Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B02BD10
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika: Blutgerinnungsfaktor Von-Willebrand-Faktor.
VEYVONDI verhält sich auf dieselbe Weise wie endogener Von-Willebrand-Faktor.
VEYVONDI ist ein gereinigter, rekombinanter humaner Von-Willebrand-Faktor (rVWF), der in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) exprimiert wird. Die Zellkultivierung, Aufreinigung und Endproduktion von VEYVONDI erfolgt ohne Hinzufügung exogener Rohmaterialien menschlichen oder tierischen Ursprungs. Die einzigen im Endprodukt enthaltenen Proteine ausser rVWF sind Spuren von Maus-Immunglobulin (IgG, aus der Reinigung durch Immunaffinität), Protein der Wirtszelle (d. h. CHO), rFurin (aus der Weiterverarbeitung von rVWF) sowie von rekombinantem Faktor VIII (rFVIII).
Nach Reduktion der Disulfidbindungen in der elektrophoretischen Analyse stellt sich VEYVONDI als eine einzelne dominante Bande mit einer scheinbaren Molekülmasse von ca. 260 kDa dar. In Agarosegel-Elektrophorese mit niedriger Auflösung zeigt VEYVONDI eine charakteristische Bandenleiter, auch als Multimere bezeichnet. Nach der Abgabe des VWF in die Blutzirkulation und bei Kontakt mit ADAMTS13 (einem proteolytischen Enzym im Blut) wird dieser in kleinere Einheiten gespalten, die mittels SDS-Agarose-Gelen als Multimerbanden nachgewiesen werden können, wobei diese den verschiedenen im Blut zirkulierenden VWF-Arten entsprechen.
Von-Willebrand-Faktor ist ein grosses, multimeres Glykoprotein, das natürlich im Blutplasma vorkommt und in Form ultragrosser Multimere in den Alpha-Granula der Thrombozyten und in intrazellulären Organellen namens Weibel-Palade-Körperchen gespeichert wird, von wo es in das Blut abgegeben wird. Nach der Abgabe des VWF in die Blutzirkulation und bei Kontakt mit ADAMTS13 (einem proteolytischen Enzym im Blut) wird dieser in kleinere Einheiten gespalten, die mittels SDS-Agarose-Gelen als Multimerbanden nachgewiesen werden können, wobei diese den verschiedenen im Blut zirkulierenden VWF-Arten entsprechen. Die Multimere des VWF haben eine Molekülmasse zwischen 500 und > 20.000 kDa. VWF ist das Trägermolekül für FVIII, einem essentiellen Kofaktor sekundärer Hämostase, der zu Fibringerinnselbildung führt und bei vaskulären Verletzungen die Adhäsion der Thrombozyten am Subendothel ermöglicht.
Wirkungsmechanismus
Mit der Verabreichung von VEYVONDI können Hämostaseanomalien bei Patienten mit Von-Willebrand-Faktor-Mangel (Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom) auf zwei Ebenen ausgeglichen werden:
• VEYVONDI stellt die Adhäsion von Thrombozyten an die subendotheliale Matrix von Gefässen wieder her, indem es sich am Ort eines Gefässschadens sowohl an z. B. die Kollagene dieser Matrix als auch an die Membran der Thrombozyten bindet. Dadurch gewährleistet es die primäre Hämostase, was sich anhand einer kürzeren Blutungszeit nachweisen lässt. Diese Wirkung tritt unmittelbar ein und hängt bekanntermassen zum grossen Teil vom Polymerisationsgrad des Proteins ab.
• VEYVONDI korrigiert mit einiger Zeitverzögerung den mit VWF-Mangel verbundenen Faktor-VIII-Mangel. Bei intravenöser Verabreichung bindet sich VEYVONDI an den endogenen Faktor VIII (der im Körper des Patienten normal produziert wird) und verhindert durch dessen Stabilisierung einen raschen Abbau. Dadurch ergibt sich als sekundäre Wirkung bei Verabreichung von VEYVONDI eine Rückkehr zu einer normalen FVIII:C-Aktivität. Nach der ersten Infusion steigt die FVIII:C-Aktivität innerhalb von 6 Stunden auf über 40 % und erreicht abhängig vom FVIII:C-Baseline-Spiegel innerhalb von 24 Stunden bei den meisten Patienten den höchsten Wert.
