Zusammensetzung

Durchstechflasche mit Humanem normalem Immunglobulin:
Wirkstoffe
Normales Immunglobulin vom Menschen (SCIg) 100 mg/ml. Humanes Plasmaprotein mit ≥98% Immunglobulin.
Verteilung der IgG-Subklassen:
IgG1 ≥56.9%, IgG2 ≥26.6%, IgG3 ≥3.4%, IgG4 ≥1.7%
IgA-Gehalt: ≤140 µg/ml.
Hilfsstoffe
Glycin, Wasser für Injektionszwecke.
Durchstechflasche mit Rekombinanter humaner Hyaluronidase:
Hilfsstoffe
Rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20)*, Natriummonohydrogenphosphat, Natriumhydroxid, wasserfreies Calciumchlorid, Natriumchlorid, Dinatriumedetat, Humanalbumin 25 % Lösung, Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke.
Der Gesamt-Natriumgehalt der rekombinanten humanen Hyaluronidase Infusionslösung beträgt 4.03 mg/ml.
Gesamtnatriumgehalt der rekombinanten humanen Hyaluronidase Infusionslösung pro Durchstechflasche:
Gesamtnatriumgehalt 5.04 mg pro 1,25 ml Durchstechflasche.
Gesamtnatriumgehalt 10.07 mg pro 2,5 ml Durchstechflasche.
Gesamtnatriumgehalt 20.15 mg pro 5 ml Durchstechflasche.
Gesamtnatriumgehalt 40.29 mg pro 10 ml Durchstechflasche.
Gesamtnatriumgehalt 60.44 mg pro 15 ml Durchstechflasche.
* Rekombinante humane Hyaluronidase ist ein gereinigtes, aus 447 Aminosäuren bestehendes Glykoprotein, das in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (Chinese Hamster Ovary [CHO] Zellen) mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt wird.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Substitutionstherapie bei Erwachsenen mit:
·Primärem Immundefektsyndrom mit unzureichender Antikörperbildung.
·Sekundären Immundefekten (SID) bei Patienten, die an schweren oder rezidivierenden Infektionen leiden, oder bei denen eine antimikrobielle Behandlung unwirksam ist und die entweder ein nachgewiesenes Versagen von spezifischen Antikörpern (PSAF, proven specific antibody failure)* oder einen Serum-IgG-Spiegel < 4 g/l aufweisen.
*PSAF = Fehlender Anstieg des IgG-Antikörpertiters gegen Pneumokokken-Polysaccharid- und Polypeptid-Antigen-Impfstoffe um mindestens das 2-Fache.

Dosierung/Anwendung

Die Substitutionstherapie sollte von einem in der Diagnose und Behandlung von Immundefekten erfahrenen Arzt begonnen und überwacht werden.
Die Diagnose und Behandlung von Immundefekten soll unter Massgabe der aktuellen Richtlinien der Fachgesellschaften erfolgen.
Dosierung
Substitutionstherapie
Dosis und Dosisregime hängen von der Indikation ab.
Dieses Arzneimittel sollte subkutan verabreicht werden.
Bei der Substitutionstherapie sollte die Dosierung je nach pharmakokinetischem und klinischem Ansprechen auf die Therapie individuell an jeden Patienten angepasst werden. Die vom Körpergewicht abhängige Dosis muss möglicherweise bei unter- oder übergewichtigen Patienten angepasst werden. Die nachstehenden Dosierungsangaben können als Richtlinie herangezogen werden.
Substitutionstherapie bei primären Immundefektsyndromen (wie unter Abschnitt «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» definiert)
Immunglobulintherapie-naive Patienten
Die für die Erreichung eines Talspiegels von 6 g/l erforderliche Dosis liegt bei 0,4–0,8 g/kg Körpergewicht pro Monat. Das Dosierungsintervall zur Aufrechterhaltung des Fliessgleichgewichts («steady state») liegt zwischen 2 und 4 Wochen.
Der Talspiegel sollte gemessen und im Hinblick auf die Infektionshäufigkeit beurteilt werden. Um die Infektionsrate ggf. zu senken, kann eine Dosiserhöhung zur Anhebung des Talspiegels erforderlich sein (> 6 g/l).
Zu Beginn der Therapie empfiehlt es sich, die Infusionsintervalle schrittweise von einer einmal wöchentlichen Dosis auf eine Dosis alle 3 oder 4 Wochen zu verlängern. Je nach geplantem HyQvia Behandlungsintervall sollte die kumulative Monatsdosis von IG 10 % auf wöchentliche bzw. 2 oder mehrwöchentliche Dosen aufgeteilt werden.
Mit intravenösem Immunglobulin vorbehandelte Patienten
Patienten, die direkt von intravenös verabreichtem Immunglobulin umgestellt werden oder bei denen auf eine frühere intravenöse Immunglobulindosis Bezug genommen werden kann, sollte das Arzneimittel in gleicher Dosierung und Häufigkeit verabreicht werden wie das zuvor intravenös verabreichte Immunglobulin. Bei Patienten mit einem bisherigen Dosierungsintervall von 3 Wochen kann das Intervall durch entsprechende Aufteilung der kumulativen Monatsdosis auf 4 Wochen verlängert werden.
Mit subkutanem Immunglobulin vorbehandelte Patienten
Bei Patienten, die derzeit mit subkutan verabreichtem Immunglobulin behandelt werden, entspricht die anfängliche HyQvia Dosis dieser bisher subkutan verabreichten Dosis; allerdings kann diese Dosis auf ein Intervall von 3 oder 4 Wochen angepasst werden.
Die erste HyQvia Infusion sollte eine Woche nach der letzten Gabe des zuvor verabreichten Immunglobulins erfolgen.
Sekundäre Immundefekte (wie unter Abschnitt «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» definiert)
Die empfohlene Dosis liegt bei 0,2–0,4 g/kg alle drei bis vier Wochen.
Die IgG-Talspiegel sollten in Verbindung mit der Inzidenz einer Infektion gemessen und beurteilt werden. Die Dosis sollte nach Bedarf angepasst werden, um optimalen Schutz gegen Infektionen zu bieten, bei Patienten mit persistierenden Infektionen kann eine Dosiserhöhung erforderlich sein. Bleibt der Patient infektionsfrei, kann eine Senkung der Dosis erwogen werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von HyQvia bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht ausreichend etabliert.
Hinweise zur Anwendung
·Dieses Arzneimittel ist ausschliesslich für die subkutane Anwendung geeignet; nicht intravenös verabreichen.
·Vor dem Gebrauch beide Komponenten von HyQvia visuell auf Verfärbungen und Partikel überprüfen.
·Gekühlte Produkte vor der Verwendung auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Dafür keine Heizgeräte, wie z.B. Mikrowelle, verwenden.
·Nicht schütteln.
·Dieses Arzneimittel besteht aus zwei Durchstechflaschen. Die beiden Komponenten dieses Arzneimittels nicht mischen.
Für jede Durchstechflasche IG 10 % wird die entsprechende Menge an rekombinanter humaner Hyaluronidase mitgeliefert (siehe nachstehende Tabelle). Es sollte jeweils der gesamte Flascheninhalt an rekombinanter humaner Hyaluronidase verabreicht werden, unabhängig davon, ob der Gesamtinhalt der IG 10 % Durchstechflasche verabreicht wird. Die beiden Komponenten des Arzneimittels sind nacheinander durch dieselbe Kanüle zu verabreichen, wobei zunächst die rekombinante humane Hyaluronidase und danach IG 10 % wie nachstehend beschrieben infundiert werden.

