Interaktionen

Das Interaktionsprofil von Darunavir hängt davon ab, ob Ritonavir oder Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker verwendet wird. Daher können je nachdem, ob Darunavir mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird, unterschiedliche Empfehlungen für Begleitmedikamente bei Anwendung von Darunavir vorliegen.
Die nachstehend gelisteten Dosierungsempfehlungen für Darunavir/Ritonavir gelten für Darunavir/Cobicistat, sofern nichts anderes angegeben ist. Für Informationen zu Cobicistat in Bezug auf Interaktionen, siehe die Fachinformation von Cobicistat.
Darunavir sollte nicht in Kombination mit anderen antiretroviralen Präparaten verwendet werden, die auch ein pharmakokinetisches Boosting mit Ritonavir oder Cobicistat erfordern.
Bei Verabreichung in Kombination mit Cobicistat oder Ritonavir ist Darunavir ein Inhibitor von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleichzeitige Gabe von Darunavir/Cobicistat oder Darunavir/Ritonavir mit Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A4, CYP2D6 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zur Folge haben, wodurch ihre Therapiewirkung und Nebenwirkungen verstärkt oder verlängert werden können. Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir/Cobicistat oder Darunavir/Ritonavir mit Arzneimitteln, die einen oder mehrere über CYP3A gebildete aktive Metaboliten haben, kann zu verringerten Plasmakonzentrationen dieser aktiven Metaboliten führen, wodurch es zu einem Verlust von deren therapeutischer Wirksamkeit kommen kann.
Im Folgenden werden die Arzneimittelwechselwirkungen nach Arzneimittelklassen und mit entsprechenden Beispielen von Arzneimittelnamen dargestellt. Die Liste mit Beispielen für Arzneimittelinteraktionen ist nicht vollständig. Daher sollte die Fachinformation jedes mit Darunavir zusammen verabreichten Arzneimittels konsultiert werden auf
·Art der Verstoffwechselung,
·Art der Interaktionen,
·möglichen Risiken und speziellen Vorsichtsmassnahmen
bei einer gleichzeitigen Anwendung mit Darunavir.
Tabelle 1: Arzneimittel, die nicht gleichzeitig mit Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat verabreicht werden sollen (siehe auch «Kontraindikationen»)

Bekannte und andere potentiell signifikante Arzneimittelinteraktionen
Die nachfolgende Liste von Arzneimittelinteraktionen ist nicht vollständig.
Antiretrovirale Arzneimittel
Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren
Dolutegravir
Darunavir/Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die Dolutegravir-Exposition. Bei Kreuzvergleichen mit historischen pharmakokinetischen Daten hatte Dolutegravir keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Darunavir. Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat können ohne Dosisanpassung zusammen mit Dolutegravir verabreicht werden.
Elvitegravir
Falls Darunavir/Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) in Kombination mit Elvitegravir verordnet wird, sollte die Dosis von Elvitegravir 150 mg einmal täglich betragen.
Pharmakokinetik und Dosisempfehlung für andere Dosierungen von Darunavir oder mit Elvitegravir/Cobicistat wurden nicht bestimmt. Deshalb wird die Kombination von Darunavir/Ritonavir in anderen Dosen als 600/100 mg zweimal täglich und Elvitegravir nicht empfohlen.
Die Kombination von Darunavir/Ritonavir und Elvitegravir zusammen mit Cobicistat wird nicht empfohlen.
Raltegravir
Einige klinische Studien deuten darauf hin, dass Raltegravir eine mässige Verringerung der Darunavir-Plasmakonzentrationen hervorrufen kann. Zurzeit scheint der Effekt von Raltegravir auf die Darunavir-Plasmakonzentrationen klinisch nicht relevant zu sein. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat und Raltegravir ist ohne Dosisanpassung möglich.
Nukleosidische/nukleotidische Inhibitoren der Reversen Transkriptase (N(t)RTI)
Didanosin
Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2x täglich) beeinflusste die Didanosin-Exposition nicht signifikant. Die Kombination Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat und Didanosin kann ohne Dosisanpassung eingesetzt werden.
Es wird empfohlen, Didanosin auf nüchternen Magen zu verabreichen. Didanosin sollte 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat (die zusammen mit Nahrung gegeben werden) verabreicht werden.
Tenofovirdisoproxilfumarat
Das Resultat einer Interaktionsstudie mit Tenofovir (Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich) zeigte, dass die systemische Exposition von Tenofovir um 22% erhöht war, falls zusammen mit Darunavir/Ritonavir (300/100 mg zweimal täglich) eingenommen. Diese Feststellung gilt nicht als klinisch relevant. Bei Kombinationstherapie gab es keine Änderung in der Urinausscheidung von Tenofovir oder Darunavir. Tenofovir hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Darunavir-Exposition. Darunavir, Ritonavir, Cobicistat oder Tenofovirdisoproxilfumarat können ohne Dosisanpassung gleichzeitig verabreicht werden.
Wird Darunavir/Cobicistat mit Tenofovirdisoproxilfumarat kombiniert, so ist ggf. eine Überwachung der Nierenfunktion angezeigt, insbesondere bei Patienten mit zugrundeliegenden systemischen Erkrankungen oder Nierenerkrankungen sowie bei Einnahme nephrotoxischer Substanzen.
Emtricitabin/Tenofoviralafenamid
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid und Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat beträgt die empfohlene Dosis von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid 200 mg/10 mg einmal täglich.
