Eigenschaften/WirkungenATC-Code
B02BD10
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika: Blutgerinnungsfaktor Von-Willebrand-Faktor.
VEYVONDI verhält sich auf dieselbe Weise wie endogener Von-Willebrand-Faktor.
VEYVONDI ist ein gereinigter, rekombinanter humaner Von-Willebrand-Faktor (rVWF), der in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) exprimiert wird. Die Zellkultivierung, Aufreinigung und Endproduktion von VEYVONDI erfolgt ohne Hinzufügung exogener Rohmaterialien menschlichen oder tierischen Ursprungs. Die einzigen im Endprodukt enthaltenen Proteine ausser rVWF sind Spuren von Maus-Immunglobulin (IgG, aus der Reinigung durch Immunaffinität), Protein der Wirtszelle (d. h. CHO), rFurin (aus der Weiterverarbeitung von rVWF) sowie von rekombinantem Faktor VIII (rFVIII).
Nach Reduktion der Disulfidbindungen in der elektrophoretischen Analyse stellt sich VEYVONDI als eine einzelne dominante Bande mit einer scheinbaren Molekülmasse von ca. 260 kDa dar. In Agarosegel-Elektrophorese mit niedriger Auflösung zeigt VEYVONDI eine charakteristische Bandenleiter, auch als Multimere bezeichnet. Nach der Abgabe des VWF in die Blutzirkulation und bei Kontakt mit ADAMTS13 (einem proteolytischen Enzym im Blut) wird dieser in kleinere Einheiten gespalten, die mittels SDS-Agarose-Gelen als Multimerbanden nachgewiesen werden können, wobei diese den verschiedenen im Blut zirkulierenden VWF-Arten entsprechen.
Von-Willebrand-Faktor ist ein grosses, multimeres Glykoprotein, das natürlich im Blutplasma vorkommt und in Form ultragrosser Multimere in den Alpha-Granula der Thrombozyten und in intrazellulären Organellen namens Weibel-Palade-Körperchen gespeichert wird, von wo es in das Blut abgegeben wird. Nach der Abgabe des VWF in die Blutzirkulation und bei Kontakt mit ADAMTS13 (einem proteolytischen Enzym im Blut) wird dieser in kleinere Einheiten gespalten, die mittels SDS-Agarose-Gelen als Multimerbanden nachgewiesen werden können, wobei diese den verschiedenen im Blut zirkulierenden VWF-Arten entsprechen. Die Multimere des VWF haben eine Molekülmasse zwischen 500 und > 20.000 kDa. VWF ist das Trägermolekül für FVIII, einem essentiellen Kofaktor sekundärer Hämostase, der zu Fibringerinnselbildung führt und bei vaskulären Verletzungen die Adhäsion der Thrombozyten am Subendothel ermöglicht.
Wirkungsmechanismus
Mit der Verabreichung von VEYVONDI können Hämostaseanomalien bei Patienten mit Von-Willebrand-Faktor-Mangel (Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom) auf zwei Ebenen ausgeglichen werden:
• VEYVONDI stellt die Adhäsion von Thrombozyten an die subendotheliale Matrix von Gefässen wieder her, indem es sich am Ort eines Gefässschadens sowohl an z. B. die Kollagene dieser Matrix als auch an die Membran der Thrombozyten bindet. Dadurch gewährleistet es die primäre Hämostase, was sich anhand einer kürzeren Blutungszeit nachweisen lässt. Diese Wirkung tritt unmittelbar ein und hängt bekanntermassen zum grossen Teil vom Polymerisationsgrad des Proteins ab.
• VEYVONDI korrigiert mit einiger Zeitverzögerung den mit VWF-Mangel verbundenen Faktor-VIII-Mangel. Bei intravenöser Verabreichung bindet sich VEYVONDI an den endogenen Faktor VIII (der im Körper des Patienten normal produziert wird) und verhindert durch dessen Stabilisierung einen raschen Abbau. Dadurch ergibt sich als sekundäre Wirkung bei Verabreichung von VEYVONDI eine Rückkehr zu einer normalen FVIII:C-Aktivität. Nach der ersten Infusion steigt die FVIII:C-Aktivität innerhalb von 6 Stunden auf über 40 % und erreicht abhängig vom FVIII:C-Baseline-Spiegel innerhalb von 24 Stunden bei der Mehrheit der Patienten den höchsten Wert.
