein klinisches Ansprechen wurde erzielt. Weiterhin war die Anzahl der Responder sowohl in Woche 6 als auch in Woche 26 klinisch signifikant, was ein anhaltendes Ansprechen zeigte.
Tabelle 1: PRECiSE 1 – Klinisches Ansprechen; gesamte Studienpopulation

§ p-Wert nicht berechnet
* p-value <0.05 logistischer Regressionstest
Die Anwendung von Immunsuppressiva oder Kortikosteroiden zum Baseline-Zeitpunkt hatte keine Auswirkungen auf das klinische Ansprechen auf Cimzia. Cimzia war wirksam in Bezug auf die Induktion und Aufrechterhaltung des Ansprechens in der Subpopulation der mit Infliximab vorbehandelten Patienten (Woche 6: 24.5% vs 20.0%; Wochen 6 und 26: 15.5% vs 10.6% für Cimzia bzw. Placebo).
Cimzia war wirksam in Bezug auf die Induktion und Aufrechterhaltung des Ansprechens in der Subpopulation der nicht mit Infliximab vorbehandelten Patienten (Woche 6: 39.7% vs 29.2%; Wochen 6 und 26: 26.3% vs 17.9% für Cimzia bzw. Placebo). Die Auswirkungen von Morbus Crohn auf den Patienten wurden im Verlauf der Studie mittels eines krankheitsspezifischen Fragebogens, des sog. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), sowie eines Fragebogens (SF-36) zum allgemeinen Gesundheitszustand bewertet.
Anhand des IBDQ (Gesamtwert ≥16 Punkte gegenüber Baseline) zeigte in den Wochen 6, 16 und 26 in der mit Cimzia 400 mg behandelten Gruppe ein grösserer Anteil der Patienten eine klinisch bedeutsame Verbesserung in Bezug auf das Behandlungsergebnis als in der Placebogruppe.
Die mit 400 mg Cimzia behandelten Patienten wiesen in Woche 6, bzw. in den Wochen 6 und 26, im Vergleich zur Placebogruppe eine signifikante Schmerzlinderung (p ≤0.05) gegenüber Baseline anhand des körperlichen Schmerzwerts im Fragebogen SF-36 auf.
Studie II:
Bei der Studie II (PRECiSE 2) handelte es sich um eine randomisierte Studie zum Behandlungsabbruch, die an 668 Patienten mit aktivem Morbus Crohn durchgeführt wurde. Alle in die Studie aufgenommenen Patienten erhielten Cimzia 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4; die Bewertung des klinischen Ansprechens erfolgte in Woche 6. Das klinische Ansprechen (Response) definierte sich als eine Abnahme des CDAI-Werts um mindestens 100 Punkte, eine klinische Remission als absoluter CDAI-Wert von 150 oder weniger. Die Responder wurden zu einer Erhaltungstherapie mit Cimzia 400 mg oder Placebo alle 4 Wochen (beginnend mit Woche 8) bis zur Woche 24 randomisiert.
Patienten, die in Woche 6 kein Ansprechen zeigten (Non-Responder) wurden aus der Studie ausgeschlossen. Drei Patienten wurden von der ITT-Analyse ausgeschlossen.
Insgesamt 668 Patienten mit aktivem Morbus Crohn erhielten Cimzia 400 mg als Induktionstherapie nach dem Open-label-Prinzip.
Davon sprachen 428 (64.1%) auf die Behandlung an und wurden in Woche 6 für Placebo (212; ITT 210) bzw. Cimzia 400 mg (216; ITT 215) randomisiert; sie erhielten mindestens eine doppelblinde Injektion. Ein Wirkungseintritt zeigte sich in Woche 2.
Von den Respondern in Woche 6 zeigten 45.1% ein klinisches Ansprechen in Woche 2.
Die Ergebnisse in Bezug auf das klinische Ansprechen (Response) bzw. Remission sind in Tabelle 2 dargestellt. In Woche 26 zeigte in der Cimzia-Gruppe ein signifikant höherer Anteil der Woche-6-Responder ein klinisches Ansprechen bzw. eine klinische Remission als in der Gruppe mit 3 Dosierungen Cimzia + Placebo.
