Interaktionen

Wirkung anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Brigatinib
Gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden
CYP3A4-Inhibitoren
In-vitro-Studien zeigten, dass Brigatinib ein Substrat von CYP3A4/5 ist. Bei gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Gabe von mehreren 200-mg-Dosen Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, zweimal täglich, mit einer Einzeldosis von 90 mg Brigatinib die Cmax von Brigatinib um 21 %, die AUC0-INF um 101 % (auf das 2-Fache) und die AUC0-120 um 82 % (auf das 1,82-Fache), bezogen auf eine allein verabreichte 90-mg-Brigatinib-Dosis. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren mit Alunbrig, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf bestimmte antivirale Medikamente (z.B. Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir), Makrolid-Antibiotika (z.B. Clarithromycin, Telithromycin, Troleandomycin), Antimykotika (z.B. Ketoconazol, Voriconazol) und Nefazodon sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Alunbrig um ca. 50 % reduziert werden (z.B. von 180 mg auf 90 mg oder von 90 mg auf 60 mg). Nach Absetzen eines starken CYP3A-Inhibitors sollte Alunbrig wieder in der Dosis angewendet werden, die vor Beginn des starken CYP3A-Inhibitors toleriert wurde.
Moderate CYP3A-Inhibitoren (z.B. Diltiazem und Verapamil) können die AUC von Brigatinib um ungefähr 40 % erhöhen, auf Simulationen mit einem physiologischen pharmakokinetischen Modell basierend. Die gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A Inhibitoren mit Alunbrig sollte vermieden werden. Falls die gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A Inhibitoren nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Alunbrig ungefähr 40% (d.h. von 180 mg auf 120 mg, 120 mg auf 90 mg oder von 90 mg auf 60 mg) reduziert werden. Nach Absetzen eines moderaten CYP3A Inhibitors sollte Alunbrig wieder in der Dosis angewendet werden, die vor Beginn des moderaten CYP3A Inhibitors toleriert wurde.
Auch Grapefruit oder Grapefruitsaft kann die Plasmakonzentrationen von Brigatinib erhöhen und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
CYP3A-Induktoren
Bei gesunden Probanden führte die mehrfache gleichzeitige Gabe von 600 mg Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, mit einer Einzeldosis von 180 mg Brigatinib zu einer Senkung der Brigatinib Cmax um 60 %, der AUC0-INF um 80 % (auf das 0,2-Fache) und der AUC0-120 um 80 % (auf das 0,2-Fache), bezogen auf eine allein verabreichte Dosis von 180 mg Brigatinib. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren mit Alunbrig, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Rifabutin, Phenobarbital und Johanniskraut, sollte vermieden werden.
Mit Simulationen eines physiologisch-basiertem pharmakokinetischen Modells konnte gezeigt werden, dass moderate CYP3A-Induktoren die AUC von Brigatinib um ungefähr 50 % verringern können. Die gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A-Induktoren mit Alunbrig, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Efavirenz, Modafinil, Bosentan, Etravirin und Nafcillin, sollte vermieden werden. Falls die gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A Induktoren nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Alunbrig nach 7 Behandlungstagen mit der gegenwärtig vertragenen Dosis Alunbrig in 30 mg Schritten bis zu maximal der zweifachen Dosis Alunbrig, die vor der Gabe des moderaten CYP3A Induktors vertragen wurde, gesteigert werden. Nach Absetzen eines moderaten CYP3A Induktors, sollte Alunbrig wieder in der Dosis angewendet werden, die vor Beginn des moderaten CYP3A Induktors toleriert wurde.
