Zusammensetzung

Wirkstoffe
Dimethylfumarat.
Hilfsstoffe
Skilarence 30 mg
Kern: Lactose-Monohydrat 36 mg, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
Beschichtung: Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1), Natriumlaurylsulfat, Polysorbat 80, Talkum, Triethylcitrat, Titandioxid (E171), Simeticon.
Enthält 0.45 mg Natrium.
Skilarence 120 mg
Kern: Lactose-Monohydrat 144 mg, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
Beschichtung: Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1), Natriumlaurylsulfat, Polysorbat 80, Natriumhydroxid, Talkum, Triethylcitrat, Titandioxid (E171), Simeticon, Indigocarmin (E132).
Enthält 1.94 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Skilarence wird angewendet zur ausschliesslichen Behandlung von Hautmanifestationen erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die eine systemische Arzneimitteltherapie benötigen.

Dosierung/Anwendung

Skilarence ist für die Anwendung unter Anleitung und Aufsicht eines in der Diagnose und Behandlung von Psoriasis erfahrenen Arztes vorgesehen.
Skilarence ist zum Einnehmen bestimmt. Skilarence-Tabletten müssen im Ganzen mit Flüssigkeit während oder unmittelbar nach einer Mahlzeit geschluckt werden.
Die Beschichtung der magensaftresistenten Tabletten soll einer Reizung des Magens vorbeugen. Deshalb dürfen die Tabletten nicht zerstossen, zerteilt, aufgelöst oder gekaut werden.
Übliche Dosierung
Zur Verbesserung der Verträglichkeit wird empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Anfangsdosis zu beginnen und diese im Folgenden schrittweise zu steigern. In der ersten Woche wird Skilarence 30 mg einmal täglich eingenommen (1 Tablette abends). In der zweiten Woche wird Skilarence 30 mg zweimal täglich eingenommen (1 Tablette morgens und 1 abends). In der dritten Woche wird Skilarence 30 mg dreimal täglich eingenommen (1 Tablette morgens, 1 mittags und 1 abends). Ab der vierten Woche wird die Behandlung auf eine einzige Tablette Skilarence 120 mg abends umgestellt. Diese Dosis wird dann in den folgenden fünf Wochen um jeweils eine Tablette Skilarence 120 mg pro Woche durch Einnahme zu unterschiedlichen Tageszeiten gesteigert, wie in der untenstehenden Tabelle abgebildet. Die zulässige maximale Tagesdosis beträgt 720 mg (3 mal täglich 2 Tabletten Skilarence 120 mg).