Tabelle 2: PRECiSE 2 – Klinisches Ansprechen (Response) und klinische Remission in der Gesamt-Studienpopulation

* Diese Tabelle bezieht sich ausschliesslich auf den doppelblinden Teil der Studie.
Abbildung 1: PRECiSE 2 – Klinisches Ansprechen im zeitlichen Verlauf; gesamte ITT-Population

Die Anwendung von Immunsuppressiva oder Kortikosteroiden zum Baseline-Zeitpunkt hatte keine Auswirkungen auf das klinische Ansprechen auf Cimzia. Cimzia war wirksam in Bezug auf die Aufrechterhaltung des Ansprechens bis zur Woche 26 sowohl in der Subpopulation der mit Infliximab vorbehandelten Patienten (44.2% vs 25.5% für Cimzia bzw. Placebo), als auch bei den nicht mit Infliximab vorbehandelten Patienten (68.7% bzw. 39.6%).
Die Auswirkungen von Morbus Crohn auf den Patienten wurden im Verlauf der Studie mittels eines krankheitsspezifischen Fragebogens, des sog. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), sowie eines weiteren Fragebogens (SF-36) zum allgemeinen Gesundheitszustand bewertet.
Anhand des IBDQ (Gesamtwert ≥16 Punkte gegenüber Baseline) zeigte in den Wochen 16 und 26 in der mit Cimzia 400 mg behandelten Gruppe ein grösserer Anteil der Patienten eine klinisch bedeutsame Verbesserung in Bezug auf das Behandlungsergebnis als in der Placebogruppe.
Die mit 400 mg Cimzia behandelten Patienten wiesen in Woche 26 im Vergleich zur Placebogruppe eine signifikante Schmerzlinderung (p ≤0.05) gegenüber Baseline anhand des körperlichen Schmerzwerts im Fragebogen SF-36 auf. Die Ergebnisse in Bezug auf die «körperliche Rollenerfüllung» im Fragebogen waren bei Cimzia besser als bei Placebo; sie waren jedoch nicht statistisch signifikant (p >0.05).
Rheumatoide Arthritis
RA-I, RA-II, RA-III, RA-IV Studien
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden in zwei randomisierten, plazebokontrollierten, doppelblinden klinischen Studien, RA-I (RAPID 1) und RA-II (RAPID 2), bei Patienten ab 18 Jahren mit aktiver rheumatoider Arthritis untersucht. Die Diagnose der Arthritis wurde entsprechend den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) vorgenommen. Jeder Patient hatte mindestens 9 geschwollene und schmerzempfindliche Gelenke und eine aktive RA seit mindestens 6 Monaten vor Studienbeginn. Cimzia wurde in beiden Studien subkutan in Kombination mit MTX p.o. für mindestens 6 Monate verabreicht, wobei MTX in einer stabilen Dosis von mindestens 10 mg pro Woche für zwei Monate gegeben wurde. Es liegen keine Erfahrungen zu Cimzia in Kombination mit anderen DMARDs als MTX vor.
Tabelle 3: Beschreibung der klinischen Studien

mTSS: modified Total Sharp Score
ACR-Ansprechen
Die Ergebnisse der klinischen Studien RA-I und RA-II sind in Tabelle 4 dargestellt. In beiden klinischen Studien wurde im Vergleich zu Placebo ab Woche 1 bzw. 2 ein statistisch signifikant grösseres ACR-20- und ACR-50-Ansprechen erreicht. Das Ansprechen wurde bis Woche 52 (RA-I) und Woche 24 (RA-II) aufrechterhalten. Von den 783 Patienten, die zu Beginn der RA-I zur Verumbehandlung randomisiert wurden, schlossen 508 Patienten 52 Wochen der plazebokontrollierten Behandlung ab und traten in die offene Verlängerungsstudie ein. Von diesen schlossen 427 Patienten 2 Jahre der offenen Nachbeobachtung ab, so dass sich eine Cimzia-Gesamtexposition von insgesamt 148 Wochen ergab. Die beobachtete ACR-20-Ansprechrate zu diesem Zeitpunkt betrug 91%. Die Verminderung (RA-I) des DAS28 (ESR) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52 (RA-I) und Woche 24 (RA-II) war im Vergleich zu Placebo ebenfalls signifikant grösser (p<0.001) und blieb über 2 Jahre in der offenen Verlängerungsstudie zu RA-I erhalten.