Die adhäsive Aktivität des VWF ist von der Grösse seiner Multimere abhängig, wobei ultragrosse Multimere in der Adhäsionsvermittlung zwischen Kollagen und Thrombozytenrezeptoren am wirksamsten sind. VEYVONDI ist ein rVWF, der ausser den auch im Plasma vorkommenden Multimeren noch ultragrosse Multimere enthält, weil er im Herstellungsprozess nicht der Proteolyse durch ADAMTS13 ausgesetzt ist.
Pharmakodynamik
Pharmakodynamische Wirkungen
Die Pharmakodynamik von rVWF in Form der FVIII:C nach Verabreichung einer Einzeldosis VEYVONDI mit und ohne ADVATE wurde in drei klinischen Studien der Phasen 1 bis 3 (Studien 070701, 071001 und 071101) untersucht. Die maximale FVIII:C wurde 24 Stunden nach einer Einzelinfusion VEYVONDI beobachtet, was auf eine Stabilisierung der endogenen FVIII-Aktivität unter rVWF hindeutet. Nach einer Infusion von VEYVONDI (50 I.E./kg) und ADVATE stiegen die medianen FVIII:C-Spiegel in den Studien 070701 bzw. 071001 nach 24 Stunden auf einen Höchstwert von 0.91 I.E./ml (nur Patienten mit Typ 3) bzw. 1.11 I.E./ml. Nach einer Infusion von VEYVONDI allein erreichten die medianen endogenen FVIII:C-Spiegel in den Studien 071001 bzw. 071101 nach 24 Stunden einen Höchstwert von 0.86 I.E./ml bzw. 1.0 I.E./ml.
Die Pharmakodynamik von rVWF nach prophylaktischer Behandlung mit VEYVONDI wurde in einer klinischen Studie der Phase 3 (Studie 071301) untersucht. Bei erwachsenen Patienten, die vor Aufnahme in die Studie nach Bedarf mit einem beliebigen VWF-Produkt behandelt worden waren (nach Bedarf vorbehandelte Patienten), bewirkte eine Einzelinfusion VEYVONDI einen Anstieg der FVIII:C, wobei die Höchstwerte etwa 24 Stunden nach der Infusion (mittlere [SD] Dosis: 50.1 [3.03] I.E./kg) beobachtet wurden.
Bei nach Bedarf vorbehandelten Patienten, die ein Jahr lang wiederholt zweimal wöchentlich Infusionen von 50 ± 10 I.E./kg VEYVONDI erhalten hatten, stieg die mediane (Bereich) FVIII:C vor Verabreichung der Dosis von 0.02 (0.02 bis 0.45) I.E./ml (Ausgangswert nach Auswaschphase, N = 12) auf 0.11 (0.06 bis 0.81) I.E./ml (Monat 12, N = 9). Die FVIII:C vor Verabreichung der Dosis (Median [Bereich] ≥ 0.11 [0.01 bis 1.48] I.E./ml) wurde zu den Prophylaxe-Besuchsterminen in den Monaten 1, 2, 3, 6, 9 und 12 erfasst.
In Monat 12 lagen die mediane (Bereich) Cmax bzw. AUC(0–96 Stunden) der FVIII:C für alle nach Bedarf vorbehandelten Patienten (N = 9) bei 0.97 (0.63 bis 1.69) I.E./ml bzw. 57.52 (28.70 bis 114.0) I.E.*h/ml.
Klinische Wirksamkeit
Die klinischen Sicherheits-, Wirksamkeits- und PK-Daten wurden in 4 abgeschlossenen Studien (070701, 071001, 071101 und 071301) mit Patienten mit VWK ausgewertet. Insgesamt wurden 112 einzelne Patienten (100 einzelne Patienten mit VWK in den Studien 070701, 071001, 071101 und 071301 sowie 12 Patienten mit Hämophilie A in Studie 071104) in der klinischen Entwicklungsphase mit VEYVONDI behandelt.
