Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EA01
Wirkungsmechanismus
Imatinib ist ein niedermolekularer Protein-Tyrosinkinase-Inhibitor, der die Aktivität der Bcr-Abl-Tyrosinkinase (TK) auf der zellulären Ebene in vitro und in vivo hemmt. Zusätzlich werden mehrere Rezeptor-TKs gehemmt: Kit, der Rezeptor für den Stammzellfaktor (SCF), der durch das c-Kit-Proto-Onkogen kodiert wird, die Discoidin-Domain-Rezeptoren (DDR1 und DDR2), den Kolonie-stimulierenden Faktor-Rezeptor (CSF-1R) und den Blutplättchen-Wachstumsfaktor-Rezeptor alpha und beta (PDGFR-alpha und PDGFR-beta). Imatinib kann auch zelluläre Vorgänge inhibieren, die durch die Aktivierung dieser Rezeptorkinasen vermittelt werden.
Pharmakodynamik
In vitro hemmt Imatinib die Proliferation und induziert die Apoptose von GIST-Zellen, die eine aktivierende Kit-Mutation aufweisen.
In seltenen Fällen wurde in klinischen Studien eine Resistenzentwicklung beobachtet. Die Resistenz gegen Imatinib kann in Bezug auf die Zeit des Auftretens unterschieden werden in Primärresistenz (mit fehlender Wirksamkeit von Beginn der Behandlung an) und Sekundärresistenz mit Verlust der Wirksamkeit über die Dauer der Exposition mit Imatinib. Molekulare Mechanismen der Resistenzentwicklung sind Mutationen von Bcr-Abl, welche mit zunehmender Krankheitsprogression/-dauer zunehmen. Resistenzentwicklung zeigte sich auch bei Patienten, welche mit zu niedrigen Dosen behandelt wurden oder welche die Medikation nicht regelmässig einnahmen. Die Behandlung sollte daher möglichst rechtzeitig begonnen und die Dosis strikt eingehalten werden.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Studien bei unresezierbaren oder metastasierten GIST
Nach der Markteinführung von Imatinib wurden zwei offene, randomisierte Studien durch die EORTC und SWOG durchgeführt. Insgesamt wurden 1640 Patienten entweder mit 400 mg oder 800 mg Imatinib behandelt. Das mediane Gesamtüberleben betrug 21 Monate; bei 400 mg 18.9, bei 800 mg 23.2 Monate. Die Ansprechrate betrug 52.6% (CR 5.1%, PR 47.5%).
Eine offene, randomisierte, multinationale Phase II-Studie wurde bei Patienten mit unresezierbaren oder metastasierten malignen GIST durchgeführt. In diese Studie wurden 147 Patienten aufgenommen und in 2 Gruppen randomisiert, die entweder mit 400 mg oder 600 mg Imatinib 1×/d oral behandelt wurden (im Mittel 6-12 Monate, max. 36 Monate). Das Alter dieser Patienten lag zwischen 18 und 83 Jahren und sie wiesen als pathologische Diagnose einen KIT-positiven, malignen, unresezierbaren und/oder metastasierten GIST auf.
Es gab zwischen den beiden Dosisgruppen keinen Unterschied in der Ansprechrate. Die partielle Ansprechrate betrug 66.7% und die komplette Ansprechrate 0.7%. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen war 13 Wochen (95% CI: 12-23). Die mediane Zeit bis zum Versagen der Behandlung bei Patienten, die auf die Behandlung angesprochen hatten, war 122 Wochen (95% CI: 106-147), während sie in der Gesamtstudie 84 Wochen (95% CI: 71-109) betrug. Die allgemeine mediane Überlebenszeit wurde nicht erreicht.
Klinische Studien bei unresezierbaren oder metastasierten GIST
Bei der adjuvanten Therapie nach Resektion des GIST wurde bei 713 Patienten 400 mg Imatinib /Tag oder passendes Plazebo für ein Jahr lang verabreicht.
Der primäre Endpunkt der Studie war rezidivfreies Überleben.
Imatinib verlängerte das rezidivfreie Überleben: hazard ratio (HR) = 0.398 [0.259-0.610], p<0.0001. Nach einem Jahr war das gesamte rezidivfreie Überleben für Imatinib signifikant besser (97.7%) als für Plazebo (82.3%), (p<0.0001), was einer Risikoverminderung für Rezidive von ungefähr 89% im Vergleich zu Plazebo entspricht (HR = 0.113 [0.049-0.264]).
Eine zweite offene Phase-III-Studie (Studie SSG XVIII/AIO) verglich eine adjuvante Therapie mit Imatinib 400 mg pro Tag über 12 Monate mit einer Behandlung über 36 Monate bei erwachsenen Patienten mit hohem Rezidivrisiko nach operativer Resektion eines KIT-positiven GIST und einem der folgenden Merkmale: Tumordurchmesser >5 cm und Mitoserate >5/50 High Power Fields (HPF); oder Tumordurchmesser >10 cm mit jeglicher Mitoserate oder Tumor jeglicher Grösse mit Mitoserate >10/50 HPF oder Tumorruptur in die peritoneale Kavität.
Total wurden 397 Patienten randomisiert (199 im 12-Monatsarm und 198 im 36-Monatsarm), das mediane Alter betrug 61 Jahre (22 bis 84 Jahre). Die mediane Beobachtungszeit betrug 54 Monate (Randomisierung bis zum Tag der letzten Datenerhebung). Die Zeitspanne zwischen Randomisierung des ersten Patienten und dem Tag der letzten Datenerhebung betrug 83 Monate. Primärer Endpunkt war das Rezidiv-freie Überleben (Intervall vom Randomisierung bis zum Tag des Auftretens des Rezidivs oder des Todes aufgrund jeglicher Ursache). Die Behandlung mit Imatinib über 36 Monaten verlängerte das Rezidiv-freie Überleben im Vergleich mit 12 Monaten Behandlung signifikant (Rezidiv-freies Überleben nach 5 Jahren: 65.6% vs 47.9%, Hazard Ratio = 0.46 [0.32, 0.65], p<0.0001).
Zusätzlich verlängerte die 36-monatige Behandlung mit Imatinib das Gesamtüberleben im Vergleich mit der 12-monatigen Behandlung signifikant (Gesamtüberleben nach 5 Jahren: 92.0% vs. 81.7%, HR = 0.45 [0.22, 0.89], p = 0.0187).
Die Gesamtzahl an Todesfällen betrug 25 für den 12-Monatsarm und 12 für den 36-Monatsarm.