Andere NRTI
Aufgrund der anderen Eliminierungswege der übrigen NRTI (Zidovudin, Zalcitabin, Emtricitabin, Stavudin, Lamivudin und Abacavir), die hauptsächlich renal ausgeschieden werden, sind für diese Wirkstoffverbindungen und Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat keine Wechselwirkungen zu erwarten.
Nichtnukleosidische Inhibitoren der Reversen Transkriptase (NNRTI)
Delavirdin
Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat und Delavirdin kann die Konzentration von Darunavir, Cobicistat und Delavirdin (Inhibition von CYP3A) erhöhen. Die angemessene Dosierung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat und Delavirdin wurde nicht bestimmt. Die Kombination von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat und Delavirdin wird nicht empfohlen.
Etravirin
In einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2x täglich) und Etravirin sah man eine Abnahme der Etravirin-Exposition um 37% in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir und keine relevante Änderung der Darunavir-Exposition. Daher kann Darunavir/Ritonavir zusammen mit Etravirin 200 mg 2x täglich ohne Dosisanpassung verabreicht werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir/Cobicistat und Etravirin können sich die Konzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat verringern, was zu einem Verlust des Therapieeffekts und zu Resistenzentwicklung führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat und Etravirin wird nicht empfohlen.
Efavirenz
Bei gleichzeitiger Gabe von Darunavir/Ritonavir und Efavirenz verringerte sich die AUC von Darunavir um 13% und die Cmin um 31%. Die AUC von Efavirenz stieg um 21% und die Cmin um 17%. Die klinische Bedeutung ist unbekannt. Die Kombination von Darunavir/Ritonavir und Efavirenz sollte daher mit Vorsicht eingesetzt werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir/Cobicistat und Efavirenz können sich die Konzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat verringern, was zu einem Verlust des Therapieeffekts und zu Resistenzentwicklung führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat und Efavirenz wird nicht empfohlen.
Nevirapin
Die Resultate einer Interaktionsstudie von Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und Nevirapin (200 mg zweimal täglich) zeigten, dass die Darunavir-Exposition bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nevirapin nicht beeinflusst wurde. Die Nevirapin-Exposition nahm um 27% zu (verglichen mit historischen Kontrollen), falls in Kombination mit Darunavir/Ritonavir verabreicht. Nach derzeitigem Erkenntnisstand ergibt sich daraus keine Notwendigkeit einer Dosierungsanpassung.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir/Cobicistat und Nevirapin können sich die Konzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat verringern, was zu einem Verlust des Therapieeffekts und zu Resistenzentwicklung führen kann. Die Nevirapinkonzentrationen können sich bei der Anwendung zusammen mit Darunavir/Cobicistat erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat und Nevirapin wird nicht empfohlen.
Rilpivirin
In einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (800/100 mg, 1x täglich) und Rilpivirin (150 mg, 1x täglich) wurde kein klinisch relevanter Effekt auf die Darunavir-Exposition beobachtet. Die Rilpivirin-Exposition nahm um 130% (2,3mal) zu, wenn es in Kombination mit Darunavir/Ritonavir verabreicht wurde. Da der Unterschied nicht als klinisch relevant angesehen wird, kann die Kombination von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat und Rilpivirin ohne Dosisanpassung verwendet werden.
HIV-Proteasehemmer (PI)
Ritonavir
Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt durch Ritonavir bestand in einer ungefähr 14-fachen Erhöhung der systemischen Darunavir-Exposition, wenn eine Einzeldosis von 600 mg oralem Darunavir mit Ritonavir 2x 100 mg täglich verabreicht wurde. Darunavir sollte daher nur in der Kombination mit einem pharmakokinetischen Verstärker wie Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Lopinavir/Ritonavir
Resultate aus Interaktionsstudien mit Darunavir (mit oder ohne Ritonavir) und Lopinavir/Ritonavir [1200 mg Darunavir 2x täglich (mit oder ohne 100 mg Ritonavir 2x täglich) und Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg 2x täglich oder 533/133,3 mg 2x täglich] zeigte eine Abnahme der Exposition (AUC) von Darunavir um 40%. Die angemessenen Dosierungen der Kombination wurden nicht ermittelt. Daher wird nicht empfohlen Darunavir/Ritonavir und Lopinavir/Ritonavir gleichzeitig einzusetzen.
Saquinavir
In einer Interaktionsstudie mit Darunavir (400 mg zweimal täglich), Saquinavir (1000 mg zweimal täglich) und Ritonavir (100 mg zweimal täglich), hatte die Darunavir-Exposition in Gegenwart von Saquinavir/Ritonavir um 26% abgenommen; die Saquinavir-Exposition wurde durch die Gegenwart von Darunavir/Ritonavir nicht beeinflusst. Es wird nicht empfohlen, Saquinavir mit Darunavir zu kombinieren, weder mit noch ohne zusätzlichem niedrig dosiertem Ritonavir.
Atazanavir
Eine Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und Atazanavir (300 mg täglich) zeigte, dass die systemische Exposition von Darunavir und Atazanavir bei Kombinationstherapie nicht signifikant beeinflusst wurde. Darunavir/Ritonavir und Atazanavir können zusammen verabreicht werden.
Indinavir
In einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und Indinavir (800 mg zweimal täglich), war die Darunavir-Exposition um 24% erhöht in Gegenwart von Indinavir/Ritonavir. Die Indinavir-Exposition war um 23% erhöht in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir. In Kombination mit Darunavir/Ritonavir, kann eine Dosisanpassung von Indinavir von 800 mg zweimal täglich auf 600 mg zweimal täglich bei Intoleranz gerechtfertigt sein.