Studie 070701 (Phase 1 VWK)
Eine multizentrische, kontrollierte, randomisierte, einfach verblindete, prospektive, 3-stufige Dosis-Eskalations-Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit und PK von rVWF:rFVIII bei Patienten im Alter von 18 bis 60 Jahren mit schwerer VWK.
Die in dieser Phase-1-Studie gewonnenen Daten weisen darauf hin, dass rVWF:rFVIII bis zur höchsten untersuchten Dosis von 50 I.E. VWF:RCo/kg bei Erwachsenen mit schwerer VWK gut verträglich und sicher ist.
Studie mit Bedarfsbehandlung (Studie 071001)
Eine multizentrische, teil-randomisierte, klinische Phase-3-Studie zur Bewertung der PK, Sicherheit und Wirksamkeit von rVWF:rFVIII und rVWF in der Behandlung von Blutungsepisoden bei erwachsenen Patienten mit schwerer Typ-3- und schwerer Nicht-Typ-3-VWK. Die Studie bestand aus 2 Teilen, Teil A bestand aus alleinigen PK-Bewertungen (Arm 2: nur PK50 [ohne Behandlung von Blutungsepisoden]), oder PK-Bewertungen (Arm 1: PK50 und Arm 3: PK80) sowie Bedarfsbehandlungszeiträume von 6 Monaten für Blutungsepisoden, oder Arm 4: Bedarfsbehandlung nur für Blutungsepisoden. Patienten, die in Teil A eine Behandlung zur PK-Bewertung und/oder für Blutungsepisoden erhielten, sollten in Teil B aufgenommen werden, um die Bedarfsbehandlung für Blutungsepisoden über weitere 6 Monate fortzusetzen, sodass deren Dauer in der Studie insgesamt 12 Monate betrug.
Bei 22/37 Patienten, die VEYVONDI erhielten, wurden insgesamt 193 Blutungsepisoden berichtet, und die hämostatischen Wirksamkeitsdaten sind für 192 Blutungsepisoden verfügbar (1 Blutungsepisode bei 1 Patienten wurde ausgeschlossen, da der Patient für die dritte Infusion ein anderes Produkt erhielt (aus Plasma hergestellter VWF), die Analyse wurde daher für 192 Blutungsepisoden ausgeführt).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Anzahl der Patienten, bei denen sich der Behandlungserfolg in Form einer Kontrolle der Blutung einstellte. Der Behandlungserfolg war definiert als mittlerer Punktwert der Wirksamkeitseinstufung von weniger als 2.5 für alle Blutungsepisoden bei dem jeweiligen, während des Studienzeitraums mit VEYVONDI (mit oder ohne ADVATE) behandelten Patienten. Die Wirksamkeitseinstufung erfolgte anhand einer vorbestimmten 4-Punkte-Bewertungsskala, wobei die Anzahl der für die Behandlung der Blutungsepisoden benötigten Infusionen gemäss prospektiver Schätzung durch den Prüfarzt mit der tatsächlich verabreichten Anzahl Infusionen verglichen wurde.
Sekundäre Wirksamkeitsmesswerte waren die Anzahl der behandelten Blutungsepisoden mit einer Wirksamkeitseinstufung von „hervorragend“ oder „gut“, die Anzahl der Infusionen und die Anzahl der Einheiten von VEYVONDI (verabreicht mit oder ohne ADVATE) pro Blutungsepisode.
Die primären Wirksamkeitsabschätzungen des Behandlungserfolgs bei Blutungen erfolgten prospektiv und schlossen GI-Blutungen aus. In die primäre Ergebnisabschätzung wurden achtzehn Patienten einbezogen, nachdem 2 Patienten mit ausschliesslich GI-Blutungen (und keinen anderen Blutungen, die VEYVONDI erforderten) ausgeschlossen wurden, sowie 2 Patienten, bei denen die Anzahl der Infusionen zur Kontrolle einer Blutung retrospektiv geschätzt wurde. Die Rate der Patienten (n = 18) mit Behandlungserfolg betrug 100 % (95 %-KI 81.5 bis 100).
