Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Dupilumab ist bei Patienten mit atopischer Dermatitis, Asthma, CRSwNP, PN und eosinophiler Ösophagitis vergleichbar.
Absorption
Nach einer subkutan (s. c.) verabreichten Anfangsdosis von 600 mg oder 300 mg Dupilumab betrug die Dauer bis zur maximalen Plasmakonzentration ± Standardabweichung (Cmax) von 70,1 ± 24,1 μg/ml beziehungsweise 30,5 ± 9,39 μg/ml etwa eine Woche.
Basierend auf einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse lag die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit von Dupilumab nach einer s. c. Dosis bei 64 %.
Nach der Anwendung einer Anfangsdosis von 600 mg, gefolgt von einer Dosis von 300 mg alle zwei Wochen oder 300 mg entweder einmal wöchentlich oder alle zwei Wochen ohne Initialdosis wurden die Steady-State-Konzentrationen bis Woche 16 erreicht.
In den klinischen Studien lagen die mittleren minimalen Serumkonzentrationen im Steady State (± SD) bei einer Dosis von 300 mg alle zwei Wochen zwischen 60,3 ± 35,1 µg/ml und 81,5 ± 43,9 μg/ml, bei einer Dosis von 300 mg einmal wöchentlich zwischen 172 ± 76,6 µg/ml und 195 ± 71,7 µg/ml und bei einer Dosis von 200 mg alle zwei Wochen zwischen 29,2 ± 18,7 und 36,5 ± 22,2 µg/ml.
Distribution
Basierend auf der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse wurde das Verteilungsvolumen von Dupilumab auf etwa 4,6 l geschätzt.
Metabolismus
Spezifische Stoffwechselstudien wurden nicht durchgeführt, da Dupilumab ein Protein ist. Es wird erwartet, dass Dupilumab zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren abgebaut wird.
Elimination
Dupilumab wird sowohl auf linearen als auch auf nichtlinearen Wegen parallel eliminiert. Bei höheren Konzentrationen wird Dupilumab vorwiegend über eine nicht sättigbare Proteolyse eliminiert, während bei geringeren Konzentrationen die nichtlineare sättigbare zielvermittelte IL-4R-α-Elimination überwiegt.
Gemäss einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse lagen nach der letzten Steady-State-Dosis von 300 mg QW, 300 mg Q2W, 200 mg Q2W, 300 mg Q4W oder 200 mg Q4W Dupilumab die medianen Zeiträume bis zum Absinken unter die untere Nachweisgrenze bei Erwachsenen und Jugendlichen zwischen 9 und 13 Wochen, bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren waren sie etwa 1,5-mal länger (bis zu 19 Wochen) und bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis unter 6 Jahren 2,5-mal länger (bis zu 32 Wochen).
Linearität/Nicht-Linearität
Aufgrund der nichtlinearen Clearance erhöht sich die Dupilumab-Exposition, gemessen an der Fläche unter der Kurve, nach s. c. Einzeldosen von 75–600 mg mit steigender Dosis überproportional.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Geschlecht, ethnische Herkunft und Gewicht:
Im Rahmen einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen des Geschlechts und der ethnischen Herkunft auf die systemische Exposition von Dupilumab festgestellt.
Die Talspiegel von Dupilumab waren bei Patienten mit einem höheren Körpergewicht niedriger. Dabei wurden keine signifikanten Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Dupilumab festgestellt.
Leberfunktionsstörungen
Da Dupilumab ein monoklonaler Antikörper ist, dürfte die Elimination über die Leber nicht signifikant sein. Es wurden keine klinischen Studien zu den Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dupilumab durchgeführt.
Nierenfunktionsstörungen
Da Dupilumab ein monoklonaler Antikörper ist, dürfte die Elimination über die Nieren nicht signifikant sein. Es wurden keine klinischen Studien zu den Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dupilumab durchgeführt. Im Rahmen der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung auf die systemische Exposition von Dupilumab festgestellt. Es liegen nur sehr begrenzte Daten für Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung vor.
Ältere Patienten
In populationspharmakokinetischen Analysen wurden bei Erwachsenen keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen des Alters auf die systemische Exposition von Dupilumab festgestellt.
Kinder und Jugendliche
Atopische Dermatitis:
Gemäss der populationspharmakokinetischen Analyse stieg die Clearance mit zunehmendem Körpergewicht bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren an. Bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren hatte das Alter keinen Einfluss auf die Clearance von Dupilumab. Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren stieg die Clearance mit dem Alter an. Die empfohlenen Dosierungsschemata berücksichtigen das Alter und das Körpergewicht.