Tabelle 4: ACR-Ansprechen in den klinischen Studien RA-I und RA-II

Cimzia vs. Placebo: * p≤0.01, ** p<0.001
a Ein wesentliches klinisches Ansprechen ist definiert als das Erreichen des ACR-70-Ansprechens bei allen Untersuchungen über einen kontinuierlichen Zeitraum von 6 Monaten
Wald-p-Werte werden für den Vergleich zwischen den Behandlungen unter Anwendung der logistischen Regression mit Faktoren für Behandlung und Region angegeben.
Grundlage des prozentualen Ansprechens ist die Zahl der Teilnehmer, die bis zu jenem Endpunkt und Zeitpunkt, der von N verschieden sein kann, Daten (n) liefern.
Radiologisches Ansprechen
In der Studie RA-I wurde der strukturelle Gelenkschaden im Röntgenbild beurteilt und als Veränderung im mTSS und seinen Komponenten, des Erosion Scores und des Gelenkspaltverschmälerung Scores (JSN von Joint Space Narrowing) nach 52 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert beurteilt. Patienten unter Cimzia wiesen in Woche 24 und Woche 52 eine signifikant geringere radiologische Progredienz auf als Patienten, die Placebo erhielten (siehe Tabelle 5). In der Placebogruppe wurde nach 52 Wochen bei 52% der Patienten keine Progredienz im Röntgenbild entdeckt (mTSS ≤0.0) im Vergleich zu 69% in der Behandlungsgruppe mit Cimzia 200 mg.
Tabelle 5: Änderungen über 12 Monate in RA-I

Die p-Werte betrugen <0.001 sowohl für mTSS and den Erosion Score und ≤0.01 für den JSN Score. Eine Kovarianzanalyse (ANCOVA) wurde an die gewichtete Änderung gegenüber der Ausgangslage für jeden Parameter mit Region und Behandlung als Faktoren und Ausgangsrang als eine Kovariate
Von den 783 Patienten, die zu Beginn der RA-I zur Verumbehandlung randomisiert wurden, schlossen 508 Patienten 52 Wochen der plazebokontrollierten Behandlung ab und traten in die offene Verlängerungsstudie ein. Eine andauernde Hemmung der Progredienz der strukturellen Schädigung wurde in einer Subgruppe von 449 dieser Patienten nachgewiesen, die mindestens 2 Jahre lang mit Cimzia behandelt wurden (RA-I und offene Verlängerungsstudie) und von denen zum 2-Jahres-Zeitpunkt auswertbare Daten vorlagen.
Lebensqualität und körperliche Funktionsfähigkeit
In RA-I und RA-II zeigten die Cimzia-Patienten von Woche 1 bis zum Ende der Studien signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo (p<0.001) bei der körperlichen Leistung, bewertet anhand des «Health Assessment Questionnaire – Disability Index» (HAQ-DI) Fragebogens, und der Abgeschlagenheit, bewertet anhand der «Fatigue Assessment Scale» (FAS). In beiden klinischen Studien berichteten die Patienten der Cimzia-Gruppe über signifikant grössere Verbesserungen in den SF-36 «Physical and Mental Component Summaries» und allen Domain-Punktwerten. Verbesserungen der körperlichen Leistung und der HRQoL wurden über 2 Jahre in der offenen Verlängerungsstudie von RA-I aufrechterhalten. Mit Cimzia behandelte Patienten zeigten im «Work Productivity Survey» statistisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo.