Andere HIV-Proteasehemmer
Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir/Ritonavir und anderen PI als Lopinavir/Ritonavir, Saquinavir, Atazanavir und Indinavir wurde nicht in Studien untersucht. Eine solche gemeinsame Verabreichung wird daher nicht empfohlen.
CCR5 Antagonisten
Maraviroc
Bei Anwendung in Kombination mit Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat sollte die Dosierung von Maraviroc 150 mg 2x täglich betragen.
Eine Interaktionsstudie zu Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2x täglich) und Maraviroc (150 mg 2x täglich) ergab einen Anstieg der Maraviroc-Exposition um 305% bei gleichzeitiger Gabe von Darunavir/Ritonavir.
Andere Arzneimittel
Antazida/Säuresekretionshemmer
Antazida
z.B. Aluminium/Magnesiumhydroxid, Calciumcarbonat
Eine Interaktion zwischen Antazida und Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat ist nicht zu erwarten. Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat und Antazida können ohne Dosisanpassung gleichzeitig verabreicht werden.
H2-Rezeptorantagonisten
z.B. Cimetidin, Famotidin, Nizatidin, Ranitidin
Die gleichzeitige Verabreichung von Ranitidin (150 mg zweimal täglich) und Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) hatte keinen Einfluss auf die Darunavir-Exposition. Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat kann ohne Dosisanpassung gleichzeitig mit H2-Rezeptorantagonisten verabreicht werden.
Protonenpumpenblocker
z.B. Esomeprazol, Lansoprazol, Omeprazol, Pantoprazol, Rabeprazol
Die gleichzeitige Verabreichung von Omeprazol (20 mg täglich) und Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) hatte keinen Einfluss auf die Darunavir-Exposition. Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat kann ohne Dosisanpassung gleichzeitig mit Protonenpumpenblockern verabreicht werden.
Herzglykoside
Digoxin
Eine Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2x täglich) und eine Einzeldosis Digoxin (0,4 mg) zeigte einen Anstieg der Digoxin AUCunendl. von 77% (das Verhältnis der Least Square Means (LSM) war 1,77 mit einem 90% CI von 0,90 bis 3,50). Bei der gleichzeitigen Einnahme von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat wird empfohlen, dass anfänglich die niedrigste Digoxin-Dosis verschrieben und dass die Digoxin-Dosis titriert wird, um den gewünschten klinischen Effekt zu erreichen. Die Serumdigoxin-Konzentration sollte überwacht werden, um die Titration zu unterstützen.
Antibiotika
Clarithromycin
Eine Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) zeigte eine Erhöhung der Clarithromycin-Exposition um 57%, während die Darunavir-Exposition nicht beeinflusst wurde. Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Clarithromycin die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat erhöht (CYP3A-Inhibition). Die Konzentrationen von Clarithromycin könnten durch die gleichzeitige Anwendung mit Darunavir/Cobicistat erhöht sein (CYP3A-Inhibition). Bei Kombination von Clarithromycin mit Darunavir/Cobicistat ist Vorsicht geboten. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung für Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat oder Clarithromycin notwendig. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist folgende Senkung der Clarithromycin-Dosis zu erwägen: Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30–60 ml/min sollte die Dosis von Clarithromycin um 50% gesenkt werden.
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min sollte die Dosis von Clarithromycin um 75% gesenkt werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Dosierungsempfehlung wurden nicht geprüft. Eine klinische Überwachung wird empfohlen.
Antikoagulantien
Direkte orale Antikoagulantien (DOACs): Apixaban, Dabigatran, Edoxaban, Rivaroxaban
Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat mit diesen Antikoagulantien kann die Konzentration dieser Antikoagulantien erhöhen (Inhibition von CYP3A und/oder P-Glykoprotein), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Die Kombination von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat und Rivaroxaban wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat und Apixaban wird nicht empfohlen. Die empfohlene Dosis von Apixaban in Kombination mit Darunavir/Ritonavir beträgt 2,5 mg zweimal täglich. Dies jedoch nur falls die Kombination unbedingt erforderlich ist. Eine klinische Überwachung wird empfohlen. Eine klinische Überwachung und/oder eine Dosisanpassung werden empfohlen, wenn Edoxaban zusammen mit Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat angewendet wird.
Die Ergebnisse einer Arzneimittelinteraktionsstudie zwischen 800 mg Darunavir, 100 mg Ritonavir und einer Einzeldosis von 150 mg Dabigatranetexilat bei gesunden Probanden zeigte nach Verabreichung einer Einzeldosis von Darunavir und Ritonavir eine 1,7-fache Erhöhung der AUC von Dabigatran im Plasma und nach wiederholter Dosisgabe von Darunavir und Ritonavir eine 1,2-fache Erhöhung der AUC von Dabigatran im Plasma. Die Studie zeigte nach Verabreichung einer Einzeldosis von Darunavir und Ritonavir eine 1,6-fache Erhöhung der Cmax von Dabigatran im Plasma und nach wiederholter Dosisgabe von Darunavir und Ritonavir eine 1,2-fache Erhöhung der Cmax von Dabigatran im Plasma (siehe «Kontraindikationen»).
