Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AB12
Allgemeines
Cidofovir ist ein Cytidin-Analogon mit in vitround in vivo-Aktivität gegen das humane Cytomegalievirus (HCMV). HCMV-Stämme, die gegen Ganciclovir resistent sind, können trotzdem gegenüber Cidofovir immer noch empfindlich sein.
Wirkmechanismus
Cidofovir unterdrückt die HCMV-Replikation durch selektive Hemmung der viralen DNA-Synthese. Biochemische Daten weisen auf eine selektive Hemmung von HSV-1, HSV-2 und HCMV-DNA-Polymerasen durch Cidofovir-Diphosphat, den aktiven intrazellulären Metaboliten von Cidofovir, hin.
Cidofovir-Diphosphat hemmt die viralen Polymerasen bei Konzentrationen, die 8- bis 600-mal niedriger sind als diejenigen, die zur Hemmung der humanen zellulären DNA-Polymerasen α, β und γ benötigt werden. Durch den Einbau von Cidofovir in virale DNA erfolgt eine Reduzierung der viralen DNA-Syntheserate.
Pharmakodynamik
Cidofovir dringt mittels Endozytose (Flüssigphase) in die Zellen ein und wird zu Cidofovir-Monophosphat und anschliessend zu Cidofovir-Diphosphat phosphoryliert. Die langanhaltende antivirale Wirkung von Cidofovir ist auf die Halbwertszeit seiner Metaboliten zurückzuführen; die Halbwertszeit von Cidofovir-Diphosphat in der Zelle beträgt 17 bis 65 Stunden und eine Cidofovir-Phosphat-Cholin-Verbindung hat eine Halbwertszeit von 87 Stunden.
Antivirale Aktivität
In vitro ist Cidofovir aktiv gegen HCMV, ein Mitglied der Herpesviridae-Familie. Eine antivirale Aktivität wird bei Konzentrationen festgestellt, die erheblich unter denen liegen, die zum Zelltod führen.
Die in vitro-Empfindlichkeit gegenüber Cidofovir ist in der folgenden Tabelle dargestellt:

Klinische Wirksamkeit
Die in vivo-Aktivität gegen HCMV wurde durch kontrollierte klinische Studien von Cidofovir zur Behandlung der CMV-Retinitis bei Patienten mit AIDS bestätigt, wobei sich im Vergleich zur Kontrollgruppe statistisch signifikante zeitliche Verzögerungen in der Progression der CMV-Retinitis bei Patienten zeigen liessen, die mit Cidofovir behandelt wurden. Die Zeit (Median) bis zur Retinitis- Progression in den beiden Studien zur Wirksamkeit betrug für die Studie GS-93-106 unter Cidofovir-Therapie 120 Tage, in der Kontrollgruppe 22 Tage (verzögerte Therapie); in der Studie GS-93-105 war in der Cidofovir-behandelten Gruppe der Median der Progression nicht erreicht worden, für die Kontrollgruppe betrug er 21 Tage.
In der Studie GS-93-107, durchgeführt bei Patienten, die Rückfälle nach der Therapie mit anderen Arzneimitteln hatten, war die Dauer bis zum Wiederauftreten der Retinitis 115 Tage (Median).
Virale Resistenz
Nach in vitro-Selektion von Ganciclovir-resistenten HCMV-Isolaten wurde bei Ganciclovir-selektierten Mutationen im HCMV-DNA-Polymerase-Gen eine Kreuzresistenz zwischen Ganciclovir und Cidofovir festgestellt, nicht jedoch bei Mutationen im UL97-Gen. Bei Foscarnet-selektierten Mutanten wurde zwischen Foscarnet und Cidofovir keine Kreuzresistenz festgestellt. Cidofovir-selektierte Mutanten wiesen eine Mutation im DNA-Polymerase-Gen auf und waren kreuzresistent gegen Ganciclovir, jedoch empfindlich gegenüber Foscarnet.