Sensitivitätsanalysen des Behandlungserfolgs bei Blutungsepisoden einschliesslich GI-Blutungen und solcher Blutungsepisoden, für die der Prüfarzt retrospektiv die Anzahl der erforderlichen Infusionen einschätzen musste (n = 22, davon 17 bei VWK Typ 3, 4 bei VWK Typ 2A und 1 bei VWK Typ 2N) bestätigten die primäre Analyse und ergaben eine Behandlungserfolgsrate von 100 % bei jedem Szenario.
Alle mit VEYVONDI und ADVATE oder nur mit VEYVONDI behandelten Blutungsepisoden sistierten mit einer Wirksamkeitseinstufung von „hervorragend“ (96.9 %) oder „gut“ (3.1 %). Die Kontrolle von Blutungsepisoden war bei allen Blutungsschweregraden gleich gut.
Tabelle 4 enthält einen Überblick über die hämostatische Wirksamkeit mit Schweregrad der Blutung und Anzahl der für die Behandlung einer Blutungsepisode benötigten Infusionen.

a Ein Patient erhielt aus Plasma hergestellten VWF als 3. Infusion bei einer Blutungsepisode und wurde daher aus der Gesamtzahl (193) der Blutungsepisoden in Tabelle 4 ausgeschlossen.
Die mediane pro Blutungsepisoden (n = 174) verabreichte kumulative Dosis VEYVONDI mit oder ohne ADVATE betrug 48.2 I.E./kg (90 %-KI 43.9 bis 50.2 I.E/kg). Die mediane pro Blutungsepisode (n = 166) verabreichte tatsächliche Dosis VEYVONDI mit ADVATE betrug 46.5 (90 %-KI, 43.3 bis 48.2) I.E./kg bzw. 33.6 (90 %-KI, 32.4 bis 36.8) I.E./kg. Die mediane pro Blutungsepisode (n = 30) verabreichte tatsächliche Dosis von VEYVONDI allein betrug 52.8 I.E./kg (90 %-KI 52.6 bis 55.7) I.E/kg.
Aufgeschlüsselt nach Schweregrad der Blutungen betrug die mediane kumulative Dosis VEYVONDI für die Behandlung einer Blutungsepisode 43.3 (Bereich 25.2 bis 158.2) I.E./kg bei leichten (n = 122), 52.7 (Bereich 23.8 bis 184.9) I.E./kg bei mittleren (n = 61) und 100.0 (Bereich 57.5 bis 135.0) I.E./kg bei schweren Blutungen (n = 7).
In Tabelle 5 sind Daten über die Anzahl der Infusionen und die Wirksamkeitseinstufungen nach Ort der Blutungsepisoden zusammengefasst.

Chirurgische Studie (Studie 071101)
Die hämostatische Wirksamkeit von VEYVONDI wurde in einer prospektiven, multizentrischen Phase-3-Studie zur Bewertung von Wirksamkeit und Sicherheit von VEYVONDI mit oder ohne ADVATE bei geplanten operativen Eingriffen an Erwachsenen (ab 18 Jahren) mit diagnostizierter schwerer Von-Willebrand-Krankheit untersucht. Es wurden insgesamt 24 Patienten aufgenommen (unterzeichnete Einwilligungserklärung) und gescreent, 15 wurden mit VEYVONDI behandelt, 15 haben die Studie abgeschlossen. Es wurden mindestens 15 Patienten mit schwerer VWK aufgenommen, von denen mindestens 10 einen grösseren operativen Eingriff haben sollten.

12–24 Stunden vor dem operativen Eingriff erhielten die Patienten eine Dosis von 40–60 I.E./kg VEYVONDI. Innerhalb von 3 Stunden nach dem Eingriff wurden die FVIII: C-Werte mit einem Ziel von 30 I.E./dl für kleine und orale Eingriffe und 60 I.E./dl für grosse Eingriffe beurteilt. Innerhalb 1 Stunde vor dem Eingriff erhielten die Patienten eine Dosis VEYVONDI mit oder ohne ADVATE (abhängig von den FVIII:C-Zielwerten der 3-Stunden-Beurteilung). Die Anfangsdosis und Folgedosen wurden anhand der IR und T1/2 von VWF und FVIII des jeweiligen Patienten ermittelt, sofern bekannt.
