Präklinische Daten

Die hauptsächlichen Zielorgane von Eliglustat in toxikologischen Studien waren der Gastrointestinaltrakt, das lymphatische System, die Leber (nur bei Ratten) und die Reproduktionsorgane (nur bei männlichen Ratten). Die Wirkungen von Eliglustat erwiesen sich als reversibel und ergaben keinen Hinweis einer verzögerten oder wiederkehrenden Toxizität. Die Exposition der Tiere in den Langzeitstudien an Ratten und Hunden waren innerhalb oder unter der klinischen Exposition (basierend auf AUC) bei Betrachtung der Konzentration der freien Substanz im Plasma (freie Fraktion).
Eliglustat zeigte keine Wirkungen auf das ZNS oder die Atmungsfunktionen. In präklinischen Studien wurden konzentrationsabhängige Wirkungen auf das Herz beobachtet: Hemmung von Ionenkanälen im menschlichen Herzen, darunter für Kalium, Natrium und Kalzium, bei Konzentrationen, die um das ≥7-Fache über der voraussichtlichen Cmax beim Menschen lagen; Natrium-Ionenkanal-vermittelte Wirkungen in einer elektrophysiologischen Ex-vivo-Studie an Purkinje-Fasern von Hunden (das 2-Fache der voraussichtlichen Cmax der nicht-proteingebundenen Substanz im Plasma beim Menschen); sowie verlängerte QRS- und PR-Intervalle in Telemetrie- und Herzleitungsstudien an betäubten Hunden, wobei die Wirkungen bei Konzentrationen sichtbar wurden, die um das 2-Fache über der voraussichtlichen Cmax bei Betrachtung der freien Substanz im menschlichen Plasma lagen.
Karzinogenität
Eliglustat wurde in Standardtests in vitro und in vivo negativ bzgl. Genotoxizität getestet und zeigte in Langzeitstudien kein karzinogenes Potenzial bei Mäusen und Ratten. Die Exposition der Tiere in den Karzinogenitätsstudien war niedriger als die klinische Exposition bei Betrachtung der Plasmakonzentration der freien Substanz.
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit dem Metaboliten Genz-399240 durchgeführt, welcher beim Menschen ein Hauptmetabolit (>10% AUC) ist, bei Ratten und Hunden unter Eliglustat jedoch nur in geringen Mass gebildet wird. Genz-399240 wurde in vitro negativ auf Genotoxizität getestet und der NOAEL nach 13-wöchiger Verabreichung betrug 6 mg/kg/Tag.
Reproduktionstoxizität
Bei ausgewachsenen männlichen Ratten wurden bei systemischen, nicht-toxischen Dosen keine Wirkungen auf die Sperma-Parameter beobachtet. Bei einer Konzentration, die über dem 10-Fachen der voraussichtlichen, auf der AUC basierenden menschlichen Konzentration lag (einer systemisch toxischen Dosis), wurde eine reversible Hemmung der Spermatogenese bei Ratten beobachtet. In Studien zur wiederholten Dosierung an Ratten zeigte sich bei einer auf der AUC basierenden, um das 10-Fache erhöhten Konzentration, eine Degeneration des Epithels der Samenkanälchen und eine segmentale Hypoplasie der Hoden.
Bei Ratten konnte ein Übergang von Eliglustat und dessen Metaboliten in die Plazenta gezeigt werden. Zwei bzw. 24 Stunden nach der Dosisgabe wurden 0,034% bzw. 0,013% der markierten Dosis im fetalen Gewebe nachgewiesen.
In einer Studie zu Effekten auf Fertilität und frühe Entwicklung in Ratten war die Inzidenz von Prä-Implantationsverlusten in der höchsten Dosis (100 mg/kg/d) im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant erhöht, obwohl die Inzidenzrate innerhalb der historischen Kontrollbereiche lag. In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung in Ratten trat bei einer für die Muttertiere toxischen Dosen (120 mg/kg/d) eine erhöhte Inzidenz von Postimplantationsverlusten auf und es gab bei den Föten eine höhere Inzidenz erweiterter Hirnventrikel, anomaler Rippen- oder Lendenwirbelzahlen sowie unzureichender Ossifikation vieler Knochen. Die embryonale und fetale Entwicklung bei Ratten und Kaninchen war bis zu einer klinisch relevanten Konzentration (basierend auf der AUC) nicht betroffen.
In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung in Ratten führte die Behandlung der Muttertiere (F0) mit bis zu 100 mg/kg/d nicht zu adversen Effekten auf die Entwicklung der Jungtiere (F1 Generation).
Eine Laktationsstudie an Ratten zeigte, dass 0,23% der markierten Dosis innerhalb von 24 Stunden nach der Dosisgabe an die Jungtiere weitergegeben wurde, was auf eine Ausscheidung von Eliglustat und/oder dessen Metabolite in die Milch schliessen lässt.
In einer Studie mit juvenilen Ratten wurde Eliglustat ab dem 22. Lebenstag für 10 Wochen verabreicht. Bei zweimaliger täglicher Verabreichung von 15 und 25 mg/kg wurden leichte Änderungen in klinischen Pathologieparametern beobachtet, bei zweimaliger täglicher Verabreichung von 25 mg/kg wurden mikroskopische Veränderungen in den mandibulären Lymphknoten festgestellt. Bis zur Höchstdosis von zweimal täglich 25 mg/kg wurden keine Wirkungen von Eliglustat auf Wachstum, physische oder neurologische Entwicklung oder auf Fertilität beobachtet.