Austreten der Infusionslösung an der Infusionsstelle kann während oder nach der subkutanen Verabreichung von Immunglobulinen wie HyQvia vorkommen. Die Verwendung von längeren Nadeln und/oder die Verabreichung an mehreren Infusionsstellen sollte in Betracht gezogen werden. Jede Änderung der Nadelgrösse muss vom behandelnden Arzt überwacht werden.
Wenn die subkutane Infusion von HyQvia im Rahmen der häuslichen Behandlung verabreicht wird, sollte die Therapie von einem in der Anleitung von Patienten in häuslicher Behandlung erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Dabei wird der Patient in die Infusionstechniken, in den Gebrauch der Infusions bzw. Spritzenpumpe, in das Führen des Behandlungstagebuchs, in die Erkennung möglicher schwerwiegender Nebenwirkungen sowie in die in diesem Fall zu ergreifenden Massnahmen eingewiesen.
HyQvia kann zur Verabreichung einer vollen therapeutischen Dosis an ein oder zwei Infusionsstellen bis zu alle vier Wochen verwendet werden. Passen Sie die Häufigkeit und Anzahl der Infusionsstellen unter Berücksichtigung von Volumen, Gesamtinfusionszeit und Verträglichkeit an, sodass der Patient dieselbe wöchentliche Äquivalentdosis erhält. Falls ein Patient eine Dosis vergessen hat, sollte diese Dosis so schnell wie möglich verabreicht und danach ggf. mit der geplanten Behandlung fortgefahren werden.
Die IG 10 %-Komponente sollte mit einer Pumpe verabreicht werden. Die rHuPH20 kann manuell injiziert oder mit einer Pumpe verabreicht werden. Unter Umständen ist eine 24 Gauge grosse Nadel erforderlich, damit die Patienten das Arzneimittel mit Flussraten von 300 ml/h/Infusionsstelle verabreichen können. Kleinere Nadeln können jedoch benutzt werden, wenn langsamere Flussraten akzeptabel sind. Verwenden Sie für die Durchstechflasche mit 1,25 ml rekombinanter humaner Hyaluronidase zum Entnehmen des Inhalts eine 18 - 22 Gauge grosse Nadel, um ein Durchstossen oder Kernbohren des Gummistopfens zu vermeiden. Für alle anderen Durchstechflaschengrössen kann eine Nadel oder eine nadellose Vorrichtung zum Entnehmen des Inhalts verwendet werden.
Die empfohlenen Infusionsstellen für das Arzneimittel sind der mittlere bis obere Bauchbereich und die Oberschenkel. Sollten zwei Infusionsstellen verwendet werden, sollten diese so gewählt werden, dass sie sich an jeweils kontralateralen Körperstellen befinden. Körperstellen über Knochenvorsprüngen und vernarbte Bereiche sollten vermieden werden. Das Arzneimittel sollte nicht direkt oder in räumlicher Nähe einer infizierten Körperstelle oder einer Körperstelle mit akuter Entzündung infundiert werden, weil sonst die Gefahr besteht, dass sich die lokalisierte Infektion ausbreitet.
Die rekombinante humane Hyaluronidase sollte bei einer ungefähren Infusionsrate von 1-2 ml/min verabreicht werden. Die Infusionsrate von IG 10 % sollte nicht über die empfohlenen Raten hinaus erhöht werden, insbesondere wenn der Patient die HyQvia Therapie gerade erst begonnen hat.
Zunächst wird die gesamte Dosis der rekombinanten humanen Hyaluronidase mit einer Geschwindigkeit von ungefähr 1 bis 2 ml/min pro Infusionsstelle oder je nach Verträglichkeit infundiert. Beginnen Sie innerhalb vom 10 Minuten nach Beendigung der Infusion der rekombinanten humanen Hyaluronidase mit der Infusion der vollen Dosis von IG 10% je Infusionsstelle mit demselben subkutanen Nadelset.
Für IG 10 % werden folgende Infusionsraten pro Infusionsstelle empfohlen:

Wenn der Patient die anfänglichen Infusionen bei voller Dosis und maximaler Infusionsrate je Infusionsstelle gut verträgt, kann eine Erhöhung der Infusionsrate für nachfolgende Infusionen nach Ermessen des Arztes und des Patienten erwogen werden.
Hinweise zur Anwendung des Arzneimittels, siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