Die Ergebnisse einer Arzneimittelinteraktionsstudie zwischen 800/150 mg Darunavir/Cobicistat und einer Einzeldosis von 150 mg Dabigatranetexilat bei gesunden Probanden zeigte nach Verabreichung einer Einzeldosis von Darunavir/Cobicistat eine 2,6-fache Erhöhung der AUC von Dabigatran im Plasma und nach wiederholter Dosisgabe von Darunavir/Cobicistat eine 1,9-fache Erhöhung der AUC von Dabigatran im Plasma. Die Studie zeigte nach Verabreichung einer Einzeldosis von Darunavir/Cobicistat eine 2,6-fache Erhöhung der Cmax von Dabigatran im Plasma und nach wiederholter Dosisgabe von Darunavir/Cobicistat eine 2,0-fache Erhöhung der Cmax von Dabigatran im Plasma (siehe «Kontraindikationen»).
Warfarin
Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat kann die Warfarin-Konzentration verändert werden. Es wird empfohlen, bei der Kombination von Warfarin und Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat den Blutgerinnungswert «International Normalized Ratio» (INR) zu überwachen.
Antiepileptika
Carbamazepin
Eine Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2x täglich) und Carbamazepin (200 mg, 2x täglich) zeigte, dass die Darunavir-Exposition, zusammen mit Ritonavir verabreicht, durch Carbamazepin nicht verändert wurde. Die Ritonavir-Exposition (AUC12h) war um 49% vermindert. Für Carbamazepin war die AUC12h um 45% erhöht. Es wird keine Dosisanpassung für Darunavir/Ritonavir empfohlen. Wenn die Notwendigkeit besteht, Darunavir/Ritonavir und Carbamazepin zu kombinieren, sollten die Patienten bezüglich potentieller Carbamazepin assoziierter unerwünschter Wirkungen überwacht werden. Die Konzentrationen von Carbamazepin sollten überwacht werden und die Dosis sollte bis zur adäquaten Wirkung auftitriert werden. Basierend auf den bisherigen Erkenntnissen kann eine Dosisreduktion von Carbamazepin in der Gegenwart von Darunavir/Ritonavir um 25% bis 50% notwendig werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Carbamazepin und Darunavir/Cobicistat können sich die Plasmakonzentrationen von Cobicistat und von Darunavir verringern, was zu einem Verlust des Therapieeffekts und zu Resistenzentwicklung führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Darunavir/Cobicistat ist kontraindiziert.
Clonazepam
Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat mit Clonazepam können sich die Konzentrationen von Clonazepam erhöhen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat mit Clonazepam wird eine klinische Überwachung empfohlen.
Oxcarbazepin
Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir/Cobicistat mit Oxcarbazepin können sich die Konzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat verringern, was zu einem Verlust des Therapieeffekts und zu Resistenzentwicklung führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat und Oxcarbazepin wird nicht empfohlen. Es sollte die Anwendung alternativer Antikonvulsiva erwogen werden.
Antidepressiva
Paroxetin und Sertralin
In einer Interaktionsstudie von Paroxetin (20 mg täglich) oder Sertralin (50 mg täglich) mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) wurde die Darunavir-Exposition durch die Gegenwart von Sertralin oder Paroxetin nicht beeinflusst. Die Sertralin- respektive Paroxetin-Exposition wurde in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir um 49% respektive 39% vermindert.
Die Wirkung von Darunavir/Cobicistat auf die Exposition von Sertralin oder Paroxetin ist nicht bekannt. Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen dieser Antidepressiva erhöht (CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition).
Wird Sertralin oder Paroxetin gleichzeitig mit Darunavir/Ritonavir verabreicht, so wird eine sorgfältige Dosistitration des SSRI auf der Grundlage der klinischen Beurteilung des Ansprechens auf das Antidepressivum empfohlen. Ausserdem sollten Patienten, die eine stabile Dosis von Sertralin oder Paroxetin erhalten und die Behandlung mit Darunavir/Ritonavir beginnen, auf ihr Ansprechen auf das Antidepressivum hin überwacht werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir/Cobicistat mit diesen Antidepressiva wird eine klinische Überwachung empfohlen, und eventuell ist eine Anpassung der Dosis des Antidepressivums erforderlich.
Amitriptylin, Desipramin, Imipramin, Nortriptylin, Trazodon
Die gleichzeitige Verabreichung von diesen Antidepressiva und Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat kann die Plasmakonzentration des Antidepressivums erhöhen (Hemmung von CYP2D6 und CYP3A). Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat und diesen Antidepressiva hat mit Vorsicht zu erfolgen. Eine klinische Überwachung wird empfohlen, und eventuell ist eine Anpassung der Dosis des Antidepressivums erforderlich. Unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit, Schwindel, Hypotonie und Synkopen sind nach der gleichzeitigen Verabreichung von Trazodon und Ritonavir beobachtet worden.
Antimykotika
Itraconazol, Isavuconazol, Ketoconazol, Posaconazol und Voriconazol
Itraconazol, Isavuconazol, Ketoconazol, Posaconazol und Voriconazol sind mittelstarke bis starke CYP3A4-Inhibitoren, einige sind auch Substrate von CYP3A4. Die gleichzeitige systemische Verwendung dieser Antimykotika mit Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat kann die Plasmakonzentration von Darunavir oder Cobicistat erhöhen. Die Plasmakonzentrationen von einigen dieser Antimykotika können bei Anwesenheit von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat erhöht sein. Die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol mit Darunavir/Ritonavir ist nicht untersucht worden. Die Verabreichung von Voriconazol zusammen mit Ritonavir (100 mg 2x täglich) senkt die AUC von Voriconazol um durchschnittlich 39%. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Darunavir/Cobicistat können die Plasmakonzentrationen von Voriconazol erhöht oder vermindert sein. Voriconazol sollte Patienten, die Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat erhalten, nicht verabreicht werden, ausser die Nutzen-Risiko-Abschätzung rechtfertigt den Einsatz von Voriconazol.
Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Ketoconazol (200 mg zweimal täglich) mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) wurde die Ketoconazol- und die Darunavir-Exposition um 212% resp. 42%, erhöht. Ist eine gleichzeitige Verabreichung erforderlich, so sollte die Tagesdosis von Ketoconazol bzw. Itraconazol 200 mg nicht überschreiten.
Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat mit Posaconazol oder Isavuconazol wird klinische Überwachung empfohlen.
Clotrimazol und Fluconazol
Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat und diesen Antimykotika können sich die Konzentrationen von Darunavir, Ritonavir, Cobicistat und/oder des Antimykotikums erhöhen.
Bei der gleichzeitigen Anwendung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat und diesen Antimykotika wird eine klinische Überwachung empfohlen.
Gichtmittel
Colchicin
Die gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat kann die Exposition von Colchicin erhöhen. Für Colchicin werden folgende Dosisanpassungen empfohlen. Bei Patienten unter Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat beträgt die empfohlene Dosis Colchicin zur Behandlung von Gichtanfällen 0,6 mg und anschliessend eine Stunde später 0,3 mg. Dieser Behandlungszyklus darf erst nach 3 Tagen wiederholt werden. Zur Prophylaxe von Gichtanfällen bei Patienten unter Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat beträgt die empfohlene Dosis Colchicin 0,3 mg 1x täglich oder jeden 2. Tag. Bei Patienten unter Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat beträgt die Colchicin-Maximaldosis zur Behandlung des familiären Mittelmeerfiebers 0,6 mg 1x täglich (0,3 mg als 2x tägliche Gabe ist möglich). Bei Patienten mit gestörter Nieren- oder Leberfunktion ist Colchicin zusammen mit Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat kontraindiziert.
Antimalariamittel
Artemether/Lumefantrin
Eine Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2x täglich) und Artemether/Lumefantrin (80/480 mg, sechs Dosen nach 0, 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden) zeigte eine Zunahme der Exposition gegenüber Lumefantrin um das 2,75-fache, während die Darunavir-Exposition nicht betroffen war. Die Exposition gegenüber Artemether resp. seinem aktiven Metaboliten Dihydroartemisin nahm um 16% resp. 18% ab. Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Lumefantrin erhöht. Nach derzeitigem Erkenntnisstand ergibt sich daraus keine Notwendigkeit einer Dosierungsanpassung bei der Kombination von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat und Artemether/Lumefantrin. Aufgrund der Zunahme in der Lumefantrinexposition, sollte die Kombination jedoch mit Vorsicht verwendet werden.
Mittel zur Behandlung von Tuberkulose
Rifapentin
Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat kann die Plasmakonzentration von Darunavir senken (Induktion von CYP3A), was zu einem Verlust des Therapieeffekts von Darunavir führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat und Rifapentin wird nicht empfohlen.
Rifabutin
Rifabutin ist ein Substrat der CYP450-Enzyme. In einer Interaktionsstudie wurde eine Erhöhung der systemischen Darunavir-Exposition um 57% beobachtet, wenn Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2x täglich) mit Rifabutin (150 mg, 1x jeden zweiten Tag) verabreicht wurde. Basierend auf dem Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir rechtfertigt der Anstieg der Darunavir-Exposition in Gegenwart von Rifabutin keine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir. Die Interaktionsstudie zeigte eine vergleichbare systemische Rifabutin-Exposition bei der Behandlung mit 300 mg Rifabutin (1x täglich) alleine und bei 150 mg Rifabutin (1x jeden zweiten Tag) in Kombination mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2x täglich), mit einem Anstieg der Exposition des aktiven Metaboliten 25-O-Desacetylrifabutin. Eine Dosisreduktion von Rifabutin um 75% der üblichen Dosis von 300 mg/Tag (d.h. Rifabutin 150 mg, 1x jeden zweiten Tag) und verstärktes Monitoring für Rifabutin assoziierte unerwünschte Wirkungen ist bei Patienten, die die Kombination erhalten, gerechtfertigt.
Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat und Rifabutin wird nicht empfohlen. Falls die Kombination von Rifabutin und Darunavir/Cobicistat erforderlich ist, wird eine Dosis von 150 mg Rifabutin dreimal pro Woche an festen Tagen (z.B. Montag, Mittwoch, Freitag) empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir/Cobicistat und Rifabutin wird eine klinische Überwachung auf Rifabutin-assoziierte Nebenwirkungen einschliesslich Neutropenie und Uveitis empfohlen, da mit einer Erhöhung der Rifabutin-Exposition zu rechnen ist. Für weitergehende Informationen siehe Fachinformation von Rezolsta.
Antineoplastische Mittel
Dasatinib, Everolimus, Irinotecan, Nilotinib, Vinblastin, Vincristin
Es wird erwartet, dass sich die Plasmakonzentration dieser Antineoplastika bei Kombination mit Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat (Inhibition von CYP3A) erhöht, was die Wahrscheinlichkeit für mit diesen Mitteln assoziierte Nebenwirkungen erhöht. Bei der Kombination eines dieser Antineoplastika mit Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat ist Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat und Everolimus oder Irinotecan wird nicht empfohlen.