Die adhäsive Aktivität des VWF ist von der Grösse seiner Multimere abhängig, wobei ultragrosse Multimere in der Adhäsionsvermittlung zwischen Kollagen und Thrombozytenrezeptoren am wirksamsten sind. VEYVONDI ist ein rVWF, der ausser den auch im Plasma vorkommenden Multimeren noch ultragrosse Multimere enthält, weil er im Herstellungsprozess nicht der Proteolyse durch ADAMTS13 ausgesetzt ist.
Klinische Wirksamkeit
Die klinischen Sicherheits-, Wirksamkeits- und PK-Daten wurden in 3 abgeschlossenen Studien (070701, 071001 und 071101) mit Patienten mit VWK ausgewertet. Insgesamt wurden 92 einzelne Patienten (80 einzelne Patienten mit VWK) in den Studien 070701, 071001 und 071101 in der klinischen Entwicklungsphase mit VEYVONDI behandelt.
Studie 070701 (Phase 1 VWK)
Eine multizentrische, kontrollierte, randomisierte, einfach verblindete, prospektive, 3-stufige Dosis-Eskalations-Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit und PK von rVWF:rFVIII bei Patienten im Alter von 18 bis 60 Jahren mit schwerer VWK.
Die in dieser Phase-1-Studie gewonnenen Daten weisen darauf hin, dass rVWF: rFVIII bis zur höchsten untersuchten Dosis von 50 I.E. VWF: RCo/kg bei Erwachsenen mit schwerer VWK gut verträglich und sicher ist.
Studie mit Bedarfsbehandlung (Studie 071001)
Eine multizentrische, teil-randomisierte, klinische Phase-3-Studie zur Bewertung der PK, Sicherheit und Wirksamkeit von rVWF:rFVIII und rVWF in der Behandlung von Blutungsepisoden bei erwachsenen Patienten mit schwerer Typ-3- und schwerer Nicht-Typ-3-VWK. Die Studie bestand aus 2 Teilen, Teil A bestand aus alleinigen PK-Bewertungen (Arm 2: nur PK50 [ohne Behandlung von Blutungsepisoden]), oder PK-Bewertungen (Arm 1: PK50 und Arm 3: PK80) sowie Bedarfsbehandlungszeiträume von 6 Monaten für Blutungsepisoden, oder Arm 4: Bedarfsbehandlung nur für Blutungsepisoden.
Bei 22/37 Patienten, die VEYVONDI erhielten, wurden insgesamt 193 Blutungsepisoden berichtet, und die hämostatischen Wirksamkeitsdaten sind für 192 Blutungsepisoden verfügbar (1 Blutungsepisode bei 1 Patienten wurde ausgeschlossen, da der Patient für die dritte Infusion ein anderes Produkt erhielt (aus Plasma hergestellter VWF), die Analyse wurde daher für 192 Blutungsepisoden ausgeführt).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Anzahl der Patienten, bei denen sich der Behandlungserfolg in Form einer Kontrolle der Blutung einstellte. Der Behandlungserfolg war definiert als mittlerer Punktwert der Wirksamkeitseinstufung von weniger als 2.5 für alle Blutungsepisoden bei dem jeweiligen, während des Studienzeitraums mit VEYVONDI (mit oder ohne ADVATE) behandelten Patienten. Die Wirksamkeitseinstufung erfolgte anhand einer vorbestimmten 4-Punkte-Bewertungsskala, wobei die Anzahl der für die Behandlung der Blutungsepisoden benötigten Infusionen gemäss prospektiver Schätzung durch den Prüfarzt mit der tatsächlich verabreichten Anzahl Infusionen verglichen wurde.
Sekundäre Wirksamkeitsmesswerte waren die Anzahl der behandelten Blutungsepisoden mit einer Wirksamkeitseinstufung von „hervorragend“ oder „gut“, die Anzahl der Infusionen und die Anzahl der Einheiten von VEYVONDI (verabreicht mit oder ohne ADVATE) pro Blutungsepisode.
