Dosierung/AnwendungDie Anwendung von Alunbrig sollte unter der Aufsicht eines in der Anwendung von Krebsmedikamenten erfahrenen Arztes erfolgen.
Der ALK-positive NSCLC-Status sollte vor der Einleitung der Behandlung mit Alunbrig bekannt sein. Ein validierter ALK-Test ist notwendig, um Patienten mit ALK-positivem NSCLC zu identifizieren (siehe Abschnitt «Pharmakodynamik»). Die Bestimmung des ALK-positiven NSCLC-Status sollte von Laboratorien mit einer nachgewiesenen Erfahrung in der erforderlichen, speziellen Technik durchgeführt werden.
Dosierung
Die empfohlene Anfangsdosis von Alunbrig beträgt in den ersten 7 Tagen einmal täglich 90 mg, danach einmal täglich 180 mg.
Wenn die Einnahme von Alunbrig 14 Tage oder länger unterbrochen wird, wird eine erneute Dosiseskalation empfohlen: Die Behandlung sollte mit 90 mg einmal täglich für 7 Tage wieder aufgenommen werden, bevor sie auf die zuvor verträgliche Dosis erhöht wird, oder eine Stufe niedriger entsprechend den Empfehlungen für Dosismodifikationen. Für Dosismodifikationen aufgrund von unerwünschten Wirkungen sind die Angaben in Tabelle 2 zu beachten (siehe auch Rubrik «unerwünschte Wirkungen»).
Wenn die Einnahme einer Dosis vergessen wird oder Erbrechen nach der Einnahme auftritt, sollte keine weitere Dosis verabreicht werden, sondern die nächste Dosis sollte zum geplanten Zeitpunkt eingenommen werden.
Die Behandlung sollte solange weitergeführt werden, wie ein klinischer Nutzen zu erkennen ist oder bis zu einer unkontrollierbaren Toxizität.
Dosisanpassung
Eine Unterbrechung der Einnahme bzw. eine Verringerung der Dosis kann je nach unerwünschten Arzneimittelwirkungen erforderlich sein.
Die Dosisreduktions-Stufen von Alunbrig sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktions-Stufen für Alunbrig
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Dosis
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Dosisreduktions-Stufen
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erstmalig
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zweitmalig
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drittmalig
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90 mg einmal täglich
(in den ersten 7 Tagen)
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auf 60 mg einmal täglich reduzieren
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dauerhaft absetzen
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nicht zutreffend
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180 mg einmal täglich
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auf 120 mg einmal täglich reduzieren
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auf 90 mg einmal täglich reduzieren
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auf 60 mg einmal täglich reduzieren
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Alunbrig sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn der Patient die einmal tägliche Einnahme von 60 mg nicht verträgt.
Die Empfehlungen zu Dosismodifikationen bei Alunbrig zur Behandlung von Nebenwirkungen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2: Bei Alunbrig empfohlene Dosisreduktionen bei Nebenwirkungen
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Unerwünschte Reaktion
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Schweregrad*
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Dosismodifikation
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Interstitielle Lungenkrankheit (ILD)/Pneumonitis
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Grad 1
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·Tritt das Ereignis während der ersten 7 Behandlungstage ein, sollte die Einnahme von Alunbrig bis zum Erreichen des Ausgangszustands unterbrochen werden, dann bei gleicher Dosis wieder aufgenommen und die Dosis nicht auf einmal täglich 180 mg erhöht werden.
·Tritt die ILD/Pneumonitis nach den ersten 7 Behandlungstagen ein, sollte die Einnahme von Alunbrig unterbrochen werden, bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist und dann die gleiche Dosis wieder eingenommen werden.
·Wenn ILD/Pneumonitis erneut auftritt, sollte Alunbrig dauerhaft abgesetzt werden.
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Grad 2
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·Tritt die ILD/Pneumonitis während der ersten 7 Behandlungstage ein, sollte die Einnahme von Alunbrig unterbrochen werden, bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist, dann die nächstniedrigere Dosis (s. Tabelle 1) wieder eingenommen und die Dosis nicht mehr auf einmal täglich 180 mg erhöht werden.
·Tritt die ILD/Pneumonitis nach den ersten 7 Behandlungstagen ein, sollte Alunbrig abgesetzt werden, bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist. Die Einnahme von Alunbrig sollte mit der nächstniedrigeren Dosis wie in Tabelle 1 beschrieben wieder aufgenommen werden.
·Wenn ILD/Pneumonitis erneut auftritt, sollte Alunbrig dauerhaft abgesetzt werden.
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Grad 3 oder 4
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·Alunbrig sollte dauerhaft abgesetzt werden.