Thrombozytenaggregationshemmer
Clopidogrel
Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir/Cobicistat oder Darunavir/Ritonavir mit Clopidogrel eine Verringerung der Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten von Clopidogrel bewirkt, wodurch sich die thrombozytenaggregationshemmende Aktivität von Clopidogrel abschwächen könnte. Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir/Cobicistat oder Darunavir/Ritonavir mit Clopidogrel wird nicht empfohlen.
Prasugel
Es wird nicht erwartet, dass Darunavir/Cobicistat oder Darunavir/Ritonavir einen klinisch relevanten Effekt auf die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten von Prasugrel hat.
Antipsychotika/Neuroleptika
Perphenazin
Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat und Perphenazin können sich die Konzentrationen des Neuroleptikums erhöhen (Hemmung von CYP3A oder CYP2D6).
Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat und Perphenazin wird eine klinische Überwachung empfohlen, und es sollte eine Reduktion der Dosis des Neuroleptikums erwogen werden.
Risperidon, Thioridazin
Die gleichzeitige Verabreichung von Risperidon oder Thioridazin und Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat kann die Exposition dieser Antipsychotika (Inhibition von CYP2D6 und/oder P-gp) erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir/Cobicistat mit Risperidon oder Thioridazin wird eine klinische Überwachung empfohlen. Eine Verminderung der Risperidon- oder Thioridazin-Dosis kann bei Kombination mit Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat notwendig werden.
Quetiapin
Die gleichzeitige Verabreichung von Quetiapin und Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat kann die Quetiapin-Exposition (Inhibition von CYP3A) erhöhen. Die Quetiapin-Dosis sollte bei gleichzeitiger Verabreichung mit Darunavir/Ritonavir deutlich reduziert werden. Für Details konsultieren Sie bitte die Quetiapin-Fachinformation. Die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und Darunavir/Cobicistat ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Betablocker
Carvedilol, Metoprolol, Timolol
Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat mit Betablockern kann die Konzentration der Betablocker (Inhibition von CYP2D6) erhöhen. Klinische Überwachung wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat mit Betablockern empfohlen, und die Senkung der Betablocker-Dosis sollte in Betracht gezogen werden.
Kalziumkanalblocker
Amlodipin, Diltiazem, Felodipin, Nifedipin, Nicardipin, Verapamil
Die Plasmakonzentrationen von Kalziumkanalblockern können bei gleichzeitiger Verabreichung mit Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat erhöht sein (Hemmung von CYP2D6 und/oder CYP3A). Vorsicht ist geboten und eine klinische Überwachung wird empfohlen.
Orale Kontrazeptiva
Ethinylestradiol und Norethisteron
Die Resultate einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2x täglich) und Ethinylestradiol und Norethisteron zeigten, dass im Steady-State die systemische Exposition gegenüber Ethinylestradiol um 44% und gegenüber Norethindron um 14% sank. Die Wirkung von Darunavir/Cobicistat auf die Exposition von Norethindron ist nicht bekannt. Für die Anwendung von Darunavir/Cobicistat mit oralen Kontrazeptiva können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
Ethinylestradiol und Drospirenon
Die Resultate einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Cobicistat (800/150 mg täglich) und Ethinylestradiol und Drospirenon zeigten, dass die systemische Ethinylestradiol-Exposition nach Einzeldosisgabe um 30% sank und die systemische Drospirenon-Exposition nach Einzeldosisgabe um 58% zunahm.
Die Wirkung von Darunavir/Ritonavir auf die Exposition gegenüber Drospirenon ist nicht bekannt.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat und einem Drospirenon-haltigen Präparat wird aufgrund des Potenzials für eine Hyperkaliämie eine klinische Überwachung empfohlen.
Für Empfehlungen zur Anwendung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat mit anderen hormonellen Kontrazeptiva liegen keine Daten vor. Daher werden zusätzliche oder alternative (nicht-hormonelle) Methoden der Kontrazeption empfohlen.
Kortikosteroide
Kortikosteroide werden hauptsächlich über CYP3A metabolisiert (Betamethason, Budesonid, Fluticason, Mometason, Prednison, Triamcinolon)
Die gleichzeitige Verwendung von Kortikosteroiden inklusive deren kutane Verabreichung und Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat kann die Plasmakonzentration dieser Kortikosteroide erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung kann das Risiko für systemische Kortikosteroid-Nebenwirkungen erhöhen, inklusive Cushing-Syndrom und adrenale Suppression. Klinische Überwachung wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat mit Kortikosteroiden empfohlen. Es sollten Alternativen erwogen werden, besonders für den Langzeitgebrauch.
Systemisches Dexamethason
Systemisches Dexamethason induziert CYP3A4 und kann daher die Darunavir-Exposition senken. Dies kann zu einem Verlust an Therapiewirkung führen. Bei der Verwendung dieser Kombination ist daher Vorsicht geboten.
Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
Bosentan
Die gleichzeitige Gabe von Bosentan und Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat kann die Plasmakonzentrationen von Bosentan erhöhen. Bei Patienten, die mindestens 10 Tage lang Darunavir/Ritonavir erhalten haben, wird mit 62,5 mg Bosentan 1x täglich oder jeden 2. Tag je nach individueller Verträglichkeit begonnen. Bei Patienten, die Bosentan einnehmen und bei denen Darunavir/Ritonavir begonnen wird, muss Bosentan mindestens 36 Stunden vor Therapiebeginn mit Darunavir/Ritonavir abgesetzt werden. Frühestens 10 Tage nach Therapiebeginn mit Darunavir/Ritonavir wird 62,5 mg Bosentan 1x täglich oder jeden 2. Tag je nach individueller Verträglichkeit erneut gegeben. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat mit Bosentan wird nicht empfohlen.