Die primären Wirksamkeitsabschätzungen des Behandlungserfolgs bei Blutungen erfolgten prospektiv und schlossen GI-Blutungen aus. In die primäre Ergebnisabschätzung wurden achtzehn Patienten einbezogen, nachdem 2 Patienten mit ausschliesslich GI-Blutungen (und keinen anderen Blutungen, die VEYVONDI erforderten) ausgeschlossen wurden, sowie 2 Patienten, bei denen die Anzahl der Infusionen zur Kontrolle einer Blutung retrospektiv geschätzt wurde. Die Rate der Patienten (n = 18) mit Behandlungserfolg betrug 100 % (95 %-KI 81.5 bis 100).
Sensitivitätsanalysen des Behandlungserfolgs bei Blutungsepisoden einschliesslich GI-Blutungen und solcher Blutungsepisoden, für die der Prüfarzt retrospektiv die Anzahl der erforderlichen Infusionen einschätzen musste (n = 22, davon 17 bei VWK Typ 3, 4 bei VWK Typ 2A und 1 bei VWK Typ 2N) bestätigten die primäre Analyse und ergaben eine Behandlungserfolgsrate von 100 % bei jedem Szenario.
Alle mit VEYVONDI und ADVATE oder nur mit VEYVONDI behandelten Blutungsepisoden sistierten mit einer Wirksamkeitseinstufung von „hervorragend“ (96.9 %) oder „gut“ (3.1 %). Die Kontrolle von Blutungsepisoden war bei allen Blutungsschweregraden gleich gut.
Tabelle 4 enthält einen Überblick über die hämostatische Wirksamkeit mit Schweregrad der Blutung und Anzahl der für die Behandlung einer Blutungsepisode benötigten Infusionen.
Tabelle 4 Anzahl Infusionen nach Schweregrad der Blutungsepisodena
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Anzahl Infusionen pro Blutung
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Schweregrad der Blutungsepisoden
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Leicht n (%) n = 122
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Mittel n (%) n = 61
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Schwer n (%) n = 7
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Unbekannt n (%) n = 2
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Alle n (%) n = 192
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1
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113 (92.6 %)
|
41 (67.2 %)
|
1 (14.3 %)
|
2 (100%)
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157 (81.8 %)
|
2
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8 (6.6 %)
|
13 (21.3 %)
|
4 (57.1 %)
|
0 (0.0)
|
25 (13.0 %)
|
3
|
1 (0.8 %)
|
6 (9.8 %)
|
2 (28.6 %)
|
0 (0.0)
|
9 (4.7 %)
|
4
|
0 (0.0)
|
1 (1.6 %)
|
0 (0.0)
|
0 (0.0)
|
1 (0.5 %)
|
Median
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1
|
1
|
2
|
1
|
1
|
Bereich
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1-3
|
1-4
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1-3
|
1-1
|
1-4
|
a Ein Patient erhielt aus Plasma hergestellten VWF als 3. Infusion bei einer Blutungsepisode und wurde daher aus der Gesamtzahl (193) der Blutungsepisoden in Tabelle 4 ausgeschlossen.
Die mediane pro Blutungsepisoden (n=174) verabreichte kumulative Dosis VEYVONDI mit oder ohne ADVATE betrug 48.2 I.E./kg (90 %-KI 43.9 bis 50.2 I.E/kg). Die mediane pro Blutungsepisode (n=166) verabreichte tatsächliche Dosis VEYVONDI mit ADVATE betrug 46.5 (90 %-KI, 43.3 bis 48.2) I.E./kg bzw. 33.6 (90 %-KI, 32.4 bis 36.8) I.E./kg. Die mediane pro Blutungsepisode (n=30) verabreichte tatsächliche Dosis von VEYVONDI allein betrug 52.8 I.E./kg (90 %-KI 52.6 bis 55.7) I.E/kg.