Wenn eine bestimmte Dosissteigerung nicht vertragen wird, kann die Dosis vorübergehend auf die zuletzt vertragene Dosis reduziert werden.
Wenn vor Erreichen der Höchstdosis ein Behandlungserfolg eintritt, ist keine weitere Dosissteigerung erforderlich. Nach Erreichen einer klinisch relevanten Verbesserung der Hautläsionen sollte eine allmähliche Reduzierung der täglichen Dosis von Skilarence auf die individuell erforderliche Erhaltungsdosis in Betracht gezogen werden.
Vor und während der Behandlung müssen Blutbild, Nierenfunktion und Urinstatus sowie Leberwerte regelmässig kontrolliert werden und die Dosis je nach Resultat angepasst werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist Skilarence kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Skilarence kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Ältere Patienten
Patienten im Alter von über 65 Jahren sind nicht ausreichend untersucht, um eine Dosierungsempfehlung abzugeben.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Skilarence bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
Schwere Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes.
Schwere Leber- oder Nierenfunktionsstörungen.
Schwangerschaft und Stillzeit.
Leukopenie <3,0 x 109/l (entspricht <3000/Mikroliter).
Lymphopenie <1,0 x 109/l (entspricht <1000/Mikroliter) (bei Therapiebeginn).
Bekannte Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV).
Bekannte schwere aktive Infektionen (z.B. Tuberkulose, Hepatitis B und C).
Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) oder Verdacht auf PML.
Gleichzeitige Behandlung mit systemischen Anticholinergika (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hämatologie
Skilarence kann die Leukozyten- und Lymphozytenzahl senken und darf bei Leukopenie <3,0 x 109/l (entspricht <3000/Mikroliter) nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Vor der Behandlung
Vor Beginn einer Behandlung mit Skilarence muss ein aktuelles grosses Blutbild (einschliesslich Differentialblutbild und Thrombozytenzahl) vorliegen. Bei Vorliegen einer Leukopenie mit Werten unter 3,0x109/l (entspricht 3000/Mikroliter) oder einer Lymphopenie mit Werten unter 1,0x109/l (entspricht 1000/Mikroliter) oder sonstigen pathologischen Werten sollte keine Behandlung begonnen werden.
Während der Behandlung
Während der Behandlung ist in den ersten 4 Monaten alle 4 Wochen und danach alle 8 Wochen ein grosses Blutbild mit Differentialblutbild zu erstellen.
In den folgenden Fällen besteht Handlungsbedarf:
Leukopenie: Bei Feststellung einer signifikanten Verminderung der Gesamtzahl der Leukozyten sollte die Situation sorgfältig überwacht werden; bei Werten unter 3,0x109/l (entspricht 3000/Mikroliter) sollte die Behandlung mit Skilarence abgebrochen werden.
Lymphopenie: Wenn die Lymphozytenzahl unter 1,0x109/l (entspricht 1000/Mikroliter) fällt, aber ≥0,7x109/l (entspricht 700/Mikroliter) ist, sollte die Dosis in der Aufsättigungsphase nicht weiter gesteigert werden und die Blutwerte sollten monatlich kontrolliert werden, bis die Lymphozytenzahl bei zwei aufeinander folgenden Blutuntersuchungen wieder auf mindestens 1,0x109/l (entspricht 1000/Mikroliter) angestiegen sind. Ab diesem Zeitpunkt kann die Blutkontrolle wieder alle 2 Monate erfolgen beziehungsweise die Dosis weiter gesteigert werden. Wenn die Lymphozytenzahl unter 0,7x109/l (entspricht 700/Mikroliter) fällt, muss die Blutuntersuchung wiederholt werden. Wenn sich dabei bestätigt, dass die Lymphozytenzahl unter 0,7x109/l (entspricht 700/Mikroliter) liegt, muss die Behandlung wegen Risikos für opportunistische Infektionen (einschliesslich einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML)) sofort abgebrochen werden.
Patienten, die eine Lymphopenie entwickeln, sollten nach dem Abbruch der Behandlung überwacht werden, bis die Lymphozytenzahl wieder im Normbereich liegt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Sonstige hämatologische Erkrankungen:
Die Behandlung sollte abgebrochen werden und Vorsicht ist geboten, wenn weitere pathologische Werte auftreten. Auf jeden Fall sollten die entsprechenden Blutwerte überwacht werden, bis sie wieder im Normbereich liegen.
Infektionen
Skilarence ist ein Immunmodulator und könnte sich auf die Abwehrreaktion des Immunsystems bei Infektionen auswirken.
Bei Patienten mit Anzeichen oder Symptomen einer schweren aktiven Infektion darf eine Behandlung mit Skilarence nicht begonnen werden.
Aufgrund des potentiellen Risikos einer Infektion unter anhaltender Lymphopenie sollten die Patienten angewiesen werden, Symptome einer Infektion an den behandelnden Arzt/Ärztin zu melden. Im Falle einer schweren Infektion während der Behandlung mit Skilarence ist eine Unterbrechung der Therapie zu erwägen, bis sich die Infektion zurückgebildet hat.