Eugeroika
Armodafinil, Modafinil
Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir/Cobicistat und Armodafinil oder Modafinil können sich die Konzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat verringern, was zu einem Verlust des Therapieeffekts und zu Resistenzentwicklung führen kann.
Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat und Armodafinil oder Modafinil wird nicht empfohlen.
Hepatitis C Virus (HCV) direkt wirkende antivirale Substanzen
Glecaprevir/Pibrentasvir
Die gleichzeitige Anwendung von Glecaprevir/Pibrentasvir und Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat kann die Exposition gegenüber Glecaprevir und Pibrentasvir erhöhen (Hemmung von P-gp, BCRP und/oder OATP1B1/3).
Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat mit Glecaprevir/Pibrentasvir wird nicht empfohlen.
Boceprevir
In einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2x täglich) und Boceprevir (800 mg 3x täglich) wurde die Darunavir-Exposition um 44% und die Boceprevir-Exposition um 32% gesenkt. Es wird nicht empfohlen Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat zusammen mit Boceprevir zu verabreichen.
HMG-CoA-Reduktasehemmer
Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin
Werden Atorvastatin und Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat zusammen verabreicht, wird empfohlen, unter sorgfältiger Überwachung mit der niedrigst möglichen Dosis von Atorvastatin zu starten. Eine schrittweise Dosiserhöhung von Atorvastatin kann aufgrund der klinischen Antwort in Erwägung gezogen werden.
Die Resultate einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Cobicistat (800/150 mg täglich) und Atorvastatin (10 mg täglich) zeigten eine Erhöhung der Atorvastatin-Exposition um das 3,9-fache.
Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Darunavir/Ritonavir mit Pravastatin betrug die mittlere Erhöhung der AUC von Pravastatin 81%. Trotzdem kam es bei einigen wenigen Patienten zu einer bis zu 5-fachen Erhöhung der AUC von Pravastatin. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.
Wenn die Gabe von Pravastatin und Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat notwendig ist, wird empfohlen mit der niedrigst möglichen Pravastatin-Dosis zu beginnen und unter Beobachtung der Sicherheit bis zum gewünschten klinischen Effekt aufzutitrieren.
Eine Interaktionsstudie, die Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2x täglich) in Kombination mit Rosuvastatin (10 mg, 1x täglich) untersuchte, führte zu einer Zunahme der Rosuvastatin-Exposition. Die Resultate einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Cobicistat (800/150 mg täglich) und Rosuvastatin (10 mg täglich) zeigten eine Erhöhung der Rosuvastatin-Exposition um das 1,9-fache. Wenn die Gabe von Rosuvastatin und Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat notwendig ist, wird empfohlen, mit der niedrigst möglichen Rosuvastatin-Dosis zu beginnen und unter Beobachtung der Sicherheit bis zum gewünschten klinischen Effekt aufzutitrieren.
Eine Interaktionsstudie, die Darunavir/Ritonavir (800/100 mg, 1x täglich) in Kombination mit Pitavastatin (4 mg, 1x täglich) untersuchte, führte zu einer Abnahme der Pitavastatin-Exposition, die als nicht klinisch relevant erachtet wird. Der Effekt von Darunavir/Cobicistat ist nicht bekannt. Darunavir/Ritonavir und Pitavastatin können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir/Cobicistat und Pitavastatin wird eine klinische Überwachung empfohlen, und es sollte eine Senkung der Pitavastatindosis erwogen werden.
Andere lipidmodifizierende Wirkstoffe
Lomitapid
Es wird erwartet, dass Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat bei gleichzeitiger Gabe mit Lomitapid die Lomitapid-Exposition erhöht. Die gleichzeitige Gabe ist kontraindiziert.
Immunsuppressiva
Cyclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus
Die Plasmakonzentrationen dieser Immunsuppresiva können sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat sehr stark erhöhen. Eine therapeutische Überwachung der Plasmakonzentration des Immunsuppressivums wird bei gleichzeitiger Gabe von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat und Everolimus wird nicht empfohlen.
Inhalative Betaagonisten
Salmeterol
Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol und Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat wird nicht empfohlen. Durch die Kombination mit Salmeterol kann das Risiko kardiovaskulärer unerwünschter Ereignisse von Salmeterol, wie QT-Verlängerungen, Palpitationen und Sinustachykardien, erhöht werden.
Narkotische Analgetika/Behandlung von Opioidabhängigkeit
Buprenorphin/Naloxon
Die Ergebnisse einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir und Buprenorphin/Naloxon hat gezeigt, dass die Buprenorphin-Exposition durch die gemeinsame Gabe mit Darunavir/Ritonavir nicht beeinflusst wurde. Die Cmin, Cmax resp. die AUC des aktiven Metaboliten Norbuprenorphin erhöhte sich um 71%, 36% resp. 46%. Die klinische Bedeutung dieser erhöhten Werte der pharmakokinetischen Parameter von Norbuprenorphin ist nicht eruiert. Eine Dosisanpassung von Buprenorphin war nicht erforderlich. Bei gleichzeitiger Gabe von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat und Buprenorphin wird eine sorgfältige klinische Überwachung empfohlen.
Fentanyl, Oxycodon, Tramadol
Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat und Fentanyl, Oxycodon oder Tramadol können sich die Konzentrationen des Analgetikums erhöhen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat und diesen Analgetika wird eine klinische Überwachung empfohlen.