Der primäre Ergebnismesswert war die Gesamteinschätzung der hämostatischen Wirksamkeit durch den Prüfarzt (Hämophiliespezialist) 24 Stunden nach der letzten perioperativen Infusion von VEYVONDI oder bei Abschluss des Besuchs an Tag 14, je nachdem, was früher war. Zusammengefasst wurde er als Prozentsatz der Patienten in jeder Wirksamkeitskategorie („hervorragend“, „gut“, „mässig“ und „keine“). Punktschätzungen und die entsprechenden zweiseitigen exakten 90 %-Konfidenzintervalle (KI) wurden für den Anteil der Patienten mit einer Gesamteinschätzung der hämostatischen Wirksamkeit ermittelt. Für alle 15 mit VEYVONDI (mit oder ohne ADVATE) bei geplanten grösseren (10), kleineren (4) und oralchirurgischen (1) operativen Eingriffen behandelten Patienten ergab sich eine Gesamteinstufung der hämostatischen Wirksamkeit von „hervorragend“ oder „gut“. In der vorliegenden Studie hatten die meisten (73.3 %) Patienten eine „hervorragende“ Gesamteinstufung der hämostatischen Wirksamkeit. Von diesen unterzogen sich 7 Patienten einem grösseren und 4 Patienten einem kleineren Eingriff. Bei den anderen 26.7 % der Patienten war die Gesamteinstufung der hämostatischen Wirksamkeit „gut“. Davon hatten 3 Patienten einen grösseren und 1 Patient einen oralchirurgischen Eingriff. Alle 8 Patienten mit VWK Typ 3, also dem Subtyp, der als absoluter VWF-Mangel klassifiziert wird, erreichten eine Gesamteinstufung der hämostatischen Wirksamkeit von „hervorragend“ (87.5 %) oder „gut” (12.5 %).
Die interoperative hämostatische Wirksamkeit wurde ebenfalls bei allen 15 behandelten Patienten als „hervorragend“ oder „gut“ eingestuft. Bei den meisten (86.7 %) Patienten war die interoperative Einstufung der hämostatischen Wirksamkeit „hervorragend“. Von diesen unterzogen sich 8 Patienten einem grösseren, 4 Patienten einem kleineren und 1 Patient einem oralchirurgischen Eingriff. Zwei (13.3 %) Patienten mit einem grösseren operativen Eingriff zeigten eine als „gut“ eingestufte interoperative hämostatische Wirksamkeit. Die interoperative hämostatische Wirksamkeit wurde bei allen Patienten mit VWK Typ 3 als „hervorragend“ oder „gut“ eingestuft – „hervorragend“ bei 7 (87.5 %) Patienten und „gut“ bei 1 (12.5 %) Patienten. Nur 1 Patient erhielt eine intraoperative Dosis VEYVONDI (18.1 I.E./kg) und ADVATE (8.1 I.E./kg).
Bei mit VEYVONDI (mit oder ohne ADVATE) behandelten Patienten betrug die mediane tägliche postoperative, gewichtsbereinigte Dosis VEYVONDI 23.5 I.E./kg am postoperativen 1. Tag (n = 3) und 16.3 I.E./kg am postoperativen 15. Tag (n = 1).
Bei mit VEYVONDI allein behandelten Patienten betrug die mediane tägliche postoperative, gewichtsbereinigte Dosis VEYVONDI 35.4 I.E./kg am postoperativen 1. Tag (n = 2) und verringerte sich auf 23.7 I.E./kg am postoperativen 7. Tag (n = 4) und 16.3 I.E./kg am postoperativen 15. Tag (n = 1).
Tabelle 7 fasst die für die VEYVONDI-Behandlung erfassten Daten nach Eingriffstyp zusammen.