Opportunistische Infektionen/progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
Unter Dimethylfumarat sind bei Patienten mit anhaltender mässiger bis schwerer Lymphopenie Fälle von PML aufgetreten. Vorhandene Daten mit weiteren PML-Fällen unter der Behandlung mit Fumarsäureestern unterstützen diesen Zusammenhang.
PML ist eine durch das John-Cunningham-Virus (JCV) hervorgerufene opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die zu schwerer Behinderung oder Tod führen kann. PML kann ähnliche Symptome wie ein MS-Schub hervorrufen. Die typischen Symptome in Zusammenhang mit PML sind unterschiedlicher Art, schreiten über Tage bis Wochen hinweg voran und bestehen beispielsweise aus progressiver Schwäche auf einer Körperseite oder Schwerfälligkeit von Gliedmassen, Sehstörungen und Veränderungen des Denkvermögens, des Gedächtnisses und der Orientierung, was zu Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen führen kann. Beim ersten Anzeichen oder Symptom, das eine PML vermuten lässt, muss die Anwendung von Dimethylfumarat eingestellt und eine entsprechende diagnostische Abklärung durchgeführt werden.
Serum Anti-JCV Antikörper Tests sind zur PML-Risikobestimmung bei Skilarence behandelten Patienten nicht validiert. Im Falle einer Testung auf anti-JCV Antikörper ist zu berücksichtigen, dass der Einfluss einer Lymphopenie auf die Aussagekraft des anti-JCV-Antikörpertests nicht bei Patienten, die mit Skilarence behandelt wurden, untersucht wurde. Es sollte auch beachtet werden, dass ein negativer anti-JCV-Antikörpertest (bei normalem Lymphozytenwert) die Möglichkeit einer anschliessenden JCV-Infektion nicht ausschliesst.
Ebenfalls gilt eine persistierende mittelschwere oder schwere Lymphopenie während der Behandlung mit Dimethylfumarat als Risikofaktor für PML. Patienten, die eine Lymphopenie entwickeln, sollten in Bezug auf Anzeichen und Symptome von opportunistischen Infektionen, insbesondere auf PML-Symptome, überwacht werden.
Frühere und begleitende immunsuppressive oder immunmodulierende Therapien
Es liegen nur wenige Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit von Skilarence bei Patienten vor, die zuvor mit anderen immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien behandelt wurden. Bei einer Umstellung eines Patienten von einer derartigen Therapie auf Skilarence sollten Halbwertszeit und Wirkweise der anderen Therapie berücksichtigt werden, um additive Wirkungen auf das Immunsystem zu vermeiden.
Es liegen keine Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit von Skilarence vor, wenn es gleichzeitig mit anderen immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien angewendet wird (siehe «Interaktionen»).
Nicht vorhersehbare Magendarmpassage und Resorption
Skilarence ist eine magensaft-resistent beschichtete monolithische Tablette, welche bei unvollständiger Entleerung über längere Zeit im Magen liegen bleiben kann. Bei der vorgeschriebenen Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit besteht die Gefahr, dass Tabletten im Magen akkumulieren. In der Regel kann jeweils nachtsüber mit einer Entleerung aller tagsüber eingenommenen Tabletten, spätestens jeweils bei einer längeren Nüchtern-Phase nachtsüber, gerechnet werden.
Vorbestehende gastrointestinale Erkrankung
Skilarence wurde nicht bei Patienten mit vorbestehender gastrointestinaler Erkrankung untersucht. Skilarence ist bei Patienten mit schwerer gastrointestinaler Erkrankung kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die gastrointestinale Verträglichkeit kann durch Einhalten des Dosistitrationsplans bei Beginn der Behandlung mit Skilarence und durch Einnahme von Skilarence mit einer Mahlzeit verbessert werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Nierenfunktion und Urinstatus
Die Ausscheidung über die Nieren spielt eine untergeordnete Rolle bei der Clearance von Skilarence aus dem Plasma.
Bei Behandlungen mit Fumarsäureestern wurden Fälle von Nierentoxizität gemeldet.
Die Nierenfunktion (errechnete Kreatininclearance (z.B. nach Cockcroft) und Urinstatus) sollte vor Behandlungsbeginn, in den ersten 4 Monaten der Behandlung alle 4 Wochen und danach alle 8 Wochen überprüft werden. Bei einer klinisch relevanten Veränderung der Nierenfunktion, insbesondere bei Fehlen alternativer Erklärungen, sollte eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Fanconi-Syndrom