Axiale Spondyloarthritis
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden im Rahmen einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (AS001) untersucht. Sie umfasste 325 Patienten ≥18 Jahren mit im Erwachsenenalter einsetzender, aktiver axialer Spondyloarthritis seit mindestens drei Monaten, gemäss den Klassifizierungskriterien für axiale Spondyloarthritis der Assessment of Spondyloarthritis International Society (ASAS). Axiale Spondyloarthritis bezeichnet eine Spondyloarthritis mit vorrangig axialer Beteiligung und umfasst die Krankheitssubgruppe ankylosierende Spondylitis sowie die Krankheitssubgruppe mit keinem definitiven Nachweis einer Sakroiliitis in Röntgenleeraufnahmen, bezeichnet als nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis. Die Studienpopulation mit axialer Spondyloarthritis umfasste sowohl Subpopulationen mit ankylosierender Spondylitis als auch mit nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis. Die Patienten zeigten eine aktive Erkrankung, welche definiert wurde durch einen Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥4, Schmerzen der Wirbelsäule ≥4 auf einer numerischen Bewertungsskala (NRS) von 0 bis 10 und erhöhtes CRP oder aktueller Nachweis einer Sakroiliitis mittels Magnetresonanztomographie (MRT). Ausserdem mussten sie gegen mindestens ein NSAID eine Intoleranz oder ein unzureichendes Ansprechen gezeigt haben.
Insgesamt wurden 16% der Patienten zuvor mit einem TNF-Antagonisten behandelt. Die Patienten erhielten eine Initialdosis Cimzia von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4 (für beide Behandlungsarme) oder Placebo gefolgt von entweder 200 mg Cimzia alle zwei Wochen oder 400 mg Cimzia alle vier Wochen oder Placebo. 87.7% der Patienten erhielten begleitend NSAIDs. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die ASAS20-Ansprechrate in Woche zwölf. 153 Patienten nahmen an einer Bildgebungssubstudie teil.
CRP ist ein sensitiver Marker für Entzündungen und könnte aus anderen Gründen als nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis erhöht sein. Bei Patienten mit schwerer aktiver nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis ohne einen definitiven Beweis von Sakroiliitis auf Röntgenaufnahmen sollte daher ein erhöhter CRP-Wert mit Nachweis einer Sakroiliitis in den SI-Gelenken mittels MRT unterstützt werden.
ASAS -Ansprechen
In der klinischen Studie AS001 erreichten in Woche zwölf 58% der Patienten unter 200 mg Cimzia alle zwei Wochen und 64% der Patienten unter 400 mg Cimzia alle vier Wochen ein ASAS20-Ansprechen, im Vergleich zu 38% unter Placebo (p <0.01).
In der Gesamtpopulation war der Anteil der ASAS20-Responder bei jeder Untersuchung nach Baseline bis Woche 24 klinisch relevant und signifikant höher in der Behandlungsgruppen mit 200 mg Cimzia alle zwei Wochen und 400 mg Cimzia alle vier Wochen als in der Placepogruppe (p≤0.001 bei jeder Untersuchung).
In den Subpopulationen ankylosierende Spondylitis und nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis wurden ähnliche Ergebnisse erreicht (siehe Tabelle 6).
Die mit Cimzia behandelten Patienten zeigten im Vergleich zu Patienten unter Placebo ausserdem signifikante Verbesserungen bei mehreren Komponenten der Krankheitsaktivität der axialen Spondyloarthritis [Schmerzen (Gesamtschmerzen der Wirbelsäule), Funktionsfähigkeit (BASFI), Entzündung (BASDAI Mittelwert aus Q5/6), Nächtliche Schmerzen der Wirbelsäule, Müdigkeit, BASMI].
Tabelle 6: Wirksames Ansprechen in der klinischen Studie AS001: Reduktion der Anzeichen und Symptome bei den Subpopulationen mit ankylosierender Spondylitis und nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis (Prozent der Patienten)

(a) Cimzia - alle Dosisregime = Daten für 200 mg Cimzia alle zwei Wochen, nach einer Initialdosis von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4, und 400 mg Cimzia alle vier Wochen, nach einer Initialdosis von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4
(b) Ergebnisse der randomisierten Gruppe
(c) Behandlungsdifferenz: Cimzia 200-Placebo, Cimzia 400-Placebo (entspricht 95% KI und p-Wert) werden mittels eines normalen zweiseitigen Wald-Tests bestimmt. Es wird Non-Responder Imputation (NRI) verwendet.