HyQvia darf auf keinen Fall intravenös oder intramuskulär verabreicht werden.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff (IgG) oder einen der in Abschnitt «Zusammensetzung» genannten sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Überempfindlichkeit gegen Immunglobuline vom Menschen, insbesondere in sehr seltenen Fällen eines IgA-Mangels mit gleichzeitigem Vorliegen von Anti-IgA-Antikörpern.
Bekannte systemische Überempfindlichkeit gegen Hyaluronidase oder rekombinante humane Hyaluronidase.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei versehentlicher intravenöser Verabreichung von HyQvia können Patienten einen Schock erleiden.
Die empfohlenen Infusionsraten, die in Abschnitt «Dosierung/Anwendung» zusammengefasst sind, sollten eingehalten werden. Patienten müssen während der gesamten Infusionsdauer engmaschig überwacht werden; dies gilt insbesondere zu Therapiebeginn.
Bestimmte Nebenwirkungen können bei Patienten, die erstmals mit normalem Immunglobulin vom Menschen behandelt werden, bzw. in seltenen Fällen auch bei Umstellung zwischen normalen Immunglobulinpräparaten vom Menschen oder nach einem längeren Abstand seit der vorherigen Infusion häufiger auftreten.
Mögliche Komplikationen lassen sich häufig vermeiden, wenn
·das Produkt bei der ersten Infusion langsam verabreicht wird (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
·sichergestellt wird, dass der Patient während der gesamten Infusionsdauer sorgfältig auf eventuell auftretende Symptome überwacht wird. Insbesondere Patienten, die normales Immunglobulin vom Menschen zum ersten Mal erhalten, die von einem anderen Produkt umgestellt werden oder bei denen seit der letzten Infusion eine lange Behandlungspause vorliegt, sollten während der ersten Infusion sowie eine Stunde danach überwacht werden, um mögliche Anzeichen von Nebenwirkungen erkennen zu können.
Alle anderen Patienten sind nach der Verabreichung mindestens 20 Minuten lang zu überwachen.
·Im Falle einer häuslichen Behandlung sollte eine Betreuungsperson anwesend sein, die in der Lage ist, Nebenwirkungen zu behandeln oder bei Auftreten schwerer Nebenwirkungen fachliche Hilfe anzufordern. Patienten, die sich selbst zuhause behandeln, und/oder deren Pflegepersonen sollten aufgeklärt werden, die Frühzeichen von Übersensibilitätsreaktionen zu erkennen.
Im Falle einer Nebenwirkung muss entweder die Infusionsrate gesenkt oder die Infusion abgebrochen werden. Die erforderliche Behandlung hängt von der Art und Schwere der Nebenwirkung ab. Im Falle eines Schocks muss die Infusion sofort abgebrochen werden und eine Schocktherapie muss eingeleitet werden.
Lokalreaktionen an der Infusionsstelle
Chronische Hautveränderungen wurden in klinischen Studien nicht beobachtet. Patienten sollten daran erinnert werden, jede chronische Entzündung, Knotenbildung oder länger als ein paar Tage fortdauernde Entzündung an der Infusionsstelle zu melden. Während der Post-Approval-Safety-Study wurde ein Fall eines schwerwiegenden «toxischen Erythems» mit partieller lokaler Nekrose und Narbenbildung bei einem Patienten mit Erysipelas beschrieben, bei welchem eine kausale Beziehung zu HyQvia angenommen werden muss. Bei derartigen Lokalreaktionen soll HyQvia abgesetzt werden.
Überempfindlichkeit gegen IG 10 %
Wirkliche Übersensibilitätsreaktionen sind selten. Sie können insbesondere bei Patienten mit Anti IgA Antikörpern auftreten, die mit besonderer Vorsicht behandelt werden müssen. Patienten mit Anti IgA Antikörpern, bei denen die Behandlung mit subkutanen IgG Produkten die einzige Wahl ist, sollten bei der Behandlung mit HyQvia engmaschig ärztlich überwacht werden.
In seltenen Fällen kann die Gabe von normalem Immunglobulin vom Menschen einen Blutdruckabfall mit anaphylaktischer Reaktion hervorrufen. Dies kann auch bei Patienten auftreten, die die Behandlung mit normalem Immunglobulin vom Menschen bisher gut vertragen haben.
·Bei Patienten mit einem hohen Risiko für allergische Reaktionen sollte das Arzneimittel nur verabreicht werden, wenn entsprechende Möglichkeiten für die supportive Behandlung lebensbedrohlicher Reaktionen zur Verfügung stehen.
·Patienten sollten entsprechend unterwiesen werden, um die ersten Anzeichen einer Anaphylaxie bzw. Überempfindlichkeit (Nesselausschlag, Juckreiz, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Stenoseatmung und Hypotonie) zu erkennen.
·Je nach Schweregrad der auftretenden Reaktion bzw. je nach medizinischer Praxis könnten sich bestimmte Reaktionen durch entsprechende Prämedikation vermeiden lassen.
·Sind anaphylaktische Reaktionen oder schwere Überempfindlichkeit gegen humanes Immunglobulin bekannt, ist dies in der Patientenakte zu vermerken.
Überempfindlichkeit gegen rekombinante humane Hyaluronidase
Bei jeglichem Verdacht auf allergische oder anaphylaktoide Reaktionen nach Verabreichung der rekombinanten humanen Hyaluronidase ist die Infusion unverzüglich abzubrechen und eine entsprechende medizinische Behandlung einzuleiten.
Immunogenität von rekombinanter humaner Hyaluronidase
In klinischen Studien wurde die Bildung von nicht-neutralisierenden Antikörpern gegen rekombinante humane Hyaluronidase bei Patienten, die HyQvia erhielten, berichtet. Es besteht die Möglichkeit, dass solche Antikörper mit endogenem PH20, das in Hoden, Nebenhoden und Sperma männlicher Erwachsener vorhanden ist, kreuzreagieren können. Es ist nicht bekannt, ob diese Antikörper eine klinische Bedeutung bei Menschen haben resp. die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen können.
Thromboembolie