Eine frühe Diagnose des Fanconi-Syndroms und der Abbruch der Behandlung mit Skilarence sind wichtig, um das Einsetzen einer Nierenfunktionsstörung und einer Osteomalazie zu verhindern, denn das Syndrom ist in der Regel reversibel. Die wichtigsten Anzeichen sind: Proteinurie, Glukosurie (bei normalem Blutzuckerspiegel), Hyperaminoazidurie und Phosphaturie (möglicherweise bei gleichzeitiger Hypophosphatämie). Eine Progression kann mit Symptomen wie Polyurie, Polydipsie und proximaler Muskelschwäche einhergehen. In seltenen Fällen können eine hypophosphatämische Osteomalazie mit nicht lokalisierten Knochenschmerzen, erhöhte alkalische Phosphatase im Serum und Belastungsbrüche auftreten. Es ist wichtig anzumerken, dass das Fanconi-Syndrom ohne erhöhte Kreatininwerte oder niedrige glomeruläre Filtrationsrate auftreten kann. Im Falle unklarer Symptome sollte das Fanconi-Syndrom in Betracht gezogen und entsprechende Untersuchungen durchgeführt werden.
Leberfunktion
Skilarence ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Es wird empfohlen, die Leberfunktion (SGOT, SGPT, Gamma-GT, AP) vor Behandlungsbeginn und in den ersten 4 Monaten der Behandlung alle 4 Wochen und danach alle 8 Wochen zu überwachen, da bei einigen Patienten in der Phase III-Studie erhöhte Leberenzymwerte beobachtet wurden. Bei einer klinisch relevanten Veränderung der Leberwerte, insbesondere bei Fehlen alternativer Erklärungen, sollte eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Flush-Symptomatik
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass in den ersten Wochen der Behandlung mit Skilarence möglicherweise Flush-Symptomatiken auftreten können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Lactose
Skilarence enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Skilarence nicht einnehmen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Interaktionen durchgeführt.
Die gleichzeitige Anwendung von systemischen Anticholinergika kann über Abnahme des Tonus der glatten Muskulatur des Magendarmtraktes die Magendarmpassage zusätzlich behindern und ist deshalb kontraindiziert.
Eine Kombination von Skilarence mit anderen systemischen Psoriasis-Therapien (z.B. Methotrexat, Retinoide, Psoralene, Ciclosporin, Immunsuppressiva oder Zytostatika) sollte vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Während der Behandlung mit Skilarence muss die gleichzeitige Anwendung anderer Fumarsäurederivate (topisch oder systemisch) vermieden werden.
Eine gleichzeitige Therapie mit nephrotoxischen Substanzen (z.B. Aminoglycoside, Diuretika, NSARs oder Lithium) kann bei Patienten, die Skilarence einnehmen, das Potenzial für renale Nebenwirkungen (z.B. Proteinurie) erhöhen.
In Fällen schwerwiegender oder anhaltender Diarrhö während der Behandlung mit Skilarence kann die Resorption anderer Arzneimittel beeinträchtigt sein. Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, deren Resorption im Gastrointestinaltrakt erfolgt. Die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva kann vermindert sein. Daher wird die Anwendung einer alternativen Barrieremethode zur Empfängnisverhütung empfohlen, um ein mögliches Verhütungsversagen zu vermeiden (siehe Fachinformation des oralen Kontrazeptivums).
Der Konsum von starken alkoholischen Getränken (mehr als 30% Alkoholgehalt) in Mengen über 50 ml sollte vermieden werden, weil dies die Auflösungsgeschwindigkeit von Skilarence erhöht und damit zu häufigeren gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen führen kann.
Impfungen während der Behandlung mit Skilarence wurden nicht untersucht. Eine Immunsuppression gilt als Risikofaktor für die Anwendung von Lebendimpfstoffen. Auch die Wirksamkeit einer Impfung unter Behandlung mit Skilarence wurde nicht untersucht.
In vitro wurde in mutmasslich therapeutischen Wirkstoff-Konzentrationen keine Interaktion mit Cytochrom P450 und den häufigsten Membrantransportproteinen beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter
Die Anwendung von Skilarence bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine angemessene Verhütungsmethode verwenden, wird nicht empfohlen. Bei Patientinnen, bei denen während der Behandlung mit Skilarence Diarrhö auftritt, kann die Wirkung oraler Kontrazeptiva reduziert sein und möglicherweise sind zusätzliche Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung notwendig (siehe «Interaktionen»).
Schwangerschaft
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dimethylfumarat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Skilarence ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Dimethylfumarat oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene oder Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Deshalb ist Skilarence während der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Fertilität