Die Pharmakokinetik von Dupilumab bei Kindern und Jugendlichen (< 6 Monate) und von Patienten mit einem Körpergewicht von < 7,4 kg mit atopischer Dermatitis wurde nicht untersucht.
Bei Jugendlichen von 12 bis 17 Jahren mit atopischer Dermatitis, die alle zwei Wochen (Q2W) 200 mg (< 60 kg) oder 300 mg (≥60 kg) erhielten, betrug die mittlere Steady-State-Minimalkonzentration (±SD) von Dupilumab 54,5 ± 27,0 μg/ml.
Bei Kindern von 6 bis 11 Jahren mit atopischer Dermatitis, die eine Dosis von 200 mg alle zwei Wochen (Q2W) (≥30 kg) oder eine Dosis von 300 mg alle vier Wochen (Q4W) (< 30 kg) erhielten, betrugen die mittleren Steady-State-Minimalkonzentrationen ± SD von Dupilumab 86,0 ± 34,6 µg/ml bzw. 98,7 ± 33,2 µg/ml.
Bei Kindern von 6 Monaten bis 5 Jahren mit atopischer Dermatitis, die eine Dosis von 300 mg alle vier Wochen (Q4W) (≥15 bis < 30 kg) oder 200 mg (≥7,4 bis < 15 kg) erhielten, betrugen die mittleren Steady-State-Minimalkonzentrationen 110 ± 42,8 µg/ml bzw. 109 ± 50,8 µg/ml.
Asthma:
Jugendliche (12 bis 17 Jahre)
Insgesamt 107 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem Asthma wurden in die QUEST-Studie eingeschlossen. Die mittleren Steady-State-Minimalkonzentrationen (± SD) von Dupilumab betrugen 107 ± 51,6 μg/ml bzw. 46,7 ± 26,9 μg/ml für die Behandlungsschemata mit 300 mg bzw. 200 mg alle zwei Wochen. Nach einer Anpassung an das Körpergewicht wurde bei jugendlichen Patienten kein altersbedingter Unterschied bezüglich der Pharmakokinetik festgestellt.
Kinder (6 bis 11 Jahre)
In der VOYAGE-Studie wurde die Pharmakokinetik von Dupilumab bei 270 Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma nach subkutaner Anwendung von entweder 100 mg alle zwei Wochen (bei 91 Kindern mit einem Gewicht von < 30 kg) oder 200 mg alle zwei Wochen (bei 179 Kindern mit einem Gewicht von ≥30 kg) untersucht. Die mittlere Steady-State-Konzentration (± SD) betrug 58,4 ± 28,0 µg/ml bzw. 85,1 ± 44,9 µg/ml. Die Simulation einer subkutan verabreichten Dosis von 300 mg alle vier Wochen bei Kindern von 6 bis 11 Jahren mit einem Körpergewicht von ≥15 kg bis < 30 kg und von ≥30 kg bis < 60 kg führte zu vorhergesagten Steady-State-Minimalkonzentrationen, die vergleichbar waren mit den beobachteten Minimalkonzentrationen bei 200 mg alle zwei Wochen (≥30 kg) bzw. 100 mg jede Woche (< 30 kg). Darüber hinaus ermöglichte die Simulation einer subkutan verabreichten Dosis von 300 mg alle vier Wochen bei Kindern von 6 bis 11 Jahren mit einem Körpergewicht von ≥15 kg bis < 60 kg eine Vorhersage der minimalen Steady-State-Konzentrationen, die vergleichbar waren mit denen, die sich bei Erwachsenen und Jugendlichen als wirksam erwiesen hatten.
Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik wurden bei pädiatrischen Asthma-Patienten unter 6 Jahren nicht untersucht.
CRSwNP:
CRSwNP tritt normalerweise nicht bei Kindern auf. Die Pharmakokinetik von Dupilumab wurde bei pädiatrischen Patienten (< 18 Jahren) mit CRSwNP nicht untersucht.
Prurigo nodularis
Die Pharmakokinetik von Dupilumab bei pädiatrischen Patienten (<18 Jahre) mit Prurigo nodularis wurde nicht untersucht.
Eosinophile Ösophagitis
Insgesamt 35 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit eosinophiler Ösophagitis und einem Körpergewicht von ≥40 kg wurden in die TREET-Studien Teil A und Teil B aufgenommen und erhielten eine wöchentliche Dosis (QW) von 300 mg. Die mittlere Steady-State-Minimalkonzentration ± SE von Dupilumab betrug 227 ± 95,3 µg/ml.