Arterielle und venöse thrombotische Ereignisse, einschliesslich Myokardinfarkt, Schlaganfall, Lungenembolie und tiefe Venenthrombosen, können im Zusammenhang mit der Verwendung von Immunglobulinen, einschliesslich HyQvia, auftreten. Patienten sollten vor der Anwendung von Immunglobulinen hinreichend hydriert sein. Besondere Vorsicht gilt bei Patienten mit bestehenden Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse (z.B. fortgeschrittenes Alter, Hypertonie, Diabetes mellitus mit Gefässerkrankungen oder thrombotischen Episoden in der Anamnese, erworbene oder angeborene thrombophile Erkrankungen, längere Immobilisierung, schwere Hypovolämie, Erkrankungen mit erhöhter Viskosität des Blutes). Patienten mit einem Risiko für Hyperviskosität sollten auf Anzeichen und Symptome einer Thrombose hin überwacht und die Blutviskosität sollte bestimmt werden. Thrombosen können auch auftreten, wenn keine bekannten Risikofaktoren vorliegen.
Die Patienten sollten über erste Symptome von thromboembolischen Ereignissen, einschliesslich Kurzatmigkeit, Schmerzen und Schwellung einer Gliedmasse, fokal neurologischer Störungen und Brustschmerzen, aufgeklärt und angewiesen werden, bei Auftreten dieser Symptome unverzüglich ihren Arzt zu kontaktieren.
Hämolytische Anämie
Immunglobulinpräparate enthalten Antikörper gegen Blutgruppen (z.B. A, B, D), die als Hämolysine wirken können. Diese Antikörper binden an die Epitope der Erythrozyten (was als positiver direkter Antiglobulin Test [DAT, (Coombs Test)]) erkannt wird und in seltenen Fällen zu Hämolyse führen kann. Patienten, die mit Immunglobulinpräparaten behandelt werden, sind auf klinische Anzeichen einer Hämolyse hin zu überwachen.
Akutes Nierenversagen
Bei Patienten, die mit intravenösem Immunglobulin behandelt wurden, wurden schwere renale Nebenwirkungen berichtet, insbesondere bei Produkten, die Saccharose enthalten (HyQvia enthält keine Saccharose).
Aseptisches Meningitissyndrom (AMS)
Zur intravenösen und subkutanen Immunglobulinbehandlung, einschliesslich HyQvia, liegen Berichte über das Auftreten von aseptischem meningitischem Syndrom (AMS) vor. Die Symptome beginnen normalerweise innerhalb von Stunden bis zu 2 Tagen nach der Immunglobulinbehandlung. Die Patienten sollten über die anfänglichen Symptome, beispielsweise schwere Kopfschmerzen, Nackensteifigkeit, Benommenheit, Fieber, übermässige Lichtempfindlichkeit, Übelkeit und Erbrechen, informiert werden. Nach Absetzen des Immunglobulins kann das AMS innerhalb einiger Tage ohne Folgewirkungen abklingen. Liquoruntersuchungen sind vielfach positiv, mit Pleozytose von bis zu mehreren tausend Zellen pro mm3, vorwiegend aus der Serie der Granulozyten, und erhöhtem Proteinspiegel von bis zu mehreren hundert mg/dl.
Es gibt Hinweise darauf, dass AMS bei hochdosierter (2 g/kg) intravenöser Immunglobulintherapie häufiger auftritt. Aus Daten, die in Anwendungsbeobachtungen nach der Markteinführung gewonnen wurden, ist kein klarer Zusammenhang zwischen AMS und höheren Dosen ersichtlich. Ein vermehrtes Auftreten von AMS wurde bei Frauen beobachtet.
Wichtige Angaben zu einigen in HyQvia enthaltenen Bestandteilen
Dieses Arzneimittel enthält keine Zucker.
Die IG 10 % Infusionslösung ist im Wesentlichen natrium-frei.
Die rekombinante humane Hyaluronidase Infusionslösung enthält die folgende Menge (mg) Natrium pro Durchstechflasche:
1,25 ml – 5,04 mg
2,5 ml – 10,07 mg
5 ml – 20,15 mg
10 ml – 40,29 mg
15 ml – 60,44 mg
Dies entspricht 0,25 bis 3 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Interferenzen bei serologischen Untersuchungen
Der nach Infusion von Immunglobulinen auftretende vorübergehende Anstieg verschiedener passiv übertragener Antikörper im Blut des Patienten kann bei serologischen Untersuchungen zu falsch positiven Ergebnissen führen. Die passive Übertragung von Antikörpern gegen Oberflächenantigene auf den Erythrozyten (etwa A, B oder D) kann bei einigen serologischen Tests auf Erythrozyten Antikörper, z.B. beim direkten Antiglobulintest (DAT, direkter Coombs Test), zu Interferenzen führen.
Die Verabreichung von Immunglobulinprodukten kann zu falsch positiven Testergebnissen bei Untersuchungen führen, bei denen das Vorliegen von Beta-D-Glucanen zur Diagnose von Pilzinfektionen festgestellt werden soll. Dies kann Wochen nach der Infusion des Produkts andauern.
Übertragbare Erreger
Normales Immunglobulin vom Menschen und humanes Serumalbumin (in der rekombinanten humanen Hyaluronidase enthaltener Stabilisator) werden aus menschlichem Plasma hergestellt. Zu den Standardmassnahmen zur Vorbeugung von Infektionen im Zusammenhang mit der Anwendung von Arzneimitteln, die aus menschlichem Blut oder Blutplasma hergestellt werden, gehören die selektive Auswahl der Spender, das Screening von Einzelspenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie wirksame Schritte zur Inaktivierung bzw. Abtrennung von Viren im Herstellungsverfahren. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Übertragung von Krankheitserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bislang unbekannte oder neu auftretende Viren und andere Pathogene.
Oben erwähnte Massnahmen gelten als wirksam gegen umhüllte Viren wie das Humane Immundefizienzvirus (HIV), das Hepatitis B Virus (HBV) und das Hepatitis C Virus (HCV) sowie gegen nicht umhüllte Viren wie das Hepatitis A Virus (HAV) und das Parvovirus B19.
Umfangreiche klinische Erfahrungen weisen auf eine Hepatitis A Virus bzw. eine Parvovirus B19 übertragungsfreie Anwendung von Immunglobulinen hin. Auch wird angenommen, dass der Antikörpergehalt einen wichtigen Beitrag zur Virussicherheit leistet.
Es wird dringend empfohlen, jede Verabreichung von HyQvia zusammen mit dem Namen des Produkts und der Chargennummer zu dokumentieren, um die Verbindung zwischen Patient und Produktcharge nachverfolgen zu können.