Es liegen keine Daten aus klinischen oder tierexperimentellen Studien über die Wirkung von Skilarence auf die Fertilität vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Fahrtüchtigkeit bzw. zur Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Nach der Anwendung von Skilarence können Schwindel und Ermüdung auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In der randomisierten, doppelblinden, dreiarmigen, Placebo- und aktiv kontrollierten klinischen Phase-III-Studie (BRIDGE, 1102) wurden 279 Patienten mit Psoriasis bis zu 16 Wochen lang mit Skilarence behandelt und bis zu 12 Monate nachbeobachtet. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die unter Therapie mit Skilarence beobachtet wurden, waren gastrointestinale Ereignisse (62,7%), Flush-Symptomatik (20,8%) und Lymphopenie (10,0%). Die meisten unerwünschten Wirkungen wurden als leicht bewertet und führten nicht zum Abbruch der Studienbehandlung. Die einzigen unerwünschten Wirkungen, die bei >5% der Patienten zum Abbruch der Behandlung führten, waren gastrointestinale Ereignisse. Empfehlungen zur Überwachung und zum klinischen Management von unerwünschten Wirkungen sind im Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» aufgeführt.
Die folgende Liste enthält unerwünschte Wirkungen, die in der klinischen Studie bei Patienten unter Skilarence-Therapie auftraten sowie unerwünschte Wirkungen, die von einem ähnlichen Arzneimittel (Fumaderm; in der Schweiz nicht zugelassen) bekannt sind, welches Dimethylfumarat zusammen mit anderen Fumarsäureestern enthält.
Bei den Häufigkeitsangaben von unerwünschten Wirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Lymphopenie (10,0%), Leukopenie.
Häufig: Eosinophilie, Leukozytose.
Sehr selten: Akute lymphatische Leukämie*, irreversible Panzytopenie*.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Häufig: Verringerter Appetit.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Parästhesie.
Gelegentlich: Schwindel*.
Nicht bekannt: Progressive multifokale Leukenzephalopathie*.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Flush-Symptomatik (20,8%).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhö (36,9%), abdominale Distension*, Bauchschmerzen (40,1%), Übelkeit (10,8%).
Häufig: Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, abdominelle Missempfindung, Flatulenz.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Erythem, brennendes Gefühl auf der Haut, Pruritus.
Selten: Allergische Hautreaktion*.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Proteinurie*.
Nicht bekannt: Nierenversagen*, Fanconi-Syndrom*.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Fatigue, Hitzegefühl, Asthenie.
Untersuchungen
Häufig: Erhöhte Leberenzymwerte.
Gelegentlich: Erhöhte Serumkreatininwerte*.
* Unerwünschte Wirkungen, berichtet bei Anwendung eines ähnlichen Arzneimittels, das Dimethylfumarat zusammen mit anderen Fumarsäureestern enthält.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Gastrointestinale Störungen
Daten aus der klinischen Phase-III-Studie sowie aus der Literatur zeigen, dass Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts bei Arzneimitteln mit Dimethylfumarat am ehesten während der ersten 2 bis 3 Monate nach Behandlungsbeginn auftreten. Es konnten weder ein offensichtlicher Zusammenhang mit der Dosis noch Risikofaktoren für das Auftreten dieser unerwünschten Wirkungen identifiziert werden. Diarrhö war bei Patienten, die Skilarence einnahmen, die häufigste unerwünschte Wirkung (36,9%). Diese führte bei ca. 10% der Patienten zum Absetzen des Arzneimittels. Mehr als 90% dieser Diarrhö-Ereignisse waren leicht bis mittelschwer (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Flush-Symptomatik
Beobachtungen in der klinischen Phase-III-Studie sowie Daten aus der Literatur zeigen, dass Flush-Symptomatik am ehesten in den ersten Behandlungswochen auftritt und mit der Zeit tendenziell nachlässt. In der klinischen Studie kam es bei insgesamt 20,8% der Patienten, die Skilarence erhielten, zur Flush-Symptomatik, die mehrheitlich von leichter Intensität war (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Veröffentlichte Daten aus der klinischen Erfahrung mit Dimethylfumarat-haltigen Arzneimitteln zeigen, dass einzelne Flush-Episoden meist kurz nach Einnahme der Tabletten auftreten und innerhalb weniger Stunden wieder abklingen.
Hämatologische Veränderungen
Daten aus der klinischen Phase-III-Studie sowie aus der Literatur zeigen, dass Veränderungen bei hämatologischen Parametern am ehesten während der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Dimethylfumarat auftreten.
Insbesondere in der klinischen Studie gab es eine leichte Abnahme der mittleren Lymphozytenzahl zwischen den Wochen 3 und 5, die in Woche 12 ihren Höhepunkt erreichte, als ungefähr ein Drittel der Patienten Lymphozytenwerte unter 1,0x109/l (entspricht 1000/Mikroliter) hatte.