(d) Full Analysis Set
NA = nicht verfügbar
* p≤0.05, Cimzia vs Placebo
** p<0.001, Cimzia vs Pacebo
Wirbelsäulenbeweglichkeit
Die Wirbelsäulenbeweglichkeit wurde zu Studienbeginn, in Woche 12 und in Woche 24 anhand des BASMI bewertet. Zwischen Patienten unter Cimzia und Patienten unter Placebo konnten bei jeder Untersuchung nach Studienbeginn klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Unterschiede gezeigt werden. Die Differenz zu Placebo der mittleren Veränderung des linearen BASMI-Werts gegenüber Baseline betrug bei Patienten unter Cimzia -0.40 Punkte (p<0.001) bis Woche 12 und -0.44 Punkte (p<0.001) bis Woche 24. Die Differenz zu Placebo war in der Subpopulation nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis höher (-0.60 und -0.59 Punkte bis Woche 12 bzw. Woche 24) als in der Subpopulation ankylosierende Spondylitis (-0.21 und -0.32 Punkte bis Woche 12 bzw. Woche 24).
Entzündungshemmung in der Magnetresonanztomographie (MRT)
In einer Bildgebungssubstudie wurden in Woche 12 die Entzündungsanzeichen mittels MRT untersucht und dargestellt als Änderung gegenüber Baseline im SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada)-Score für die sakroiliakalen Gelenke und im ASspiMRI-a Score (Berlin-Modifikation) für die Wirbelsäule. Bei Patienten unter Cimzia (alle Dosisregime), der Gesamtpopulation mit axialer Spondyloarthritis sowie in den Subpopulationen ankylosierende Spondylitis und nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis konnte eine signifikante Hemmung der Entzündungsanzeichen in den sakroiliakalen Gelenken und der Wirbelsäule beobachtet werden, jedoch nicht bei Patienten unter Placebo.
Psoriatische Arthritis
Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden im Rahmen einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie (PsA001) an 409 Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit im Erwachsenenalter erstmals aufgetretener und seit mindestens 6 Monaten gemäss den Klassifizierungskriterien für psoriatische Arthritis (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR-Kriterien) aktiver psoriatischer Arthritis beurteilt. Die Patienten wiesen ≥3 geschwollene, schmerzempfindliche Gelenke sowie entweder erhöhte Werte der Akute-Phase-Reaktanten oder Erythrocyte sedimentation rate (ESR) ≥28 mm/Stunden auf. Ausserdem zeigten die Patienten aktive psoriatische Hautläsionen oder wiesen eine dokumentierte Psoriasis-Anamnese auf und hatten mindestens einen erfolglosen DMARD-Behandlungsversuch hinter sich. Die Vorbehandlung mit einem TNF-Antagonisten war zulässig; ungefähr 20% der Patienten wiesen eine vorausgegangene TNF-Antagonisten-Exposition auf. Die Patienten erhielten nach Initialdosen von 400 mg Cimzia in Woche 0, 2 und 4 (in beiden Behandlungsarmen) oder Placebo entweder alle 2 Wochen 200 mg Cimzia bzw. alle 4 Wochen 400 mg Cimzia oder alle 2 Wochen Placebo. Ein Anteil von 72.6% oder 70.2% der Patienten erhielt gleichzeitig NSAIDs oder DMARDs. Die beiden primären Endpunkte bildeten der prozentuale Anteil der Patienten, die bis Woche 12 ein ACR-20-Ansprechen erreichten, sowie die Änderung im modifizierten Sharp-Gesamtscore (modified Total Sharp Score, mTSS) in Woche 24 gegenüber Baseline.
ACR-Ansprechen
Die ACR-20-, ACR-50- bzw. ACR-70-Ansprechraten auf die Behandlung mit Cimzia in der klinischen Studie PsA001 sind in Tabelle 7 aufgeführt. Patienten unter Cimzia wiesen gegenüber Patienten unter Placebo eine statistisch signifikant höhere ACR-20-Ansprechrate in Woche 12 und 24 auf (p<0,001). Ausserdem zeigten Patienten unter Cimzia gegenüber Patienten unter Placebo in Woche 12 und 24 signifikante Verbesserungen in Bezug auf die ACR-50- und ACR-70-Ansprechraten sowie auf die einzelnen ACR-Komponenten (siehe Tabelle 8). Patienten unter Cimzia 200 mg alle 2 Wochen und Patienten unter Cimzia 400 mg alle 4 Wochen sprachen ähnlich auf die Behandlung an.