Aufgeschlüsselt nach Schweregrad der Blutungen betrug die mediane kumulative Dosis VEYVONDI für die Behandlung einer Blutungsepisode 43.3 (Bereich 25.2 bis 158.2) I.E./kg bei leichten (n = 122), 52.7 (Bereich 23.8 bis 184.9) I.E./kg bei mittleren (n = 61) und 100.0 (Bereich 57.5 bis 135.0) I.E./kg bei schweren Blutungen (n = 7).
In Tabelle 5 sind Daten über die Anzahl der Infusionen und die Wirksamkeitseinstufungen nach Ort der Blutungsepisoden zusammengefasst.
Tabelle 5 Wirksamkeit nach Ort der Blutungsepisode
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Blutungsepisoden nach Ort (n)
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Mediane Anzahl Infusionen (Bereich)
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Einstufung (%)
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Gelenk (n = 59)
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1 (1 bis 3)
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Hervorragend (96.6 %)
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Gut (3.4 %)
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GI (n = 6)
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1 (1 bis 2)
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Hervorragend (83.3 %)
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Gut (16,7 %)
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Schleimhäute: weiblicher Genitaltrakt (n = 32)
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1 (1 bis 2)
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Hervorragend (96.9 %)
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Gut (3.1 %)
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Schleimhäute: nasopharyngeal (n = 42)
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1 (1 bis 2)
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Hervorragend (97.6 %)
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Gut (2.4 %)
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Schleimhäute: Mund und Mundhöhle (n = 26)
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1 (1 bis 4)
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Hervorragend (100 %)
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Chirurgische Studie (Studie 071101)
Die hämostatische Wirksamkeit von VEYVONDI wurde in einer prospektiven, multizentrischen Phase-3-Studie zur Bewertung von Wirksamkeit und Sicherheit von VEYVONDI mit oder ohne ADVATE bei geplanten operativen Eingriffen an Erwachsenen (ab 18 Jahren) mit diagnostizierter schwerer Von-Willebrand-Krankheit untersucht. Es wurden insgesamt 24 Patienten aufgenommen (unterzeichnete Einwilligungserklärung) und gescreent, 15 wurden mit VEYVONDI behandelt, 15 haben die Studie abgeschlossen. Es wurden mindestens 15 Patienten mit schwerer VWK aufgenommen, von denen mindestens 10 einen grösseren operativen Eingriff haben sollten.
Bei 11 Patienten wurde eine PK-Untersuchung vorgenommen, wobei 50 ± 5 I.E./kg rVWF:RCo mit einer Infusionsgeschwindigkeit von bis zu 4 ml/min infundiert wurden. Wie erwartet, wurden nach der Infusion Anstiege der Konzentration von VWF:RCo, VWF:Ac, VWF:Ag, VWF:CB und FVIII:C beobachtet. Ergebnisse für jeden VWF:RCo PK-Parameter sind in der nachstehenden Tabelle 6 zusammengefasst.
Tabelle 6 PK-Parameter für VWF:RCo [I.E./dl]
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Parameter (n = 11)
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Mittel [95 %-KI]
|
SD
|
Median [95 %-KI]
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Min
|
Max
|
AUC0-∞/Dosis [(Stunden*I.E./dl)/(I.E. VWF:RCo/kg)]
|
37.50 [25.31;49.69]
|
18.144
|
32.94 [24.79;52.61]
|
19.2
|
83.5
|
AUC0-72h/Dosis [(Stunden*I.E./dl)/(I.E. VWF:RCo/kg)]
|
34.08 [24.27;43.88]
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14.593
|
31.70 [24.50;43.89]
|
18.3
|
72.6
|
T1/2 (Stunden)
|
17.83 [12.90;22.76]
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7.3393
|
14.62 [11.94; 25.83]
|
9.08
|
31.6
|
MRT (Stunden)
|
24.32 [18.12;30.52]
|
9.2333
|
21.80 [17.05; 36.24]
|
12.7
|
37.2
|
CL (dl/Stunde/kg)
|
0.03117 [0.02350;0.03885]
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0.011425
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0.03036 [0.02221; 0.04142]
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0.0120
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0.0521
|
Vss (dl/kg)
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0.6837 [0.5496;0.8178]
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0.19957
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0.7078 [0.5274; 0.8047]
|
0.411
|
1.14
|
12–24 Stunden vor dem operativen Eingriff erhielten die Patienten eine Dosis von 40–60 I.E./kg rVWF:RCo. Innerhalb von 3 Stunden nach dem Eingriff wurden die FVIII: C-Werte mit einem Ziel von 30 I.E./dl für kleine und orale Eingriffe und 60 I.E./dl für grosse Eingriffe beurteilt. Innerhalb 1 Stunde vor dem Eingriff erhielten die Patienten eine Dosis VEYVONDI mit oder ohne ADVATE (abhängig von den FVIII:C-Zielwerten der 3-Stunden-Beurteilung). Die Anfangsdosis und Folgedosen wurden anhand der IR und T1/2 von VWF und FVIII des jeweiligen Patienten ermittelt, sofern bekannt.