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Hypertonie
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Hypertonie Grad 3
(systolisch ≥160 mmHg oder diastolisch ≥100 mmHg, ärztliche Intervention ist angezeigt, mehr als ein blutdrucksenkendes Arzneimittel oder eine intensivere Behandlung als bislang sind angezeigt)
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·Alunbrig sollte bis zur Besserung der Hypertonie auf Grad ≤1 (systolisch <140 mmHg und diastolisch <90 mmHg) abgesetzt und dann in der gleichen Dosis wieder eingenommen werden.
·Tritt eine Hypertonie Grad 3 erneut auf, sollte Alunbrig solange nicht eingenommen werden, bis der Bluthochdruck auf Grad ≤1 gesenkt wurde, dann mit der nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufgenommen oder dauerhaft abgesetzt werden.
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Hypertonie Grad 4
(lebensbedrohliche Folgen; dringende Intervention ist angezeigt)
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·Alunbrig sollte bis zur Besserung der Hypertonie auf Grad ≤1 (systolisch <140 mmHg und diastolisch <90 mmHg) abgesetzt und dann mit der nächstniedrigeren Dosis (s. Tabelle 1) wieder eingenommen bzw. Alunbrig dauerhaft abgesetzt werden.
·Tritt eine Hypertonie Grad 4 erneut auf, sollte Alunbrig dauerhaft abgesetzt werden.
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Bradykardie (Herzfrequenz <60 Schläge pro Minute)
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Symptomatische Bradykardie
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·Die Einnahme von Alunbrig sollte unterbrochen werden, bis eine asymptomatische Bradykardie oder ein Ruhepuls von 60 Schlägen/min oder mehr erreicht wird.
·Wenn ein Begleitmedikament, von dem bekannt ist, dass es eine Bradykardie verursacht, identifiziert und abgesetzt bzw. dessen Dosis angepasst wurde, sollte die Einnahme von Alunbrig in der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden, nachdem eine asymptomatische Bradykardie oder eine Ruhepuls von 60 Schlägen/min oder mehr erreicht wurde.
·Wird kein Begleitmedikament, von dem bekannt ist, dass es eine Bradykardie verursacht, identifiziert, oder werden die eine Bradykardie mitverursachenden Arzneimittel nicht abgesetzt bzw. nicht in veränderter Dosierung gegeben, sollte die Einnahme von Alunbrig mit der nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufgenommen werden, nachdem eine asymptomatische Bradykardie oder ein Ruhepuls von 60 Schlägen/min oder mehr erreicht wurde.
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Bradykardie mit lebensbedrohlichen Folgen, dringende Intervention indiziert
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·Wenn ein mitverursachendes Begleitmedikament festgestellt und abgesetzt bzw. dessen Dosis angepasst wurde, sollte die Einnahme von Alunbrig in der nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufgenommen werden, nachdem eine asymptomatische Bradykardie oder ein Ruhepuls von 60 Schlägen/min oder mehr erreicht wurde; mit intensiver Überwachung, nach klinischer Massgabe.
·Alunbrig sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn kein mitverursachendes Begleitmedikament identifiziert wird.
·Alunbrig sollte bei erneutem Auftreten dauerhaft abgesetzt werden.
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Erhöhte CPK-Werte
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Erhöhte CPK-Werte Grad 3 oder 4 (>5,0 × ULN) mit Muskelschmerzen oder -schwäche Grad ≥2
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·Die Einnahme von Alunbrig sollte unterbrochen werden, bis Grad ≤1 (≤2,5 × ULN) oder der Ausgangswert erreicht wird, und dann mit der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden.
·Wenn erneut erhöhte CPK-Werte Grad 3 oder 4 in Verbindung mit Muskelschmerzen oder -schwäche Grad ≥2 auftreten, sollte Alunbrig unterbrochen werden, bis Grad ≤1 (≤2,5 × ULN) oder der Ausgangswert erreicht wird, und dann mit der nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1 wieder eingenommen werden.
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Erhöhte Lipase- oder Amylasewerte
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Erhöhung der Lipase- oder Amylasewerte Grad 3 (>2,0 × ULN)
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·Die Einnahme von Alunbrig sollte unterbrochen werden, bis Grad ≤1 (≤1,5 × ULN) oder der Ausgangswert erreicht wird, und dann mit der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden.
·Wenn erneut erhöhte Lipase- oder Amylasewerte Grad 3 auftreten, sollte Alunbrig unterbrochen werden, bis Grad ≤1 (≤1,5 × ULN) oder der Ausgangswert erreicht wird, und dann mit der nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1 wieder eingenommen werden.