Interaktionen

Impfstoffe mit abgeschwächten Lebendviren
Die Immunglobulingabe kann die Wirksamkeit von Impfstoffen mit abgeschwächten Lebendviren (etwa von Impfstoffen gegen Masern, Röteln, Mumps oder Windpocken) für einen Zeitraum von 6 Wochen bis zu 3 Monaten beeinträchtigen. Zwischen der Verabreichung dieses Arzneimittels und der nachfolgenden Impfung mit einem Impfstoff mit abgeschwächten Lebendviren sollten 3 Monate liegen. Im Fall der Masernimpfung kann die Beeinträchtigung bis zu 1 Jahr lang bestehen. Bei Patienten, die sich einer Masernimpfung unterzogen haben, sollte daher der Antikörperstatus überprüft werden.
Mischen oder verabreichen Sie keine Komponenten von HyQvia mit anderen Präparaten.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Die Sicherheit dieses Arzneimittels während der Schwangerschaft beim Menschen wurde nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht. Deshalb sollte HyQvia bei Schwangeren und stillenden Müttern nur mit Vorsicht und nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.
Neun Frauen, die schon einmal mit HyQvia behandelt worden waren, wurden nach der Zulassung in ein prospektives, unkontrolliertes, multizentrisches Schwangerschaftsregister aufgenommen (Studie 161301). Von den 8 Schwangerschaften mit bekanntem Ergebnis gab es 8 Lebendgeburten mit normalen APGAR-Werten. Es gab keine besonderen Komplikationen bei den Wehen oder der Entbindung. Es wurden keine unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit HyQvia gemeldet. Vier Mütter wurden auf bindende oder neutralisierende Anti-rHuPH20-Antikörper getestet. Es wurden keine Antikörper festgestellt.
Es wurde gezeigt, dass Immunglobulin-Produkte die Plazenta passieren, mit zunehmendem Mass während des dritten Trimesters. Klinische Erfahrungen mit Immunglobulinen deuten darauf hin, dass keine schädlichen Wirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft oder auf Feten und Neugeborene zu erwarten sind.
Studien zur Entwicklung und reproduktiven Toxizität wurden für rekombinante humane Hyaluronidase bei Mäusen und Kaninchen durchgeführt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
Nebenwirkungen für Schwangerschaft und Entwicklung des Fötus wurden mit Anti-rHuPH20-Antikörpern nicht festgestellt. In diesen Studien wurden mütterliche Antikörper gegen die rekombinante humane Hyaluronidase auf den Nachwuchs im Uterus übertragen. Die Auswirkungen der Antikörper gegen die rekombinante humane Hyaluronidase in HyQvia auf die Entwicklung menschlicher Embryonen oder Feten sind gegenwärtig nicht bekannt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
Stillzeit
Immunglobuline gehen in die Muttermilch über und können dazu beitragen, das Neugeborene gegen Pathogene zu schützen, die über die Schleimhaut eindringen. Ein Säugling im Schwangerschaftsregister (Studie 161301) wurde gestillt. Kein unerwünschtes Ereignis wurde mit einer vorhergehenden oder der aktuellen Behandlung mit HyQvia in Zusammenhang gebracht.
Fertilität
Es liegen derzeit keine klinischen Sicherheitsdaten zur Fertilität für HyQvia vor. Die Wirkung der rekombinanten humanen Hyaluronidase auf die Entwicklung des Reproduktionssystems, die menschliche Fertilität und das Potential für unerwünschte Wirkungen auf die Zeugung sind derzeit unbekannt.
Klinische Erfahrungen mit Immunglobulinen deuten darauf hin, dass bei Anwendung von Immunglobulin 10 % keine schädlichen Wirkungen auf die Fertilität zu erwarten sind.
Tierexperimentelle Studien mit Dosen von humaner rekombinanter Hyaluronidase, wie sie zur erleichterten Verabreichung von IG 10 % verwendet werden, haben in Maus, Kaninchen, Schafen und Cynomolgus Affen keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen im Sinne einer Reproduktionstoxizität gezeigt.
Reversible Infertilität wurde bei männlichen und weiblichen Meerschweinchen beobachtet, welche zur Herstellung von Antikörpern gegen Hyaluronidase immunisiert wurden (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen kann durch gewisse unerwünschte Wirkungen, die im Zusammenhang mit HyQvia stehen, beeinträchtigt sein. Patienten, bei denen während der Behandlung unerwünschte Wirkungen auftreten, sollten warten, bis diese abgeklungen sind, bevor sie ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen von HyQvia waren lokale Reaktionen. Die am häufigsten berichteten systemischen Nebenwirkungen waren Kopfschmerz, Müdigkeit und Fieber. Die meisten dieser Nebenwirkungen waren von leichtem bis mässigem Schweregrad.
Rekombinante humane Hyaluronidase
Die häufigsten Nebenwirkungen, die seit der Zulassung ähnlicher subkutaner Formulierungen der rekombinanten humanen Hyaluronidase zur Unterstützung der Verteilung und Resorption von subkutan verabreichten Flüssigkeiten oder Arzneimitteln berichtet wurden, waren leichte Reaktionen an der Infusionsstelle wie Erytheme oder Schmerzen. Ödeme wurden in den meisten Fällen in Zusammenhang mit der subkutanen Verabreichung grosser Flüssigkeitsmengen beobachtet.
Antikörper gegen rekombinante humane Hyaluronidase
Bei insgesamt 13 von 83 Probanden, die an der pivotalen Studie teilnahmen, kam es zumindest einmal im Verlauf der Studie zur Entwicklung von Antikörpern, die an die rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20) binden konnten. Diese Antikörper hatten jedoch keine die rekombinante humane Hyaluronidase neutralisierende Wirkung. Es konnte kein zeitlicher Zusammenhang zwischen Nebenwirkungen und dem Bestehen von Anti rHuPH20 Antikörpern nachgewiesen werden. Es kam zu keinem Anstieg bei der Inzidenz oder Schwere von Nebenwirkungen bei Patienten, die Antikörper gegen rekombinante humane Hyaluronidase entwickelten.
Normales Immunglobulin vom Menschen
Es können gelegentlich Nebenwirkungen, wie etwa Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Fieber, Erbrechen, allergische Reaktionen, Übelkeit, Arthralgie, verminderter Blutdruck sowie mässig starke lumbale Rückenschmerzen, auftreten.