Andere Interaktionen
CYP2C8-Inhibitoren
In vitro-Studien zeigten, dass Brigatinib ein Substrat von CYP2C8 ist. Bei gesunden Probanden führte die mehrmalige gleichzeitige Gabe von zweimal täglich 600 mg Gemfibrozil, einem starken CYP2C8-Inhibitor, mit einer Einzeldosis von 90 mg Brigatinib bezogen auf 90 mg allein verabreichtem Brigatinib zu einer Senkung der Brigatinib Cmax um 41 % (auf das 0,59-Fache), der AUC0-INF um 12 % (auf das 0,88-Fache) und der AUC0-120 um 15 % (auf das 0,85-Fache). Die Auswirkungen von Gemfibrozil auf die Pharmakokinetik von Brigatinib sind klinisch nicht bedeutsam, wobei der zugrunde liegende Mechanismus für die verringerte Exposition von Brigatinib unbekannt ist. Bei gleichzeitiger Verabreichung starker CYP2C8-Inhibitoren wird keine Dosisanpassung von Alunbrig empfohlen.
P-gp- und BCRP-Inhibitoren
Brigatinib ist in vitro ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) und dem Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Angesichts der hohen Löslichkeit und hohen Gewebegängigkeit von Brigatinib wird nicht erwartet, dass die Hemmung von P-gp und BCRP zu einer klinisch bedeutsamen Veränderung der systemischen Exposition von Brigatinib führt. Bei gleichzeitiger Anwendung von P-gp- und BCRP-Inhibitoren wird keine Dosisanpassung für Alunbrig empfohlen.
Inhibitoren anderer Transporter
Brigatinib ist kein Substrat der organischen Anionen-Transporter-Polypeptide (OATP1B1, OATP1B3), organischen Anionen-Transporter (OAT1, OAT3), organischen Kationen-Transporter (OCT1, OCT2), Multidrug- und Toxin-Extrusionsproteine (MATE1, MATE2K) oder der Gallensalzexportpumpe (BSEP).
Wirkung von Brigatinib auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
Gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden
CYP3A-Substrate
In vitro-Studien an Hepatozyten zeigten, dass Brigatinib ein Induktor von CYP3A4 ist. Bei Krebspatienten verringerte die gleichzeitige Verabreichung von mehreren 180 mg-Tagesdosen von Alunbrig mit einer oralen Einzeldosis von 3 mg Midazolam, einem sensitiven CYP3A-Substrat, die Cmax von Midazolam um 16% (auf das 0.84-Fache), die AUC0-INF um 26% (auf das 0.74-Fache) und die AUC0-last um 30% (auf das 0.70-Fache) im Vergleich zu einer allein verabreichten oralen Dosis von 3 mg Midazolam. Brigatinib verringert die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A verstoffwechselt werden. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Alunbrig mit CYP3A-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite (z.B. Alfentanil, Fentanyl, Chinidin, Cyclosporin, Sirolimus, Tacrolimus, hormonale Kontrazeptiva) vermieden werden, da ihre Wirksamkeit verringert werden kann.
Alunbrig kann auch andere Enzyme und Transportsysteme (z.B. CYP2C, P-gp) über die gleichen Mechanismen induzieren, die für die Induktion von CYP3A verantwortlich sind (z.B. Pregnan-X-Rezeptor-Aktivierung).
Besondere Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung
Transportersubstrate ( P-gp, BCRP, OCT1, MATE1, und MATE2K)
Brigatinib wirkt in vitro inhibierend auf P-gp, BCRP, OCT1, MATE1 und MATE2K. Daher könnte Brigatinib bei gleichzeitiger Anwendung potenziell die Konzentrationen von Substraten dieser Transporter erhöhen. Patienten sollten engmaschig überwacht werden, wenn Alunbrig zusammen mit Substraten dieser Transporter mit einer geringen therapeutischen Breite (z.B. Digoxin, Dabigatran, Methotrexate) verabreicht wird.
Andere Interaktionen
Andere Transportersubstrate
Basierend auf in-vitro-Daten verursachte Brigatinib bei klinisch relevanten Konzentrationen keine Inhibition von OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 oder BSEP.
Andere CYP-Substrate
Basiered auf in-vitro-Daten verursachte Brigatinib bei klinisch relevanten Konzentrationen keine Inhibition von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4/5.