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Erhöhung der Lipase- oder Amylasewerte Grad 4 (>5,0 × ULN)
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·Die Einnahme von Alunbrig sollte unterbrochen werden, bis Grad ≤1 (≤1,5 × ULN) erreicht wird, und dann mit der nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufgenommen werden.
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Hepatotoxizität
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Erhöhung der Alanin-Aminotransferase- (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase-Werte (AST) Grad 3 oder darüber (>5,0 × ULN) mit Bilirubin ≤ 2 × ULN
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·Die Einnahme von Alunbrig sollte unterbrochen werden, bis der Ausgangswert oder 3 × ULN oder darunter erreicht wird, und dann mit der nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufgenommen werden.
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Erhöhung der ALT oder AST Grad 2 oder darüber (>3 × ULN) bei gleichzeitiger Gesamt-Bilirubin-Erhöhung >2 × ULN in Abwesenheit von Cholestase oder Hämolyse
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·Alunbrig sollte dauerhaft abgesetzt werden.
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Hyperglykämie
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Grad 3 oder darüber (>250 mg/dl bzw. 13,9 mmol/l)
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·Wenn selbst bei optimaler medizinischer Behandlung keine adäquate Einstellung des Blutzuckerspiegels erreicht werden kann, sollte die Einnahme von Alunbrig solange unterbrochen werden, bis eine adäquate Einstellung erreicht ist. Liegen die Werte wieder im Normbereich, kann die Einnahme von Alunbrig entweder mit der nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufgenommen oder Alunbrig dauerhaft abgesetzt werden.
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Sehstörungen
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Grad 2 oder 3
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·Die Einnahme von Alunbrig sollte unterbrochen werden, bis Grad 1 oder der Ausgangswert erreicht wird, und dann mit der nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufgenommen werden.
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Grad 4
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·Alunbrig sollte dauerhaft abgesetzt werden.
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Weitere Nebenwirkungen
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Grad 3
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·Die Einnahme von Alunbrig sollte bis zum Erreichen des Ausgangswerts unterbrochen und dann mit der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden.
·Wenn das Ereignis Grad 3 erneut auftritt, sollte die Einnahme von Alunbrig bis zum Erreichen des Ausgangswerts unterbrochen und dann mit der nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufgenommen oder Alunbrig dauerhaft abgesetzt werden.
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Grad 4
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·Die Einnahme von Alunbrig sollte bis zum Erreichen des Ausgangswerts unterbrochen und dann mit der nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufgenommen werden.
·Wenn das Ereignis Grad 4 erneut auftritt, sollte die Einnahme von Alunbrig bis zum Erreichen des Ausgangswerts unterbrochen und dann mit der nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufgenommen oder Alunbrig dauerhaft abgesetzt werden.
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min = Minute; CPK = Kreatinphosphokinase; ULN = Obergrenze des Normalwerts
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* Gradeinteilung gemäss National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0 (NCI CTCAE v4).
Dosisanpassung aufgrund Interaktionen
Für Dosierungsempfehlungen bei Einnahme von Begleitmedikationen siehe Kapitel «Interaktionen».
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Die begrenzten Daten (N=96) zur Sicherheit und Wirksamkeit von Alunbrig bei Patienten im Alter von 65 Jahren und darüber deuten darauf hin, dass bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Es liegen Daten zu einem Patienten über 85 Jahren vor. In klinischen Studien traten bei Behandlung mit der empfohlenen Dosis von Alunbrig unerwünschte Wirkungen der Schweregrade 3-5 bei 81% der Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, und bei 69% der Patieten, die jünger als 65 Jahre alt waren, auf.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer leichten Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation A) oder einer mittelschweren Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation B) ist keine Dosisanpassung von Alunbrig erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) sollte die Dosis von Alunbrig um ungefähr 40 % (d.h. von 180 mg auf 120 mg, 120 mg auf 90 mg, oder von 90 mg auf 60 mg) reduziert werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] ≥30 ml/min/1,73 m2) ist keine Dosisanpassung von Alunbrig erforderlich.
In klinischen Studien nahmen schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse vom Schweregrad 3–5 mit Verschlechterung der Nierenfunktion zu, und bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung liegen nur begrenzt Daten vor (N = 30).
Basierend auf Ergebnissen einer pharmakokinetischen Studie sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) die Dosis von Alunbrig um ungefähr 50 % (d.h. von 180 mg auf 90 mg oder von 90 mg auf 60 mg) reduziert werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine klinischen Daten vor.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alunbrig bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Alunbrig ist zum Einnehmen. Die Tabletten sollten im Ganzen und mit Wasser geschluckt werden. Alunbrig kann mit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Grapefruit oder Grapefruitsaft kann die Plasmakonzentrationen von Brigatinib erhöhen und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
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