Die mittleren und medianen Lymphozytenzahlen lagen während der klinischen Studie im Normbereich. In Woche 16 (Behandlungsende) wurde durchschnittlich keine weitere Abnahme der Lymphozytenzahl verzeichnet. 13/175 (7,4%) der Patienten wiesen Lymphozytenwerte unter 0,7x109/l (entspricht 700/Mikroliter) auf. Bei der Nachbeobachtung wurden nur dann Blutproben für die Bestimmung sicherheitsrelevanter Laborparameter entnommen, wenn bei der vorhergegangenen Untersuchung Anomalien festgestellt worden waren. In der behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase wurden 6 Monate nach Behandlungsende bei 1/29 (3,5%) der Patienten und 12 Monate nach Behandlungsende bei 0/28 (0%) der Patienten Lymphozytenwerte unter 0,7x109/l (entspricht 700/Mikroliter) festgestellt. 12 Monate nach Behandlungsende hatten 3/28 (10,7%) der Patienten Lymphozytenwerte unter 1,0x109/l (entspricht 1000/Mikroliter), d.h. 3/279 (1,1%) der Patienten, die eine Behandlung mit Skilarence begonnen hatten.
Bei der Gesamtleukozytenzahl zeigte sich durchschnittlich ein Rückgang in Behandlungswoche 12. Der Wert erhöhte sich langsam wieder in Woche 16 (Behandlungsende). 12 Monate nach Behandlungsende lagen die Werte bei allen Patienten über 3,0x109/l (entspricht 3000/Mikroliter).
Bereits in Woche 3 wurden vorübergehend erhöhte Mittelwerte der Eosinophilen beobachtet, die ihren Höhepunkt in Woche 5 und 8 erreichten und in Woche 16 wieder bei den Baseline-Werten lagen.
Empfehlungen zur Überwachung und zum klinischen Management von hämatologischen unerwünschten Wirkungen sind im Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» aufgeführt.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei einer Überdosierung ist eine symptomatische Behandlung angezeigt. Es ist kein spezifisches Antidot bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AX07
Wirkungsmechanismus
Die entzündungshemmenden und immunmodulierenden Wirkungen von Dimethylfumarat und seinem Metaboliten Monomethylfumarat sind nicht vollständig aufgeklärt. Es wird eine Immunomodulation mit Verschiebung der an der Entzündung beteiligten T-Helferzellen (Th) vom Th1- und Th17-Typ zu einem Th2-Typ angenommen.
Pharmakodynamik
Keine Daten vorhanden.
Klinische Wirksamkeit
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Skilarence wurden in einer doppelblinden, dreiarmigen, placebo- und aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (BRIDGE, 1102) bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis untersucht. 704 Patienten erhielten randomisiert entweder Skilarence, ein aktives Vergleichspräparat (Fumaderm, ein in der Schweiz nicht zugelassenes Kombinationsprodukt mit demselben Gehalt an Dimethylfumarat plus 3 Ethylhydrogenfumaratsalze), oder Placebo im Verhältnis 2:2:1 über bis zu 16 Wochen gemäss des Dosierungsschemas wie im Kapitel «Dosierung/Anwendung» beschrieben. Andere Psoriasis-Behandlungen, auch topische, waren untersagt. Bei Behandlungserfolg vor Erreichen der Höchstdosis von 720 mg/Tag Dimethylfumarat war keine weitere Dosissteigerung notwendig − und die Dosis wurde langsam auf eine individuelle Erhaltungsdosis gesenkt. Bei individueller Unverträglichkeit gegenüber der erhöhten Dosis in den Wochen 4 bis 16 kehrte der betreffende Patient zur letzten Dosis zurück, die er seit Beginn von Woche 4 vertragen hatte. Diese wurde bei guter Verträglichkeit dann bis zum Behandlungsende (Woche 16) aufrechterhalten. Die Patienten wurden nach Ende der Behandlung über 12 Monate nachbeobachtet.
Die Baseline-Charakteristika waren zwischen den Behandlungsgruppen ausgeglichen. Die meisten der 699 Patienten waren Kaukasier (99%) und männlich (65%) mit einem Durchschnittsalter von 44 Jahren. Der Grossteil der Patienten (91%) war unter 65 Jahre alt. Der mittlere PASI-Wert (Psoriasis Area and Severity Index) war bei Baseline 16,35. 60% der Patienten wurden gemäss der Beurteilung des Gesamtschweregrades der Erkrankung durch den Arzt (Physician's Global Assessment, PGA) als mittelschwer eingestuft. Der Lebensqualitätsindex Dermatologie (Dermatology Life Quality Index, DLQI-Wert) lag bei Baseline im Mittel bei 11,5.
Co-Primäre Endpunkte waren PASI 75 und PGA-Wert «klares Hautbild» bzw. «beinahe klares Hautbild» in Woche 16. Nach 16 Behandlungswochen war Skilarence – basierend auf dem PASI-75-Ansprechen und dem PGA-Wert «klares Hautbild» bzw. «beinahe klares Hautbild» – überlegen gegenüber Placebo (p <0,0001) und – basierend auf dem PASI-75-Ansprechen – nicht unterlegen gegenüber dem aktiven Vergleichspräparat (p <0,0003 für Nichtunterlegenheit).
Zusammenfassung der klinischen Wirksamkeit nach einer 16-wöchigen Behandlung in Studie 1102 (BRIDGE)

