Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AE10
Wirkungsmechanismus
Darunavir ist ein Inhibitor der Dimerisation und der katalytischen Aktivität der HIV-1-Protease. Es hemmt selektiv die Spaltung der HIV-kodierten Gag-Pol-Polyproteine in Virus-infizierten Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel.
Darunavir bindet sich stark an die HIV-1-Protease mit einem KD von 4,5x 10–12 M. Darunavir zeigt sich widerstandsfähig gegenüber den Effekten von Mutationen, die mit HIV-Proteasehemmer-Resistenz assoziiert sind (Resistance-Associated-Mutations, RAMs).
Darunavir inhibiert keine der 13 untersuchten humanen Zellproteasen.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität in vitro
Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50-Werten im Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7-5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC50-Werten im Bereich von <0,1 bis 4,3 nM.
Diese EC50-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 µM bis >100 µM für eine 50-prozentige Zelltoxizität.
Resistenz
Die In-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dauerte sehr lange (>3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nicht wachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23- bis 50-fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure-Substitutionen im Protease-Gen. An der Identifizierung der Determinanten für eine verminderte Empfindlichkeit dieser Viren gegen Darunavir wird derzeit geforscht.
Die verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir der in diesem Versuch selektierten Viren war nicht auf das Auftreten dieser Proteasemutationen zurückzuführen. Die Daten aus klinischen Studien bei ART-erfahrenen Patienten (TITAN-Studie und gepoolte Analyse der Power 1-, 2- und 3- und DUET 1- und 2-Studien) zeigten, dass das virologische Ansprechen auf Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir vermindert war, wenn 3 oder mehr Darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V und L89V) bei Studienbeginn vorhanden waren oder sich diese Mutationen während der Behandlung entwickelten.
Eine Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Darunavir im Vergleich zu Baseline (Anstieg der EC50, fold change = FC) war mit einem verminderten virologischen Ansprechen assoziiert. Als unterer und oberer klinischer Cut-off wurden 10 und 40 identifiziert. Isolate mit einer Baseline-FC ≤10 sind empfindlich; Isolate mit FC >10 bis 40 haben eine verminderte Empfindlichkeit; Isolate mit FC >40 sind resistent (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Virusisolate von Patienten mit virologischem Versagen aufgrund eines Rebounds unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich, die zu Studienbeginn gegen Tipranavir empfindlich waren, blieben in den allermeisten Fällen auch nach der Behandlung gegenüber Tipranavir empfindlich.
Die niedrigste Resistenzrate der HI-Viren wird bei ART-naïven Patienten beobachtet, die zum ersten Mal mit Darunavir in Kombination mit anderen ART behandelt werden.
Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von Mutationen und den Verlust der Empfindlichkeit gegenüber PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der ARTEMIS-, ODIN- und TITAN-Studien.

a TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV-1 RNA <50 Kopien/ml, ausser für TITAN (HIV-1 RNA <400 Kopien/ml)
b IAS-USA-Liste
Kreuzresistenz
Die Darunavir-FC lag unterhalb 10 bei 90% von 3309 klinischen Isolaten mit Resistenz gegenüber Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und/oder Tipranavir; dies zeigt, dass Viren mit einer Resistenz gegen die meisten PIs gegenüber Darunavir empfindlich bleiben.
Bei den Fällen von virologischem Versagen in der ARTEMIS-Studie wurden keine Kreuzresistenzen mit anderen PIs beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Alle in diesem Abschnitt beschriebenen klinischen Studien wurden mit Darunavir in Anwendung mit niedrig dosiertem Ritonavir durchgeführt. Die verstärkende Wirkung von Cobicistat auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurde in einer Phase-I-Studie an gesunden Probanden untersucht, denen einmal täglich 800 mg Darunavir mit 150 mg Cobicistat oder mit 100 mg Ritonavir verabreicht wurde. Bei Verstärkung mit Cobicistat waren die pharmakokinetischen Parameter von Darunavir im Steady-State gleich wie bei Verstärkung mit Ritonavir. Informationen zu Cobicistat sind der Fachinformation des Präparats zu entnehmen.
Erwachsene Patienten
Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei ART-naïven Patienten
Der Nachweis der Wirksamkeit von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich basiert auf den Analysen der 192-Wochen-Daten der randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Studie ARTEMIS bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten, in der Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg pro Tag (als zweimal tägliches Regime oder als einmal tägliches Regime gegeben) verglichen wurde. In beiden Armen wurde zusätzlich eine feste Kombination aus Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich und Emtricitabin 200 mg einmal täglich verwendet.
Die nachfolgende Tabelle zeigt die Daten zur Wirksamkeit der 48-Wochen-und 96-Wochen-Analyse der ARTEMIS-Studie:

a Daten basierend auf Analysen in Woche 48
b Daten basierend auf Analysen in Woche 96
c Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus
d Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort
e Non-completer wird als «Versager» gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt
In der 48-Wochen-Analyse wurde die Nicht-Unterlegenheit der Darunavir/Ritonavir-Behandlung bezüglich des virologischen Ansprechens, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, «Intent-To-Treat»- (ITT) und «On Protocol»-(OP), nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden durch die Analyse der Daten aus der 96-Wochen-Behandlung der ARTEMIS-Studie bestätigt. Diese Ergebnisse wurden in der ARTEMIS-Studie über 192 Wochen der Behandlung aufrechterhalten.
Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei ART-erfahrenen Patienten und Wirksamkeit von Darunavir 600 mg zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich bei ART-erfahrenen Patienten
ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-erfahrenen HIV-1-infizierten Patienten mit HIV-1 RNA >1'000 Kopien/ml vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir-RAMs (z.B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1 RNA >1'000 Kopien/ml nachgewiesen wurden.
Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle unten). Beide Arme verwendeten eine optimierte Basistherapie (OBR) von ≥2 NRTIs.

a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus
b Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort
c Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, und CRF06_CPX
d Differenz der Mittelwerte
e «Last Observation Carried Forward»-Bewertung
In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml im Plasma von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich verglichen mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohl für die ITT- als auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%).
Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich sollte bei ART-erfahrenen Patienten mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder ≥100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von <100x 106 Zellen/l nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt Daten zur Verfügung.
Wirksamkeit von Darunavir 600 mg zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich bei ART-erfahrenen Patienten
Die Nachweise für die Wirksamkeit von Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) bei ART-erfahrenen Patienten basieren auf der 96-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie TITAN mit ART-erfahrenen Lopinavir-naïven Patienten, auf der 48-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie ODIN mit ART-erfahrenen Patienten ohne DRV-RAMs und auf den Analysen der 96-Wochen-Daten aus den Phase-IIb-Studien POWER 1 und 2 bei ART-erfahrenen Patienten mit einem hohen Grad an PI-Resistenz.
TITAN ist eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, in der Darunavir, zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich), bei ART-erfahrenen Lopinavir-naïven HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten verglichen wird. Beide Studienarme erhielten eine optimierte Basistherapie (OBR), bestehend aus mindestens 2 antiretroviralen Substanzen (NRTIs mit oder ohne NNRTIs).
Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen-Analyse der TITAN-Studie:

a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus
b Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort
c NC=F
In Woche 48 wurde Nicht-Unterlegenheit bezüglich virologischen Ansprechens der Darunavir/Ritonavir-Behandlung, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert <400 und <50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, ITT- und OP, nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden bei der Analyse der Daten der TITAN-Studie nach 96 Wochen Behandlung bestätigt, wobei 60,4% der Patienten im Darunavir/Ritonavir-Arm HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 96 aufwiesen, verglichen mit 55,2% im Lopinavir/Ritonavir-Arm [Differenz: 5,2%, 95% Konfidenzintervall (-2,8-13,1)].
POWER 1 und POWER 2 sind randomisierte, kontrollierte Studien, in denen Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit einer Kontrollgruppe verglichen wird, die ein vom Prüfer gewähltes PI(s)-Regime erhält; bei den HIV-1-infizierten Patienten war zuvor ein Therapieversagen unter mehr als einer PI-haltigen Therapie aufgetreten. In beiden Studien wurde ein OBR bestehend aus mindestens 2 NRTIs mit oder ohne Enfuvirtid (ENF) angewendet.
Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen- und 96-Wochen-Auswertungen der gepoolten POWER-1- und POWER-2-Studien