In seltenen Fällen kann es unter normalem Immunglobulin vom Menschen zu einem plötzlichen Blutdruckabfall und in Einzelfällen zu anaphylaktischem Schock kommen. Dies ist auch dann möglich, wenn der Patient bei früherer Anwendung des Arzneimittels keine Anzeichen einer Überempfindlichkeit entwickelt hat.
Lokale Reaktionen an den Infusionsstellen, wie Schwellung, Wundgefühl, Rötung, Induration, lokale Wärme, Juckreiz, Bluterguss und Ausschlag, können häufig auftreten.
Unter normalem Immunglobulin vom Menschen sind Fälle von vorübergehender aseptischer Meningitis, vorübergehenden hämolytischen Reaktionen, einem Anstieg des Creatinin Serumspiegels und/oder akutem Nierenversagen beobachtet worden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In seltenen Fällen sind unter intravenös oder subkutan verabreichten Immunglobulinpräparaten thromboembolische Reaktionen wie Myokardinfarkt, Schlaganfall, Lungenembolie und tiefe Venenthrombosen aufgetreten.
Über die folgenden Nebenwirkungen wurde bei der subkutanen Verabreichung von Immunglobulin Produkten berichtet:
Anaphylaktischer Schock, anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion, Tremor, Tachykardie, Hypotonie, Hitzegefühl, Blässe, peripheres Kältegefühl, Dyspnoe, orale Parästhesie, schwellendes Gesicht, allergische Dermatitis, muskuloskelettale Steifigkeit, Urtikaria an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle, erhöhte Alanin Aminotransferase.
Auflistung von Nebenwirkungen
Die Sicherheit von HyQvia wurde in 4 klinischen Studien (160602, 160603, 160902 und 161101) bei 124 individuellen Patienten mit primären Immundefekten untersucht, die insgesamt 3.202 Infusionen erhielten.
In nachstehender Liste werden unerwünschten Wirkungen von HyQvia und diejenigen des analogen IV-Produkts integriert, und die Systemorganklassen gemäss MedDRA (Systemorganklasse und Ebene der bevorzugten Bezeichnungen) verwendet.
Die Häufigkeiten pro Infusion wurden gemäss folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Nicht bekannt: Aseptische Meningitis*
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Anämie**, Lymphadenopathie**
Gelegentlich: erniedrigte Leukozytenzahl**, erniedrigter Hämatokrit**, erniedrigte Erythrozytenzahl**
Selten: Hämolyse**
Nicht bekannt: erniedrigte Sauerstoffsättigung**
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeit**, anaphylaktische Reaktion **
Nicht bekannt: Hypersensibilität*, anaphylaktischer Schock**
Endokrine Erkrankungen
Gelegentlich: Schilddrüsenerkrankung**
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Häufig: Verminderter Appetit**
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Angstanfälle**
Gelegentlich: Reizbarkeit**
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit**, Hypoaesthesie**
Gelegentlich: Migräne, Schwindelgefühl, Amnesie**, Dysarthrie**, Geschmacksstörung**, Gleichgewichtsstörung**, Tremor**
Selten: Parästhesie
Nicht bekannt: Transitorische ischämische Attacken**, zerebrovaskuläres Ereignis**
Augenerkrankungen
Häufig: Konjunktivitis**
Gelegentlich: Augenschmerzen**, Augenschwellungen**
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Vertigo**, Flüssigkeitsansammlung im Mittelohr**
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardie**
Nicht bekannt: Myokardinfarkt**
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Hypertonie, Blutdruck erhöht, peripheres Kältegefühl**, Phlebitis**
Nicht bekannt: Kreislaufkollaps*, tiefe Beinvenenthrombose*, Hypotonie**
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinalraums
Häufig: Rhinorrhoe**, Nasenverstopfung**, Schmerzen im Oropharynx**, Dyspnoe**
Gelegentlich: Oropharyngeale Schwellung**, erhöhte Atemfrequenz**
Nicht bekannt: Lungenembolie**, pulmonales Ödem**, Husten*, Gefühl des Erstickens*, Asthma*, respiratorische Insuffizienz*
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerz (einschliesslich
Schmerzen im Ober- und Unterbauch sowie Druckschmerz), Diarrhoe, Dyspepsie**
Gelegentlich: aufgetriebener Bauch, Blähungen**
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Erhöhter Blutcholesterinspiegel**, erhöhte Alaninaminotransferase**
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Ausschlag (11.8%)**
Häufig: Quetschung**, Dermatitis**
Gelegentlich: Erythem, Ausschlag (einschliesslich erythematöser, papulöser, makulo papulöser), Pruritus, Urtikaria, Angiooedem**, akute Urtikaria**, kalter Schweiss**, Lichtempfindlichkeitsreaktion**, nächtliche Schweissausbrüche**, Hyperhidrosis**
Nicht bekannt: toxisches Erythem der Abdominalhaut, generalisierter Ausschlag*, exfoliativer Hautausschlag*, Exfoliation der Haut*
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Myalgie, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Muskelkrämpfe**, Muskelschwäche**
Gelegentlich: Arthralgie, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Muskelzucken**
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Proteinurie**, erhöhter Blutkreatininspiegel**, erhöhter Blut-Harnstoffspiegel**
Selten: Hämosiderinurie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Lokale Reaktionen (gesamt)a (21.9%): Schmerzen an der Infusionsstelle (einschliesslich Unbehagen, Druckschmerz, Leistenschmerzen)
Häufig: Lokale Reaktionen (gesamt): Erythem an der Infusionsstelle, Schwellung an der Infusionsstelle (einschliesslich lokale Schwellung und Ödem), Juckreiz an der Infusionsstelle (einschliesslich vulvovaginaler Pruritus), Fieber, Schwächezustände (einschliesslich Asthenie, Ermüdung, Lethargie, Unwohlsein), Brustkorbbeschwerden**, Brustkorbschmerz**, Rigor**
Gelegentlich: Lokale Reaktionen (gesamt): Verfärbung an der Infusionsstelle, blauer Fleck an der Infusionsstelle (einschliesslich Hämatom, Blutung), Raumforderung an der Infusionsstelle (einschliesslich Knötchen), Wärme an der Infusionsstelle, Induration an der Infusionsstelle, Gravitationsödem/Schwellung der Genitalienb (einschliesslich Ödem im Genitalbereich, Skrotumschwellung und vulvovaginale Schwellung), Ödem (einschliesslich peripheres Ödem, Schwellung), Schüttelfrost, Hyperhidrose, Brustenge**, Hitzewallungen**