Patienten mit einer Komedikation von Methotrexat wiesen bei Woche 24 numerisch höhere ACR20, ACR50 und ACR70-Antwortraten (62%, 35% und 26%) auf als Patienten unter Monotherapie (53%, 32% und 20%).
Tabelle 7: ACR-Ansprechen in der klinischen Studie PsA001 (Prozent Patienten)

(a) Cimzia alle 2 Wochen, nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4
(b) Cimzia alle 4 Wochen, nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4
* p<0.01, Cimzia vs. Placebo
** p<0.001, Cimzia vs. Placebo
Die Ergebnisse basieren auf der randomisierten Population. Behandlungsunterschied: Cimzia 200 mg – Placebo, Cimzia 400 mg – Placebo (mit entsprechendem 95%-KI und p-Wert) werden mit asymptotischen Standardfehlern anhand eines zweiseitigen Standard-Wald-Tests geschätzt, unter Verwendung der NRI-Methode (Non-Responder-Imputation).
Tabelle 8: Komponenten des ACR-Ansprechens in der klinischen Studie PsA001

(a) Cimzia alle 2 Wochen, nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4
(b) Cimzia alle 4 Wochen, nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4
(c) LOCF-Ansatz (Last Observation Carried Forward) bei fehlenden Daten, vorzeitigem Studienabbruch oder Placebo-Escape
(d) Patient and Physician Global Assessment of Disease Activity (Globale Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Patienten bzw. den Arzt), VAS-Skala mit 0 = sehr gut und 100 = sehr schlecht
(e) The Patient Assessment of Arthritis Pain, VAS-Skala mit 0 = keine Schmerzen und 100 = sehr starke Schmerzen
(f) HAQ-DI, 4-Punkte-Skala von 0 = keine Behinderung bis 3 = hohe Behinderung
Bei den dargestellten Werten handelt es sich um Durchschnittsangaben.
Die Ergebnisse basieren auf der randomisierten Population (Imputation oder Beobachtung).
* p<0.001, Cimzia vs. Placebo
Der Anteil der ACR-20-Responder war klinisch relevant und lag in den Behandlungsgruppen mit Cimzia 200 mg alle 2 Wochen und Cimzia 400 mg alle 4 Wochen bei allen Studienvisiten nach Behandlungsbeginn bis Woche 24 signifikant höher als in der Placebogruppe (p ≤0.001 bei allen Visiten).
PASI-Ansprechen
Patienten mit einem von psoriatischen Läsionen betroffenen Körperoberflächenanteil von mindestens 3% bei Baseline wurden hinsichtlich der Verbesserung ihrer Hauterscheinungen anhand des Ansprechens nach dem Psoriasis Area and Severity Index (PASI) beurteilt. Wie Tabelle 9 zeigt, betrug der Anteil der Patienten, die in Woche 24 ein PASI-75- und ein PASI-90-Ansprechen erreichten, in beiden Cimzia-Dosierungsgruppen zusammen (200 mg alle 2 Wochen + 400 mg alle 4 Wochen) (n=166) 61% bzw. 42%, gegenüber 15% bzw. 6% in der Placebogruppe (n=86) (p<0.001).
Tabelle 9: PASI-Ansprechrate in der klinischen Studie PsA001

a) Cimzia alle 2 Wochen, nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4
(b) Cimzia alle 4 Woche, nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4
(c) Cimzia (alle Dosierungsregime) = Daten für Cimzia 200 mg alle 2 Wochen nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4 plus Daten für Cimzia 400 mg alle 4 Wochen nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4
* p-Wert <0.01, Cimzia vs. Placebo
** p-Wert <0.001, Cimzia vs. Placebo
Die Ergebnisse basieren auf der randomisierten Population.