In dieser Studie war bei 1 Patienten mit VWK Typ 3 der Test auf Bindungsantikörper gegen VWF vom 7. postoperativen Tag bis zum Studienende positiv, nachdem er interoperativ bei einem totalen Knieersatz eine Transfusion mit Erythrozytenkonzentrat erhalten hatte. Kein Patient entwickelte neutralisierende Antikörper gegen FVIII oder Bindungsantikörper gegen CHO, Furin oder murines IgG. Während der Studie traten zwei thrombotische Ereignisse an einem Patienten auf, die als wahrscheinlich nicht mit VEYVONDI zusammenhängend und nicht mit ADVATE oder den Studienverfahren zusammenhängend betrachtet wurden. Die thrombotischen behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAE) dieses Patienten wurden als Folge des Eingriffs für vollständigen Hüftersatz, der während der Studie am Patienten vorgenommen wurde, sowie als Folge der fortbestehenden Adipositas des Patienten angesehen. Von einem ursächlichen Zusammenhang mit dem Studienmedikament wurde nicht ausgegangen.
Studie 071301 (Phase 3 VWK – Prophylaxe)
VEYVONDI wurde in einer prospektiven, unverblindeten, internationalen, multizentrischen Phase-3-Studie untersucht, in der die Wirksamkeit, Sicherheit, PK und PD der prophylaktischen Behandlung im Hinblick auf die Reduktion der Häufigkeit von Blutungsepisoden bei erwachsenen Patienten (ab 18 Jahren) mit schwerer VWK bewertet wurde.
Die Patienten wurden je nach der Behandlung, die sie vor ihrer Aufnahme in die Studie zum Blutungsmanagement erhalten hatten, in zwei Behandlungsarme aufgenommen: eine nach Bedarf vorbehandelte Gruppe, in der die Patienten ausschliesslich eine Bedarfsbehandlung erhalten hatten, und eine Gruppe mit Therapieumstellung, in der die Patienten eine prophylaktische Behandlung mit einem aus Plasma gewonnenen VWF (plasma derived VWF, pdVWF) erhalten hatten.
Dreiundzwanzig (23) Patienten erhielten mindestens eine Dosis rVWF zur prophylaktischen Behandlung. Von diesen 23 Patienten hatten 13 vor Aufnahme in die Studie eine Bedarfsbehandlung mit einem beliebigen VWF (nach Bedarf vorbehandelte Gruppe) und 10 Patienten eine prophylaktische Behandlung mit pdVWF (Gruppe mit Therapieumstellung) erhalten. Neun Patienten in der nach Bedarf vorbehandelten Gruppe und 8 Patienten in der Gruppe mit Therapieumstellung schlossen die Studie ab, die 12 Monate der prophylaktischen Behandlung beinhaltete.
Das Alter der Patienten lag im Bereich von 18 bis 77 Jahren, wobei das mittlere (SD) Alter 40.6 (19.3) Jahre betrug. Das mittlere (SD) Körpergewicht lag bei 67.2 (11.3) kg. 52.2 % der Patienten waren Männer und 95.7 % europäischer Abstammung. Von den 23 Patienten hatten 18 (78.3 %) eine Typ-3-VWK (10 Patienten [76.9 %] in der nach Bedarf vorbehandelten Gruppe und acht [80.0 %] in der Gruppe mit Therapieumstellung), zwei (8.7 %) eine Typ-2-VWK (ein Patient in der nach Bedarf vorbehandelten Gruppe hatte eine Typ-2B-VWK und ein Patient in der Gruppe mit Therapieumstellung hatte eine Typ-2A-VWK) und drei (13 %) eine Typ-1-VWK (zwei Patienten [15.4 %] in der nach Bedarf vorbehandelten Gruppe und ein Patient [10 %] in der Gruppe mit Therapieumstellung).