Methadon
Eine Interaktionsstudie, die den Effekt von Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2x täglich) auf eine stabile Methadon-Erhaltungstherapie untersuchte, zeigte eine Abnahme der AUC um 16% für R-Methadon. Gemäss der Pharmakokinetik und den klinischen Ergebnissen ist keine Anpassung der Methadondosis notwendig, wenn mit einer gleichzeitigen Einnahme von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat begonnen wird. Es wird jedoch eine klinische Beobachtung empfohlen, da die Erhaltungstherapie vielleicht angepasst werden muss.
Opioidantagonist
Naloxegol
Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat mit Naloxegol ist kontraindiziert.
PDE-5-Hemmer
Behandlung der erektilen Dysfunktion
Avanafil, Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil
In einer Interaktionsstudie wurde eine vergleichbare systemische Sildenafil-Exposition beobachtet, sowohl bei einmaliger Einnahme von 100 mg Sildenafil allein, als auch bei einmaliger Einnahme von 25 mg Sildenafil in Kombination mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich). Die gleichzeitige Verwendung von PDE-5-Hemmern und Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat zur Behandlung der erektilen Dysfunktion sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist die gleichzeitige Verwendung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat mit Sildenafil oder Tadalafil angezeigt, so sollte die Einzeldosis von Sildenafil innert 48 Stunden 25 mg nicht übersteigen und Tadalafil in maximalen Einzeldosen von 10 mg innert 72 Stunden verabreicht werden. Die gleichzeitige Verabreichung mit Vardenafil ist kontraindiziert mit Darunavir/Ritonavir, während eine Dosisanpassung mit Darunavir/Cobicistat empfohlen wird (Vardenafil Einzeldosen von höchstens 2,5 mg in 72 Std). Die gleichzeitige Verabreichung mit Avanafil wird mit Darunavir/Ritonavir nicht empfohlen und ist mit Darunavir/Cobicistat kontraindiziert.
Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
Sildenafil, Tadalafil
Eine sichere und wirksame Dosis von Sildenafil in Kombination mit Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie wurde noch nicht etabliert. Es besteht ein erhöhtes Potenzial für Sildenafil-assoziierte unerwünschte Ereignisse (u.a. Sehstörungen, Hypotension, verlängerte Erektion und Synkope). Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie kontraindiziert. Zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie mit Tadalafil in Kombination mit Darunavir/Ritonavir ist eine Dosisanpassung von Tadalafil vorzunehmen. Bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir mindestens eine Woche erhalten haben, wird mit 20 mg Tadalafil 1x täglich begonnen und je nach individueller Verträglichkeit auf 40 mg 1x täglich gesteigert. Bei Patienten, die Tadalafil einnehmen und bei denen eine Behandlung Darunavir/Ritonavir begonnen wird, sollte Tadalafil mindestens 24 Stunden vor Behandlungsbeginn mit Darunavir/Ritonavir abgesetzt und die Anwendung von Tadalafil während der Therapieeinleitung mit Darunavir/Ritonavir vermieden werden. Frühestens eine Woche nach Therapiebeginn mit Darunavir/Ritonavir kann Tadalafil erneut in einer Dosis von 20 mg 1x täglich gegeben und je nach individueller Verträglichkeit auf 40 mg 1x täglich gesteigert werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Tadalafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie und Darunavir/Cobicistat wird nicht empfohlen.
Pharmakokinetische Verstärker
Darunavir sollte zusammen mit einem pharmakokinetischen Verstärker wie Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden. Die einmal tägliche Gabe von 150 mg Cobicistat mit 800 mg Darunavir
erhöht die systemische Exposition von Darunavir auf ähnliche Weise wie Ritonavir. Darunavir sollte nicht in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden, die auch ein pharmakokinetisches Verstärken mit Ritonavir oder Cobicistat erfordern, da keine Dosierungsempfehlungen für solche Kombinationen vorliegen. Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat soll nicht zusammen mit Arzneimitteln oder Therapieregimen angewendet werden, die Ritonavir oder Cobicistat enthalten.
Sedativa/Hypnotika
Buspiron, Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Midazolam, Triazolam, Zolpidem
Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat mit einem dieser Sedativa/Hypnotika kann die Konzentration dieser Sedativa/Hypnotika erhöhen (Inhibition von CYP3A). Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat mit oralem Midazolam oder mit Triazolam ist kontraindiziert. Die gleichzeitige parenterale Verabreichung von Midazolam sollte nur unter strenger klinischer Überwachung und bei gesichertem medizinischem Management im Falle von Atemdepression und/oder verlängerter Sedierung durchgeführt werden. Eine Dosisreduzierung für parenterales Midazolam sollte in Betracht gezogen werden, insbesondere falls mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird. Eine klinische Überwachung wird empfohlen bei gleichzeitiger Verabreichung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat mit einem dieser Sedativa/Hypnotika, und eine niedrigere Dosis der Sedativa/Hypnotika sollte in Betracht gezogen werden.
Behandlung von vorzeitigem Samenerguss
Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat mit Dapoxetin ist kontraindiziert.
Pharmakokinetik-Parameter für Darunavir in der Gegenwart gleichzeitig verabreichter Arzneimittel

* Verhältnis basierend auf Vergleich zwischen Studien.
Pharmakokinetik-Parameter für gleichzeitig verabreichte Arzneimittel in der Gegenwart von Darunavir/Ritonavir