Behandlungsunterschied: Cimzia 200 mg – Placebo, Cimzia 400 mg – Placebo (mit entsprechendem 95%-KI und p-Wert) werden mit asymptotischen Standardfehlern anhand eines zweiseitigen Standard-Wald-Tests geschätzt. Hinweis: Verwendet wird die NRI-Methode (Non-Responder-Imputation).
Patienten, die vor Behandlungsbeginn eine Enthesitis aufwiesen, wurden hinsichtlich der durchschnittlichen Verbesserung des Leeds Enthesitis Index (LEI) beurteilt. Patienten unter Cimzia 200 mg alle 2 Wochen oder 400 mg alle 4 Wochen zeigten eine stärkere Verbesserung der Enthesitis (-1.8; -1.7) als Patienten unter Placebo (-0.9) in Woche 12 (p<0.001 bzw. p<0.01) und Woche 24 (200 mg alle 2 Wochen: -2.0; 400 mg alle 4 Wochen: 1.8; Placebo: -1.1) (p<0.001 bzw. p<0.01).
Die gleichen Dosierungsschemata zeigten auch eine signifikante Reduktion der Daktylitis (mittlere Veränderung vom Ausgangswert -30.40; -45.46) im Vergleich zu Placebo behandelten Patienten (-16.79) in KW 12.
Radiologisches Ansprechen
In der klinischen Studie PsA001 wurde die Progredienz des strukturellen Gelenkschadens von Baseline bis Woche 24 im Röntgenbild beurteilt und als Veränderung im mTSS und seinen Komponenten, im Erosion Score (ES) und im Gelenkspaltverschmälerung-Score (JSN, von Joint Space Narrowing) angegeben. Der mTSS-Score wurde durch Ergänzung um die distalen Interphalangealgelenke für psoriatische Arthritis modifiziert. Mit einer Post-hoc Imputation zeigte es nun folgende Behandlungswirkung: Die Behandlung mit Cimzia hemmte gegenüber der Placebobehandlung in Woche 24 die radiologische Progredienz in Bezug auf die Änderung des mTSS gegenüber Baseline (der LS-Mittelwert [± SE] des Scores betrug 0.28 [± 0.07] in der Placebogruppe, gegenüber 0.06 [± 0.06] in der Cimzia-Gesamtgruppe; p=0.007). Ein statistisch signifikanter Unterschied zu Placebo wurde in der CZP 200 mg Q2W Gruppe beobachtet (p=0.004), nicht aber der CZP 400 mg Q4W Gruppe (p=0.072).
Ansprechen hinsichtlich der körperlichen Funktionsfähigkeit und der gesundheitsbezogenen Endpunkte
In der klinischen Studie PsA001 verzeichneten die mit Cimzia behandelten Patienten ab Woche 2 gegenüber den Patienten der Placebogruppe deutliche Verbesserungen in Bezug auf die körperliche Funktionsfähigkeit (ermittelt anhand des «Health Assessment Questionnaire – Disability Index [HAQ-DI]») sowie auf die Schmerzbelastung (ermittelt anhand des «Patient Assessment of Arthritis Pain [PAAP]» (siehe Tabelle 8). Für PAAP war der Unterschied signifikant nach Woche 1. Die Patienten unter Cimzia verzeichneten eine Verbesserung im Hinblick auf Abgeschlagenheit, bewertet anhand der «Fatigue Assessment Scale (FASCA)» von Woche 2 bis Woche 24 im Vergleich zu Placebo.
Patienten unter Cimzia verzeichneten im Fragebogen zur Psoriasis-Arthritis-bezogenen Lebensqualität (PsAQoL) ab Woche 2 sowie bei allen «Scores» der körperlichen und der psychischen Summenskala des SF-36-Fragbogens von Woche 4 bis Woche 24 signifikante Verbesserungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität.
Mit Cimzia behandelte Patienten erfuhren auf Basis des «Work Productivity Survey» gegenüber Patienten unter Placebo von Woche 4 bis Woche 24 Verbesserungen der durch psoriatische Arthritis bedingten Produktivitätseinschränkungen am Arbeitsplatz und zu Hause.