Pharmakokinetik

Absorption
Nach Einnahme einer oralen Einzeldosis Brigatinib (30–240 mg) betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (Tmax) 1–4 Stunden. Nach einer Einzeldosis und im Steady State war die systemische Exposition über den Dosisbereich von 60–240 mg einmal täglich dosisproportional. Bei wiederholter Einnahme wurde eine mässige Akkumulation beobachtet (mittleres geometrisches Akkumulationsverhältnis: 1,9 bis 2,4). Die geometrische mittlere Cmax von Brigatinib im Steady State in Dosen von einmal täglich 90 mg und 180 mg betrug 552 bzw. 1'452 ng/ml, und die entsprechende AUC0τ betrug 8'165 bzw. 20'276 h∙ng/ml. Brigatinib ist ein Substrat der Transporterproteine P-gp und BCRP.
Bei gesunden Probanden reduzierte eine fettreiche Mahlzeit im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand die Cmax von Brigatinib um 13 %, ohne dass sich dies auf die AUC auswirkte.
Distribution
Brigatinib war moderat an humane Plasmaproteine gebunden (91 %), wobei die Bindung nicht konzentrationsabhängig war. Das Blut:Plasma-Konzentrationsverhältnis beträgt 0,69. Bei Patienten, die einmal täglich 180 mg Brigatinib erhielten, betrug das geometrische mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/F) von Brigatinib im Steady State 307 l, was auf eine mässige Verteilung im Gewebe hinweist.
Metabolismus
In-vitro-Studien zeigten, dass Brigatinib bevorzugt durch CYP2C8 und CYP3A4 und in deutlich geringerem Masse durch CYP3A5 verstoffwechselt wird.
Nach oraler Verabreichung einer einzelnen 180-mg-Dosis [14C]-Brigatinib an gesunde Probanden waren die N-Demethylierung und die Cystein-Konjugation die beiden wichtigsten Stoffwechselwege für die Clearance. Im Urin und Stuhl wurden zusammengenommen 48 % der radioaktiven Dosis als unverändertes Brigatinib, 27 % als N-Desmethyl-Brigatinib (AP26123) und 9,1 % als Brigatinib-Cystein-Konjugat ausgeschieden. Unverändertes Brigatinib war die hauptsächliche zirkulierende radioaktive Komponente (92 %), zusammen mit AP26123 (3,5 %), dem primären Metaboliten. Bei Patienten betrug die Plasma-AUC von AP26123<10 % der Brigatinib-Exposition im Steady State. In in-vitro-Kinase- und -Zellassays zeigte der Metabolit AP26123 eine etwa 3-mal weniger potente Hemmung der ALK als Brigatinib.
Elimination
Bei Patienten, die einmal täglich 180 mg Brigatinib erhielten, betrug der geometrische Mittelwert der scheinbaren oralen Clearance (CL/F) von Brigatinib im Steady State 8,9 l/h und die mediane Plasmaeliminationshalbwertszeit 24 Stunden.
Brigatinib wird hauptsächlich über den Stuhl ausgeschieden. Bei sechs gesunden männlichen Probanden, denen eine einzelne orale 180-mg-Dosis [14C]-Brigatinib gegeben wurde, wurden 65 % der verabreichten Dosis im Stuhl und 25 % im Urin detektiert. Unverändertes Brigatinib stellte 41 % bzw. 86 % der gesamten Radioaktivität in Stuhl und Urin dar, der Rest waren Metaboliten.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Brigatinib wurde bei Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 9) und bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, n = 6), mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B, n = 6) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C, n = 6) untersucht. Die Pharmakokinetik von Brigatinib war bei Patienten mit normaler Leberfunktion und Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung vergleichbar. Die AUC0-INF des ungebundenen (freien) Brigatinib-Anteils lag bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion 37 % höher (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
In einer pharmakokinetischen Studie lag die AUC0-INF des ungebundenen (freien) Brigatinib-Anteils bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR <30 ml/min/1,73 m2, n = 8) um 92 % höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2, n = 8) (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Die Ergebnisse einer populationspharmakokinetischen Analyse wiesen auf eine ähnliche Pharmakokinetik von Brigatinib bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (n=190) und bei Patienten mit leichter (n=209) oder mittelschwerer (n=44) Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2) hin.
Ethnische Abstammung und Geschlecht
In populationspharmakokinetischen Analysen wurden keine Effekte der ethnischen Abstammung sowie des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Brigatinib gefunden.
Alter, Körpergewicht und Albumin-Konzentration
In populationspharmakokinetische Analysen wurden keine klinisch bedeutsamen Effekte des Körpergewichts, Alters und der Albuminkonzentration auf die Pharmakokinetik von Brigatinib gefunden.