Die Patienten in der nach Bedarf vorbehandelten Gruppe begannen die prophylaktische Behandlung mit rVWF in einer Dosierung von zweimal wöchentlich 50 ± 10 I.E./kg pro Infusion; in der Gruppe mit Therapieumstellung wurde die anfängliche Dosierung von rVWF zur prophylaktischen Behandlung entsprechend dem VWF-Gehalt (± 10 %) der wöchentlichen pdVWF-Dosis im Rahmen des vorausgegangenen pdVWF-Prophylaxeschemas gewählt. Dies führte dazu, dass das prophylaktische Schema bei den meisten (80 %) Patienten mit Therapieumstellung zunächst ebenfalls eine zweimal wöchentliche Anwendung beinhaltete, mit Ausnahme von 2 Patienten, von denen einer einmal wöchentlich und der andere dreimal wöchentlich behandelt wurde.
Anpassungen hin zu einer höheren Dosis pro Infusion (höchstens 80 I.E./kg pro Infusion) und/oder einer höheren Anwendungshäufigkeit (bis zu 3 Infusionen pro Woche) waren in Fällen eines unzureichenden therapeutischen Ansprechens möglich, das sich in Form von Durchbruchblutungsepisoden äusserte. Bei drei Patienten (einem nach Bedarf vorbehandelten und zwei mit Therapieumstellung, alle Typ-3-VWK) wurde die Anwendungshäufigkeit im Laufe der Studie erhöht. Bei diesen Patienten erfolgte die Erhöhung der Anwendungshäufigkeit durch die Prüfärzte gemäss Prüfplan aufgrund der klinischen Relevanz der Durchbruchblutungen. Bei den übrigen Patienten wurde die Anwendungshäufigkeit bis Monat 12 nicht erhöht.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in dieser Studie war die jährliche Blutungsrate (Annualized Bleeding Rate, ABR) für behandelte spontane Blutungsepisoden unter prophylaktischer Behandlung mit rVWF. Im Hinblick auf die sekundären Wirksamkeitsendpunkte war der Behandlungserfolg definiert als der Grad der während der Studie erzielten Kontrolle über Blutungsepisoden: 1) Bei den nach Bedarf vorbehandelten Patienten bestand der Erfolg der prophylaktischen rVWF-Behandlung eines einzelnen Patienten in einer Reduktion der behandelten spontanen ABR (sABR) während der Studie um mindestens 25 % gegenüber der historischen sABR des jeweiligen Patienten; 2) bei den Patienten mit Therapieumstellung bestand der Erfolg der prophylaktischen rVWF-Behandlung eines einzelnen Patienten in einer Aufrechterhaltung der behandelten sABR während der Studie, die somit nicht über der historischen sABR des jeweiligen Patienten lag. In der Studie wurde bei den Patienten, die zuvor eine Bedarfsbehandlung erhalten hatten, eine Reduktion der sABR und bei den Patienten, die zuvor eine Prophylaxe erhalten hatten, eine Aufrechterhaltung der sABR erreicht.
Bis Monat 12 führte die prophylaktische rVWF-Behandlung in der nach Bedarf vorbehandelten Gruppe zu einer Reduktion der modellbasierten mittleren sABR (verallgemeinertes lineares gemischtes Modell (Generalized Linear Mixed Model, GLMM) unter Annahme einer negativen Binomialverteilung) um 91.5 %, was einer Abnahme der historischen sABR von 6.54 auf eine sABR während der Studie von 0.56 entspricht (Verhältnis von sABR während der Studie zu historischer sABR: 0.09 mit 95 %-KI [0.021, 0.346]; modellbasierte Schätzung). In der Gruppe mit Therapieumstellung führte die prophylaktische rVWF-Behandlung bis Monat 12 zu einer Aufrechterhaltung der modellbasierten mittleren sABR, die sich in einer Abnahme der mittleren sABR von 0.51 (historisch) auf 0.28 (während der Studie) widerspiegelt und einer Reduktion um 45 % entspricht (Verhältnis von sABR während der Studie zu historischer sABR: 0.55 mit 95 %-KI [0.086, 3.523]; modellbasierte Schätzung).