Selten: Brennen
Nicht bekannt: Grippeähnliche Erkrankung*, Lecken an der Infusionsstelle*
a Die folgenden Nebenwirkungen sind nicht aufgeführt, werden aber bei der Häufigkeit lokaler Reaktionen auch berechnet: Hitzegefühl, Parästhesie an der Infusionsstelle.
b Gravitationsödem/Schwellung im Genitalbereich wurde nach der Verabreichung im unteren Bauchbereich beobachtet.
Untersuchungen
Gelegentlich: Direkter Coombs-Test positiv
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Nicht bekannt: Transfusionsbedingte akute Lungeninsuffizienz**
* unerwünschte Wirkung, die nach Markteinführung mit HyQvia beobachtet wurde.
** unerwünschte Wirkung, die mit dem analogen intravenösen Immunglobulin Präparat beobachtet wurde.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Zu den im Rahmen der klinischen pivotalen Studie beobachteten lokalen Reaktionen gehörten leichte Schwellungen an der Infusionsstelle, die infolge der grossen Flüssigkeitsmenge (bei den meisten Infusionen) auftraten, aber nur dann als unerwünschte Wirkung eingestuft wurden, wenn sie Beschwerden verursachten. Lokale Reaktionen waren nur in zwei Fällen schwer. Bei einem dieser Fälle handelte es sich um Schmerz an der Infusionsstelle, beim zweiten um Schwellung an der Infusionsstelle. In zwei Fällen kam es zu vorübergehendem Genitalödem infolge Diffusion des Arzneimittels von der Infusionsstelle in den Abdominalraum; in einem dieser Fälle war das Ödem von schwerer Intensität. Zu Hautveränderungen, die im Verlauf der Studie nicht wieder abgeklungen wären, kam es nicht. Während der Post-Approval-Safety-Study wurde ein Fall eines schwerwiegenden «toxischen Erythems» mit partieller lokaler Nekrose und Narbenbildung beobachtet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Zu den Folgen einer Überdosierung liegen keine Informationen vor.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J06BA01
Pharmakotherapeutische Gruppe (normales Immunglobulin vom Menschen): Immunsera und Immunglobuline: Normale Immunglobuline vom Menschen.
Wirkungsmechanismus
Die IG 10 % Komponente ist für die therapeutische Wirkung des Arzneimittels verantwortlich. Die rekombinante humane Hyaluronidase unterstützt die Verteilung und Resorption des IG 10 %.
Pharmakodynamik
Normales Immunglobulin vom Menschen enthält hauptsächlich Immunglobulin G (IgG) mit einem breiten Spektrum an opsonisierenden und neutralisierenden Antikörpern gegen infektiöse Erreger.
Normales Immunglobulin vom Menschen enthält IgG Antikörper, die auch in der Normalbevölkerung vorhanden sind. Es wird in der Regel aus gepooltem humanem Plasma von nicht weniger als 1000 Spenden hergestellt. Die Verteilung der IgG Subklassen entspricht in etwa der von nativem humanem Plasma. Die Gabe angemessener Dosen von normalem Immunglobulin vom Menschen kann zu einer Normalisierung pathologisch verminderter IgG Spiegel führen.
Die rekombinante humane Hyaluronidase ist eine lösliche, rekombinante Form der humanen Hyaluronidase, die durch zeitweise Depolymerisation von Hyaluron die Permeabilität des subkutanen Gewebes erhöht. Hyaluronan ist ein Polysaccharid, das in der interzellulären Matrix des Bindegewebes vorliegt. Es wird durch die natürlich vorhandene Enzym Hyaluronidase depolymerisiert. Im Gegensatz zur stabilen Struktur der interstitiellen Matrix wird Hyaluronan schnell abgebaut; die Halbwertszeit beträgt etwa einen halben Tag. Die rekombinante humane Hyaluronidase von HyQvia wirkt lokal. Die Auswirkungen der Hyaluronidase sind umkehrbar, und die Permeabilität des subkutanen Gewebes wird innerhalb von 24 bis 48 Stunden wiederhergestellt.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von HyQvia wurde in einer Phase 3 Studie (160603) an 83 Patienten mit primären Immundefekten untersucht. Die Patienten wurden (nach einer kurzen Titrationsphase) in Behandlungsintervallen von 3 oder 4 Wochen über einen Zeitraum von insgesamt 12 Monaten mit HyQvia behandelt. Die HyQvia Dosis entsprach der zuvor verabreichten Dosis an intravenösem IG 10 % (320 bis 1000 mg/kg Körpergewicht alle 4 Wochen) und wurde individuell angepasst, um über den gesamten Verlauf der Studie angemessene IgG Spiegel zu gewährleisten.
In dieser Studie lag die jährliche Rate validierter, akuter, schwerer bakterieller Infektionen unter HyQvia bei 0,025 (obere Grenze des einseitigen 99%-Konfidenz-intervalls: 0,046). Insgesamt war die Infektionsrate unter HyQvia niedriger als während der vorangegangenen 3 Monate intravenöser IG 10 % Gabe: Die Punktschätzung der annualisierten Rate aller Infektionen lag bei 2,97 (95 % Konfidenzintervall: 2,51 bis 3,47) unter HyQvia und bei 4,51 (95 % Konfidenzintervall: 3,50 bis 5,69) unter intravenöser IG 10 % Infusion.
Fast alle Patienten erreichten unter HyQvia das bereits zuvor unter intravenöser IG 10 % Gabe bestehende Dosierungsintervall. 78/83 Patienten (94 %) erreichten das bereits zuvor angewendete Dosierungsintervall von 3 oder 4 Wochen, bei einem Patienten verkürzte sich das Dosierungsintervall von 4 auf 3 Wochen, bei einem von 4 auf 2 Wochen und bei einem von 3 auf 2 Wochen (2 Patienten schieden während der Titrationsphase aus der Studie aus).
Die mediane Anzahl an Infusionsstellen pro Monat lag unter HyQvia bei 1,09 und war damit etwas niedriger als die mediane Anzahl der Infusionsstellen unter intravenösem IG 10 % (1,34) in dieser Studie und bedeutend niedriger als die mediane Anzahl der Infusionsstellen in einer Studie mit subkutan verabreichtem IG 10 % (21,43).
66 Patienten, die bis zum Ende an der Phase III Zulassungsstudie teilgenommen hatten, nahmen an einer Anschlussstudie (160902) zur Einschätzung der Langzeitsicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von HyQvia bei primären Immundefekten teil. Die gesamte kombinierte Exposition der Patienten mit primären Immundefekten in beiden Studien betrug 187,69 Patientenjahre; die längste Exposition bei Erwachsenen betrug 3,8 Jahre und 3,3 Jahre bei Kindern und Jugendlichen.

