Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
Studien zur Sicherheitspharmakologie von Brigatinib zeigten Potenzial für unerwünschte Wirkungen auf die Lunge (veränderte Respirationsrate unter 1- bis 2-facher humantherapeutischer Cmax), kardiovaskuläre Effekte (veränderter Puls und Blutdruck unter der 0,5-fachen humantherapeutischen Cmax) sowie renale Effekte (verminderte Nierenfunktion unter der 1- bis 2,5-fachen humantherapeutischen Cmax), jedoch keine Anzeichen einer QT-Verlängerung oder neurofunktioneller Auswirkungen.
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Unerwünschte Arzneimittelreaktionen mit möglicher klinischer Relevanz, die bei Tieren im humantherapeutischen Expositionsbereich beobachtet wurden, betrafen folgende Organsysteme: Gastrointestinaltrakt, Knochenmark, Augen, Hoden, Leber, Niere, Knochen und Herz. Diese Effekte waren, mit Ausnahme der Wirkungen auf Augen und Hoden, im Allgemeinen während der dosierungsfreien Intervalle reversibel.
In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe wurden Lungenveränderungen (schaumhaltige Alveolarmakrophagen) bei Affen bei Anwendung der ≥0,2-fachen humantherapeutischen AUC beobachtet; diese waren jedoch nur sehr gering ausgeprägt und ähnlich denen, die in der Kontrollgruppe unbehandelter Affen beschrieben wurden, und es gab auch keine klinischen Anzeichen von Atemnot bei diesen Affen.
Gentoxizität und Kanzerogenität
Brigatinib zeigte in vitro im bakteriellen Ames-Test oder im Chromosomenaberrationstest in Säugetierzellen kein gentoxisches Potential, erhöhte jedoch in vivo geringfügig die Anzahl der Mikronuklei im Knochenmark von Ratten. Der Mechanismus der Mikronukleusinduktion war eine abnormale Chromosomensegregation (Aneugenizität). Dieser Effekt wurde ab einer Dosis beobachtet, die etwa dem Zweifachen der humantherapeutischen Exposition durch 180 mg einmal täglich entspricht.
Kanzerogenitätsstudien wurden mit Brigatinib nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine Tierstudien zu Untersuchung von Effekten auf die Fertilität durchgeführt. In den Toxizitätsstudien wurde Hodentoxizität beobachtet. Bei Ratten wurden ein geringeres Gewicht von Hoden, Samenbläschen und Prostatadrüsen sowie eine tubuläre Degeneration des Hodens festgestellt. Diese Wirkungen waren während des dosierungsfreien Intervalls nicht reversibel. Bei Affen wurden eine verringerte Grösse der Hoden zusammen mit mikroskopischen Anzeichen einer Hypospermatogenese beobachtet. Diese Wirkungen waren während des dosierungsfreien Intervalls reversibel. Insgesamt traten diese Wirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane bei Ratten und Affen bei einer Exposition von ≥0,2-facher AUC (beobachtet bei Patienten nach 1 mal täglich 180 mg) auf. In allgemeinen toxikologischen Studien an Ratten und Affen wurden keine Effekte an weiblichen Fortpflanzungsorganen beobachtet.
In einer embryonal-fötalen Entwicklungsstudie, in der trächtigen Ratten tägliche Dosen von Brigatinib während der Organogenese verabreicht wurden, wurden dosisabhängige Skelettanomalien bei einer Exposition beobachtet, die etwa dem 0,7-fachen der humanen AUC unter der einmal täglichen 180mg-Dosis entsprach. Die Ergebnisse zeigten Embryoletalität, geringeres fetales Wachstum und Skelettanomalien.