Fumaderm = Aktiver Komparator, ein in der Schweiz nicht zugelassenes Kombinationsarzneimittel mit demselben Gehalt an Dimethylfumarat plus 3 Ethylhydrogenfumaratsalze;
KI = Konfidenzintervall, n = Anzahl der Patienten mit vorliegenden Daten (Full Analysis Set); N = Anzahl der Patienten in der Population; PASI = Psoriasis Area Severity Index; PGA = globale Einschätzung durch den Arzt; a Überlegenheit von Skilarence vs. Placebo mit einer Differenz von 22,2% bzgl. PASI 75 und von 20,0% bzgl. des PGA-Werts «klares Hautbild» oder «beinahe klares Hautbild», Überlegenheit von Fumaderm vs. Placebo mit einer Differenz von 25,0% bzgl. PASI 75 und von 24,4% bzgl. des PGA-Werts «klares Hautbild» oder «beinahe klares Hautbild»; b Nichtunterlegenheit von Skilarence vs. Fumaderm mit einer Differenz von -2,8% bzgl. PASI 75 und von -4,4% bzgl. des PGA-Werts «klares Hautbild» oder «beinahe klares Hautbild».
Nach 16 Behandlungswochen zeigte sich für Skilarence – basierend auf einem PASI 75 und PGA-Wert «klares Hautbild» bzw. «beinahe klares Hautbild» ein Unterschied gegenüber Placebo (p <0,0001) und ein numerisch minimal schlechterer Wert als das aktive Vergleichspräparat (anhand einer vordefinierten Nichtunterlegenheitsgrenze von 15% statistisch nicht unterlegen).
2 Monate nach Behandlungsende wurde überprüft, ob ein Rebound (definiert als Verschlechterung des PASI-Anfangswerts um ≥125%) eingetreten ist. Ein Wiederanstieg wurde nur bei wenigen Patienten dokumentiert (Skilarence 1,1% und aktives Vergleichsprodukt 2,2% im Vergleich zu 9,3% in der Placebogruppe).
Langzeitdaten
Es liegen keine Daten zur Langzeitwirksamkeit von Skilarence vor. Es kann erwartet werden, dass die Langzeitwirksamkeit von Skilarence mit Dimethylfumarat-haltigen Produkten vergleichbar ist.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Einnahme wird Dimethylfumarat durch Esterasen überwiegend bereits schon präsystemisch zu seinem ebenfalls aktiven Metaboliten Monomethylfumarat hydrolysiert. Aus diesem Grund wurden alle pharmakokinetischen Analysen im Zusammenhang mit Dimethylfumarat mittels der Plasmakonzentrationen von Monomethylfumarat durchgeführt. Nach der Einnahme einer einzelnen Skilarence 120 mg Tablette durch gesunde Probanden erreichte Monomethylfumarat Höchstkonzentrationen im Plasma von etwa 1325 ng/ml und 1311 ng/ml in nüchternem Zustand bzw. nach Nahrungsaufnahme. Die Einnahme von Skilarence zusammen mit Nahrung verzögerte die tmax von Monomethylfumarat von 3,5 auf 9,0 Stunden.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Monomethylfumarat liegt bei etwa 50%. Dimethylfumarat zeigt keine Bindungsaffinität an Serumalbumin und α1-saures Glykoprotein.
Metabolismus
Die Biotransformation von Dimethylfumarat erfolgt ohne Beteiligung von Cytochrom-P450-Isoenzymen. Für Monomethylfumarat wurde in-vitro in der therapeutischen Dosis keine Hemmung oder Induktion der Cytochrom-P450-Isoenzyme gefunden.
In-vitro-Studien zeigten eine Metabolisierung über Esterasen und über den Tricarbonsäurezyklus (Citratzyklus), wobei Kohlendioxid und Wasser entstehen.
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Dimethylfumarat in einer therapeutischen Dosis CYP3A4/5 und BCRP nicht inhibiert und ein schwacher P-Gykoprotein-Inhibitor ist.
Elimination
Das durch die Metabolisierung von Monomethylfumarat entstandene CO2 wird über die Atemluft ausgeschieden. Dieses stellt den primären Eliminationsweg dar. Nur geringe Mengen an Monomethylfumarat werden über Urin oder Stuhl in verstoffwechselter oder unveränderter Form ausgeschieden.
Die ersichtliche terminale Eliminationshalbwertszeit von Monomethylfumarat beträgt ungefähr 2 Stunden.
Linearität/Nicht Linearität
AUC und Cmax nach der Gabe einer Einzeldosis von 4 Tabletten zu je 30 mg Dimethylfumarat (Gesamtdosis 120 mg) und 2 Tabletten zu je 120 mg Dimethylfumarat (Gesamtdosis 240 mg) weisen zwischen Probanden eine grosse Streuung auf; die Resultate sind mit Dosisproportionalität vereinbar.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden keine spezifischen Studien durchgeführt.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden keine spezifischen Studien durchgeführt.