Pharmakokinetik

Absorption
Der maximale IgG Serumspiegel beim Patienten wird etwa 3 bis 5 Tage nach der subkutanen Verabreichung von HyQvia erreicht. Den Ergebnissen der klinischen Studien mit HyQvia zufolge können IgG Talspiegel im Serum durch Monatsdosen von 320 bis 1000 mg/kg, die in Intervallen von 3 oder 4 Wochen verabreicht werden, aufrechterhalten werden.
Distribution
Siehe untenstehende Tabelle.
Metabolismus
Siehe untenstehende Tabelle.
Elimination
IgG und IgG Komplexe werden in den Zellen des retikuloendothelialen Systems abgebaut.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Keine Angaben.
Die Pharmakokinetik von HyQvia wurde in einer klinischen Studie mit Patienten mit primären Immundefekten im Alter ab 12 Jahren untersucht. Die Ergebnisse zur Pharmakokinetik von HyQvia im Vergleich zu dem in derselben Studie intravenös verabreichten IG 10 % sind in nachstehender Tabelle zusammengefasst.

Präklinische Daten

Immunglobuline sind physiologische Körperbestandteile.
Die Sicherheit von IG 10 % wurde in verschiedenen nicht klinischen Studien gezeigt. Basierend auf den konventionellen nicht klinischen Studien zur
Sicherheitspharmakologie und Toxizität lassen die präklinischen Daten keine
besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Tierexperimentelle Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität sind aufgrund der Bildung von Antikörpern gegen heterologe Proteine und die daraus entstehenden Interferenzen nicht praktikabel.
Tierexperimentelle Langzeitstudien zur Einschätzung des kanzerogenen oder mutagenen Potentials von rekombinanter humaner Hyaluronidase wurden nicht durchgeführt.
Es wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet bei subkutaner Verabreichung von rekombinantem humanem PH20 (rHuPH20) an junge Mäuse, beginnend am postnatalen Tag (PND) 7 bis PND 241 mit 1 mg / kg (120 000 U / kg), was einer 1600-mal höheren Dosis entspricht, als die typische menschliche monatliche Dosis. Am Ort der Injektion wurden bei männlichen und weiblichen Mäusen gemischte Zellinfiltrate / Entzündungen festgestellt, die Weibchen hatten ein erhöhtes Milzgewicht mit einer damit verbundenen Zunahme der Hämatopoese, die als Reaktion auf die Entzündung angesehen wurde. Alle Mäuse erzeugten anti-rHuPH20-Antikörper mit einer hohen Inzidenz von neutralisierender rHuPH20-Aktivität und Kreuzreaktivität mit rekombinanter Hyaluronidase im murinen Sperma (rMuPH20 und rMuHyal5). Diese Kreuzreaktivität hatte keinen Einfluss auf andere Parameter, einschliesslich Fruchtbarkeit oder Änderungen der Spermienparameter.
Bei Mäusen, Kaninchen und Cynomolgus Affen, die Antikörpern ausgesetzt waren, die rekombinante humane Hyaluronidase und spezies spezifische Hyaluronidase binden, wurden keine negativen Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet. Bei männlichen und weiblichen Meerschweinchen, bei denen die Bildung von Antikörpern gegen Hyaluronidase durch Immunisierung induziert wurde, kam es zu reversibler Infertilität. Anti Hyaluronidase Antikörper führten nach der Immunisierung von Mäusen, Kaninchen, Schafen oder Cynomolgus Affen allerdings zu keiner Beeinflussung der Reproduktion. Die Auswirkungen von Antikörpern, die rekombinante humane Hyaluronidase binden, auf die menschliche Fertilität sind unbekannt.
Entwicklungsstudien an Mäusen haben gezeigt, dass die subkutane Verabreichung von rekombinanter humaner Hyaluronidase bei Dosen von bis zu 18 mg / kg (2,2 x 106 E / kg) keine Teratogenität oder Anzeichen maternaler Toxizität hervorrief. Dies entspricht einer 28'800-fach höheren Dosis als die typische monatliche Dosis beim Menschen. Dosen von 9 mg/kg und 18 mg/kg waren mit einem verringerten Gewicht des Fötus sowie einer erhöhten Anzahl fötaler Resorptionen verbunden. Bei einer Dosis von 3 mg/kg (360.000 E/kg), welche 4800-fach höher ist als die typische monatliche Dosis beim Menschen, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklung des Fötus beobachtet.
In einer peri- und postnatalen Reproduktionsstudie erhielten weibliche Mäuse täglich rekombinante humane Hyaluronidase von der Implantation bis zum Ende der Laktation. Bei Dosen von bis zu 9 mg/kg (1,1 × 106 E/kg), welche 14'400 Mal höher ist als die typische monatliche Dosis für Menschen, traten keine nachteiligen Auswirkungen auf Trächtigkeit, Geburt, Laktation und mütterliches Verhalten sowie auf die Entwicklung der männlichen oder weiblichen Nachkommen der behandelten weiblichen Mäuse in Bezug auf die sexuelle Reifung, das Lernen und das Gedächtnis von Nachkommen oder deren Fähigkeit, eine andere Generation von Nachkommen hervorzubringen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Der nach Infusion von Immunglobulinen auftretende vorübergehende Anstieg verschiedener passiv übertragener Antikörper im Blut des Patienten kann bei serologischen Untersuchungen zu falsch positiven Ergebnissen führen. Die passive Übertragung von Antikörpern gegen Oberflächenantigene auf den Erythrozyten (etwa A, B oder D) kann bei einigen serologischen Tests auf Erythrozyten Antikörper, z.B. beim direkten Antiglobulintest (DAT, direkter Coombs Test), zu Interferenzen führen.
Die Verabreichung von Immunglobulinprodukten kann zu falsch positiven Testergebnissen bei Untersuchungen führen, bei denen das Vorliegen von Beta-D-Glucanen zur Diagnose von Pilzinfektionen festgestellt werden soll. Dies kann Wochen nach der Infusion des Produkts andauern.
Haltbarkeit
Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Verpackung angegebenen, mit «EXP» gekennzeichneten Verfalldatum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).
Nicht einfrieren.
Die Flaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Das Produkt sollte vor der Verwendung auf Zimmertemperatur erwärmt werden. Dafür keine Heizgeräte, wie z.B. Mikrowelle, verwenden.
IG 10 % ist eine klare oder leicht opaleszente farblose bis gelbliche Lösung. Die rekombinante humane Hyaluronidase ist eine klare farblose Lösung.
Die Durchstechflaschen sollten vor dem Gebrauch visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen aufweisen, dürfen nicht verwendet werden.
Nicht schütteln.
Die beiden Komponenten von HyQvia vor der Verabreichung nicht mischen.
Zur Entnahme der rekombinanten humanen Hyaluronidase aus der Durchstechflasche keine belüfteten Systeme verwenden.
Die Vorbereitung und Verabreichung von HyQvia hat unter aseptischen Bedingungen zu erfolgen. Sollten jeweils mehr als eine Durchstechflasche des Arzneimittels, IG 10 % oder rekombinante humane Hyaluronidase benötigt werden, um die für die Infusion erforderliche Dosis zu erreichen, sollten die IG 10 % und/oder die rekombinante humane Hyaluronidase vor der Verabreichung getrennt voneinander in geeigneten Lösungsbehältern vorbereitet werden. Der Inhalt nicht zur Gänze aufgebrauchter Durchstechflaschen ist zu verwerfen.
Nicht verwendetes Produkt oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

66684 (Swissmedic)

Packungen

Jede Packung von HyQvia enthält 1 Durchstechflasche mit IG 100mg/ml und 1 Durchstechflasche mit rekombinanter humaner Hyaluronidase (rHuPH20) in einer Dual Flaschen Einheit.
25 ml/ 1,25 ml [B]
50 ml/ 2,5 ml [B]
100 ml/ 5 ml [B]
200 ml/ 10 ml [B]
300 ml/ 15 ml [B]

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Stand der Information

Dezember 2023