Der primäre Ergebnismesswert war die Gesamteinschätzung der hämostatischen Wirksamkeit durch den Prüfarzt (Hämophiliespezialist) 24 Stunden nach der letzten perioperativen Infusion von VEYVONDI oder bei Abschluss des Besuchs an Tag 14, je nachdem, was früher war. Zusammengefasst wurde er als Prozentsatz der Patienten in jeder Wirksamkeitskategorie („hervorragend“, „gut“, „mässig“ und „keine“). Punktschätzungen und die entsprechenden zweiseitigen exakten 90 %-Konfidenzintervalle (KI) wurden für den Anteil der Patienten mit einer Gesamteinschätzung der hämostatischen Wirksamkeit ermittelt. Für alle 15 mit VEYVONDI (mit oder ohne ADVATE) bei geplanten grösseren (10), kleineren (4) und oralchirurgischen (1) operativen Eingriffen behandelten Patienten ergab sich eine Gesamteinstufung der hämostatischen Wirksamkeit von „hervorragend“ oder „gut“. In der vorliegenden Studie hatten die meisten (73.3 %) Patienten eine „hervorragende“ Gesamteinstufung der hämostatischen Wirksamkeit. Von diesen unterzogen sich 7 Patienten einem grösseren und 4 Patienten einem kleineren Eingriff. Bei den anderen 26.7 % der Patienten war die Gesamteinstufung der hämostatischen Wirksamkeit „gut“. Davon hatten 3 Patienten einen grösseren und 1 Patient einen oralchirurgischen Eingriff. Alle 8 Patienten mit VWK Typ 3, also dem Subtyp, der als absoluter VWF-Mangel klassifiziert wird, erreichten eine Gesamteinstufung der hämostatischen Wirksamkeit von „hervorragend“ (87.5 %) oder „gut” (12.5 %).
Die interoperative hämostatische Wirksamkeit wurde ebenfalls bei allen 15 behandelten Patienten als „hervorragend“ oder „gut“ eingestuft. Bei den meisten (86.7 %) Patienten war die interoperative Einstufung der hämostatischen Wirksamkeit „hervorragend“. Von diesen unterzogen sich 8 Patienten einem grösseren, 4 Patienten einem kleineren und 1 Patient einem oralchirurgischen Eingriff. Zwei (13.3 %) Patienten mit einem grösseren operativen Eingriff zeigten eine als „gut“ eingestufte interoperative hämostatische Wirksamkeit. Die interoperative hämostatische Wirksamkeit wurde bei allen Patienten mit VWK Typ 3 als „hervorragend“ oder „gut“ eingestuft – „hervorragend“ bei 7 (87.5 %) Patienten und „gut“ bei 1 (12.5 %) Patienten. Nur 1 Patient erhielt eine intraoperative Dosis VEYVONDI (18.1 I.E./kg) und ADVATE (8.1 I.E./kg).
Bei mit VEYVONDI (mit oder ohne ADVATE) behandelten Patienten betrug die mediane tägliche postoperative, gewichtsbereinigte Dosis VEYVONDI 23.5 I.E./kg am postoperativen 1. Tag (n = 3) und 16.3 I.E./kg am postoperativen 15. Tag (n = 1).