a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus
b «Last Observation Carried Forward»-Bewertung
c 95% Konfidenzintervall.
Eine Auswertung der Behandlungsdaten der POWER-Studien bis zur 96. Woche zeigte anhaltende antivirale Effektivität und immunologische Vorteile.
Von den 59 Patienten, die in der 48. Woche mit kompletter Virussuppression (<50 Kopien/ml) ansprachen, blieben 47 Patienten (80% der Responder in Woche 48) auch in der 96. Woche Responder.
Baseline-Genotyp/Phänotyp und virologischer Behandlungserfolg
Baseline-Genotyp und Darunavir-FC (Veränderung der Empfindlichkeit relativ zur Referenz) sind prädiktive Faktoren für den virologischen Behandlungserfolg.
Anteil (%) der Patienten mit einem Ansprechen (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 24) auf Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) nach Baseline-Genotypa und Baseline-Darunavir-FC und Anwendung von Enfuvirtid (ENF): «As treated»-Analyse der POWER- und DUET-Studien

a Anzahl der Mutationen aus der Liste der Mutationen, die in Zusammenhang mit einer verminderten Ansprechrate auf Darunavir/Ritonavir stehen (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V oder L89V)
b Veränderung der Empfindlichkeit als EC50
c «Patienten ohne oder mit erneuter Anwendung von ENF» sind Patienten, die ENF nicht angewendet oder ENF nicht zum ersten Mal angewendet haben
d «Patienten mit erstmaliger Anwendung von ENF» sind Patienten, die ENF zum ersten Mal angewendet haben
Antiretroviral-vorbehandelte Kinder ab 6 Jahre und Jugendliche
DELPHI ist eine offene Phase-II-Studie in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 80 ART-erfahrenen HIV-1 infizierten pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg wiegend evaluiert wurde. Diese Patienten erhielten Darunavir/Ritonavir in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen (siehe «Dosierung/Anwendung» für Dosierungsempfehlungen nach Körpergewicht). Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der Plasma HIV-1-RNA-Viruslast von mindestens 1,0 log10 versus Baseline definiert.
In der Studie wurde Patienten, bei denen das Risiko eines Abbruchs der Therapie wegen einer Intoleranz gegenüber der Ritonavir-Lösung (z.B. Widerwille gegen den Geschmack) bestand, erlaubt, zu den Kapseln zu wechseln. Von den 44 Patienten, die die Ritonavir-Lösung einnahmen, haben 27 zu den 100 mg Kapseln gewechselt und die gewichtsbasierte Ritonavirdosis ohne Änderungen der beobachteten Sicherheitsaspekte überschritten.

a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus
b Non-completer wird als «Versager» gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt.
Ausgewertet nach dem TLOVR-Algorithmus (nicht virologisches Versagen wurde zensiert) kam es bei 24 (30,0%) der Patienten zu einem virologischen Versagen, wovon 17 (21,3%) Patienten einen Verlust des virologischen Ansprechens (sog. Rebound) und 7 (8,8%) Patienten ein Nichtansprechen (Non-Responder) hatten.
Antiretroviral-vorbehandelte pädiatrische Patienten von 3 bis <6 Jahren
ARIEL war eine offene Phase-II-Studie zur Beurteilung der Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir orale Suspension mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 21 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥10 kg bis <20 kg. In Woche 48 wurde das virologische Ansprechen, definiert als der Anteil der Patienten mit einer bestätigten Plasma-Viruslast von <50 HIV-1-RNA-Kopien/ml (ITT-TLOVR) beurteilt (Dosierungsempfehlungen entsprechend dem Körpergewicht siehe «Dosierung/Anwendung»). Zu Beginn der Studie betrug der mittlere Plasma-HIV-1-RNA-Wert 4,34 log10 Kopien/ml, die mediane CD4+-Zellzahl 927x 106 Zellen/l (Bereich: 209 bis 2,429x 106 Zellen/l) und der mediane Anteil der CD4+ Zellen 27,7% (Bereich: 15,6% bis 51,1%).
In Woche 48 betrug der Anteil der Patienten, die eine nicht nachweisbare Viruslast (<50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) erreicht hatten, 81,00% und der Anteil der Patienten mit <400 HIV-1-RNA-Kopien/ml 85,7%. Eine Abnahme des HIV-1-RNA-Wertes um ≥1,0 log10 gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 90,5% der Patienten erreicht. Die mittlere Veränderung der Plasma-HIV-1-RNA-Werte gegenüber dem Ausgangswert betrug -2,14 log10 Kopien/ml. Die mittlere Zunahme der CD4+-Zellzahl und die mittlere Veränderung des Anteils der CD4+ Zellen gegenüber dem Ausgangswert betrug 187x 106 Zellen/l bzw. 4%.