Basierend auf deskriptiver Statistik sank die mediane behandelte sABR bis Monat 12 in der nach Bedarf vorbehandelten Gruppe von einem historischen sABR-Wert von 3.00 (Min. 3.00, Max. 155.00) auf eine mediane sABR während der Studie von 0.00 (Min. 0.00, Max. 5.78). Die mediane behandelte sABR in der Gruppe mit Therapieumstellung wurde angesichts des historischen Werts von 0.00 (Min. 0.00, Max. 46.00) und der medianen sABR während der Studie von 0.00 (Min. 0.00, Max. 12.08) bis Monat 12 als aufrechterhalten eingestuft.
Die Wirksamkeit von VEYVONDI als prophylaktische Behandlung während der Studie bei Patienten mit schwerer VWK ist in Tabelle 8 dargestellt.
Tabelle 8
Wirksamkeit der routinemässigen Prophylaxe mit VEYVONDI bei Patienten mit schwerer VWK

ABR = jährliche Blutungsrate; BE = Blutungsepisode; KI = Konfidenzintervall, NA = nicht auswertbar
a Basierend auf deskriptiver Statistik
b Basierend auf Regressionsmodell mit negativer Binomialverteilung
c Werte basierend auf Post-hoc-Analysen
d Umfasst behandelte und unbehandelte BEs
Mit Blick auf die einzelnen Patienten erreichten bis Monat 12 unter prophylaktischer Behandlung mit rVWF 92.3 % der nach Bedarf vorbehandelten Patienten einen Behandlungserfolg in Form einer sABR-Reduktion und 90.0 % der Patienten mit Therapieumstellung einen Behandlungserfolg in Form einer Aufrechterhaltung der sABR. Die meisten Patienten (78.8 %) hatten 0 behandelte spontane BEs (11/13 [84.6 %] der nach Bedarf vorbehandelten Patienten und 7/10 [70 %] der Patienten mit Therapieumstellung). Siebzig Prozent der Patienten (9/13 der nach Bedarf vorbehandelten Patienten und 7/10 der Patienten mit Therapieumstellung) hatten bis Monat 12 0 behandelte BEs (jeglicher Ursache).
Die meisten behandelten Durchbruch-BEs (9/12 in der nach Bedarf vorbehandelten Gruppe und 18/19 in der Gruppe mit Therapieumstellung) waren spontan, wobei 44.4 % dieser spontanen BEs in der nach Bedarf vorbehandelten Gruppe und 55.6 % in der Gruppe mit Therapieumstellung leicht und 44.4 % in der nach Bedarf vorbehandelten Gruppe und 33.3 % in der Gruppe mit Therapieumstellung mittelschwer ausgeprägt waren.
Es traten keine tödlichen oder lebensbedrohenden BEs auf. Anatomisch waren die BEs am häufigsten in den Schleimhäuten (Mund/Zahnfleisch, Nase usw.) lokalisiert. Es wurden keine spontanen behandelten Blutungen in Hohlräumen des Körpers, im Gastrointestinaltrakt, im Zentralnervensystem (ZNS) oder in der Haut, der Muskulatur oder dem Weichgewebe sowie keine Hämaturien verzeichnet.
Die meisten spontanen BEs (71.4 % in der nach Bedarf vorbehandelten Gruppe und 88.2 % in der Gruppe mit Therapieumstellung) wurden mit einer Infusion rVWF allein oder rVWF in Kombination mit ADVATE behandelt. Die mediane durchschnittliche rVWF-Dosis pro Infusion zur Behandlung von BEs betrug ca. 50 I.E./kg. Eine weitere Infusion rFVIII/ADVATE wurde bei drei Patienten angewendet (einem in der nach Bedarf vorbehandelten Gruppe und zwei in der Gruppe mit Therapieumstellung). Sofern gemeldet, wurde die hämostatische Wirksamkeit der rVWF-Behandlung in der nach Bedarf vorbehandelten Gruppe bei allen neun behandelten spontanen BEs und in der Gruppe mit Therapieumstellung bei sieben von neun als hervorragend oder gut und bei zwei von neun spontanen BEs in der Gruppe mit Therapieumstellung als mässig eingestuft; für die übrigen neun behandelten spontanen BEs in der Gruppe mit Therapieumstellung lag keine Einstufung der hämostatischen Wirksamkeit durch den Prüfarzt vor.