Präklinische Daten

Daten aus der nicht-klinischen Sicherheitspharmakologie und Genotoxizität weisen nicht auf ein spezielles Risiko für Menschen hin.
Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
In präklinischen Studien wurde die Niere als hauptsächliches Zielorgan von Toxizität identifiziert. Die Nierenbefunde bei Hunden umfassten eine minimale bis mässige tubuläre Hypertrophie, eine erhöhte Inzidenz und Schwere tubulärer Vakuolisierung und eine minimale bis leichte tubuläre Degeneration, die als toxikologisch relevant erachtet wurden. Als NOAEL (no-observed-adverse-effect-level, die höchste Konzentration ohne Auftreten von Nebenwirkungen) wurde nach 3 Behandlungsmonaten eine Dosis von 30 mg/kg/Tag ermittelt, was beim Menschen bzgl. des AUC-Wertes dem 2,9-Fachen und bzgl. des Cmax-Wertes dem 9,5-Fachen der systemischen Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis (720 mg/Tag) entspricht.
Kanzerogenität
Mit Skilarence wurden keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt. Auf der Grundlage vorliegender Daten, die darauf hinweisen, dass Fumarsäureester möglicherweise die mit der Entstehung von Nierentumoren zusammenhängenden Zellpfade aktivieren, kann eine potenzielle tumorerzeugende Aktivität exogen verabreichten Dimethylfumarats auf die Nieren nicht ausgeschlossen werden.
Reproduktionstoxizität
Es wurden weder Studien zur Fertilität noch zur prä- bzw. postnatalen Entwicklung mit Skilarence durchgeführt.
Während der Studie zur Entwicklung von Embryos/Föten bei Ratten beeinflusste die maternale Verabreichung von Dimethylfumarat nicht das Körpergewicht der Föten und führte zu keinen Fehlbildungen. Es gab jedoch eine erhöhte Anzahl von Föten mit den Variationen «überzähliger Leberlappen» und «abnorme Stellung des Darmbeins» bei maternal toxischen Dosen. Die NOAEL für die maternale und die embryo-fötale Toxizität lag bei 40 mg/kg/Tag, was beim Menschen bzgl. des AUC-Wertes dem 0,2-Fachen und bzgl. des Cmax-Wertes dem 2,0-Fachen der systemischen Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis (720 mg/Tag) entspricht.
Es hat sich gezeigt, dass Dimethylfumarat bei Ratten über die Plazentamembran in das fetale Blut gelangt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Nicht über 25 °C lagern.

Zulassungsnummer

66703 (Swissmedic).

Packungen

Skilarence 30 mg
Packung zu 42 magensaftresistenten Tabletten. (B)
Skilarence 120 mg
Packungen zu 90 und 180 magensaftresistenten Tabletten. (B)

Zulassungsinhaberin

Almirall AG, 8304 Wallisellen.

Stand der Information

April 2020.
ALM_FI_DE_20200422