Bei mit VEYVONDI allein behandelten Patienten betrug die mediane tägliche postoperative, gewichtsbereinigte Dosis VEYVONDI 35.4 I.E./kg am postoperativen 1. Tag (n = 2) und verringerte sich auf 23.7 I.E./kg am postoperativen 7. Tag (n = 4) und 16.3 I.E./kg am postoperativen 15. Tag (n = 1).
Tabelle 7 fasst die für die VEYVONDI-Behandlung erfassten Daten nach Eingriffstyp zusammen.
Tabelle 7 VEYVONDI-Behandlungszusammenfassung nach Eingriffstyp b (Studie 071101: Sicherheits-Analysegruppe)
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Kleinere
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Grössere
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Oral
|
Gesamt
|
Parameter
|
Mittel
|
Median (Min–Max)
|
Mittel
|
Median (Min–Max)
|
Mittel
|
Median (Min–Max)
|
Mittel
|
Median (Min–Max)
|
Anzahl Dosen zum Behandeln des Eingriffs
|
3.0
|
3.0 (2 -4)
|
8.7
|
7.5 (4 -15)
|
5.0
|
n. v. (5 -5)
|
6.9
|
6.0 (2 -15)
|
Expositions-tage zum Behandeln des Eingriffs
|
3.0
|
3.0 (2 -4)
|
8.0
|
6.5 (4 -15)
|
4.0
|
n. v. (4 -4)
|
6.4
|
6.0 (2 -15)
|
Präoperative Dosis 12–24 h vor dem Eingriff [I.E./kg]
|
57.3
|
57.2 (55.0–59.9)
|
49.8
|
49.3 (37.4 -57.6)
|
36.1
|
n. v. (36.1 -36.1)
|
50.9
|
55.0 (36.1 -59.9)
|
Präoperative Dosis 1 h vor dem Eingriff [I.E./kg]
|
33.2
|
39.3 (8.0 -46.4)
|
42.8
|
37.6 (15.7 -82.7)
|
18.1
|
n. v. (18.1 -18.1)
|
38.6
|
35.8 (8.0 -82.7)
|
Interopera-tive Dosis [I.E./kg]
|
n. v.
|
n. v.
|
n. v.
|
n. v.
|
18.1
|
n. v. (18.1 -18.1)
|
18.1
|
n. v. (18.1 -18.1)
|
Gesamte postopera-tive Dosis (Tage 0–14) [I.E./kg]
|
79.3
|
79.3 (42.8- 115.9)
|
211.5
|
214.8 (47.7 -533.3)
|
36.1
|
n. v. (36.1 -36.1)
|
177.7
|
189,8 (36.1 -533.3)
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Gesamtdosis zum Behandeln des Eingriffs a [I.E./kg]
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130.2
|
119.9 (63.8 -217.3)
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304.1
|
307.6 (125.2 -648.4)
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108.4
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n. v. (108.4 -108.4)
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244.7
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220.4 (63.8 -648.4)
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a
Infusionen zum Behandeln des Eingriffs bezieht sich auf gesamten präoperativen Infusionen (12–24 Stunden), die präoperativen Anfangsdosen (1 Stunde), die interoperativen Dosen und die postoperativen Dosen.
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In dieser Studie war bei 1 Patienten mit VWK Typ 3 der Test auf Bindungsantikörper gegen VWF vom 7. postoperativen Tag bis zum Studienende positiv, nachdem er interoperativ bei einem totalen Knieersatz eine Transfusion mit Erythrozytenkonzentrat erhalten hatte. Kein Patient entwickelte neutralisierende Antikörper gegen FVIII oder Bindungsantikörper gegen CHO, Furin oder murines IgG. Während der Studie traten zwei thrombotische Ereignisse an einem Patienten auf, die als wahrscheinlich nicht mit VEYVONDI zusammenhängend und nicht mit ADVATE oder den Studienverfahren zusammenhängend betrachtet wurden. Die thrombotischen behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAE) dieses Patienten wurden als Folge des Eingriffs für vollständigen Hüftersatz, der während der Studie am Patienten vorgenommen wurde, sowie als Folge der fortbestehenden Adipositas des Patienten angesehen. Von einem ursächlichen Zusammenhang mit dem Studienmedikament wurde nicht ausgegangen.
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