Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
R07AX31
Wirkungsmechanismus
Pharmakodynamik
CF wird durch Mutationen im CFTR-Gen hervorgerufen, die zu einer reduzierten Funktion und/oder Menge von funktionsfähigem CFTR-Protein (das für den Chloridionentransport verantwortlich ist) an der Zelloberfläche verschiedener Organe, wie z.B. der Lunge und der Bauchspeicheldrüse, führen. Dies geht mit persistierenden Lungeninfektionen und einer fortschreitenden Lungenschädigung einher, die charakteristisch für die mit CF verbundene Morbidität und Mortalität sind.
Tezacaftor ist ein CFTR-Korrektor, der die zelluläre Verarbeitung und den Transport von normalen oder mehreren mutierten Formen von CFTR (einschliesslich F508del-CFTR) erleichtert und somit die Menge von funktionsfähigem CFTR-Protein, das an die Zelloberfläche transportiert wird, erhöht und dadurch den Chloridionentransport verbessert. Ivacaftor ist ein Potentiator des CFTR-Proteins, der die Kanalöffnungswahrscheinlichkeit (Gating) von CFTR an der Zelloberfläche verstärkt und somit den Chloridionentransport erhöht. Damit Ivacaftor seine Wirkung entfalten kann, muss das CFTR-Protein auf der Zelloberfläche vorhanden sein. Ivacaftor kann das von Tezacaftor an die Zelloberfläche transportierte CFTR-Protein potenzieren, was zu einer weiteren Verstärkung des Chloridionentransports im Vergleich zu einem der beiden Wirkstoffe allein führen kann. Die kombinierte Wirkung von Tezacaftor und Ivacaftor besteht in einer Erhöhung der Menge und Verbesserung der Funktionsfähigkeit des CFTR-Proteins an der Zelloberfläche, was in vitro zu einer Zunahme des Chloridionentransports führt.
Klinische Studien
Pharmakodynamik
Wirkungen auf die Schweisschloridkonzentration
In Studie VX14-661-106 (Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation sind) betrug der Behandlungsunterschied zwischen Symdeko und Placebo gegenüber Baseline bis einschliesslich Woche 24 in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration -10,1 mmol/l (95 % KI: -11,4; -8,8; nominal p<0,0001).
In Studie VX14-661-108 (Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation sind und eine zweite Mutation aufweisen, die mit einer CFTR-Restaktivität verbunden ist) betrug der Behandlungsunterschied zwischen Symdeko und Placebo gegenüber Baseline bis einschliesslich Woche 8 in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration -9,5 mmol/l (95 % KI: -11,7; -7,3; nominal p<0,0001) und zwischen Ivacaftor und Placebo -4,5 mmol/l (95 % KI: -6,7; -2,3; nominal p<0,0001).
In Studie VX15-661-113B (Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren, die homozygot oder heterozygot waren für die F508del-Mutation und eine zweite Mutation, die mit einer CFTR-Restaktivität assoziiert war) betrug die mittlere absolute Veränderung des Schweisschlorids (sekundärer Endpunkt) gegenüber dem Ausgangswert bis einschliesslich Woche 24 -14,5 mmol/l (95 % KI: -17,4; -11,6; nominal p<0,0001).
In Studie VX16-661-115 (Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren, die homozygot oder heterozygot waren für die F508del-Mutation und eine zweite Mutation, die mit einer CFTR-Restaktivität assoziiert war) betrug die mittlere absolute Veränderung des Schweisschlorids (sekundärer Endpunkt) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 8 -12,3 mmol/l (95 % KI: -15,3; -9,3; nominal p<0,0001).
EKG-Auswertung
Die Wirkung von multiplen Dosen von Tezacaftor 100 mg und 300 mg einmal täglich auf das QTc-Intervall wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebo- und verumkontrollierten Studie mit Parallelgruppendesign und «nested» Crossover-Kohorten für Moxifloxacin und Placebo bei 96 gesunden Probanden untersucht. Es wurden keine bedeutsamen Veränderungen des QTc-Intervalls in den Behandlungsgruppen mit einmal täglicher Gabe von Tezacaftor 100 mg oder 300 mg beobachtet.
In einer getrennten Studie wurde die Wirkung von multiplen Dosen von Ivacaftor 150 mg und 450 mg zweimal täglich auf das QTc-Intervall in einer randomisierten placebo- und verumkontrollierten (Moxifloxacin 400 mg) QT-Crossover-Studie mit vier Behandlungsperioden an 72 gesunden Probanden untersucht. In den Behandlungsgruppen mit Ivacaftor 150 mg oder 450 mg zweimal täglich wurden keine bedeutsamen Veränderungen des QTc-Intervalls beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Symdeko bei Erwachsenen und Jugendlichen ≥12 Jahre mit CF wurde in zwei doppelblinden, kontrollierten Phase-3-Studien (Studie VX14-661-106 und Studie VX14-661-108) und in einer offenen Verlängerungsstudie der Phase 3 (Studie VX14-661-110) nachgewiesen.
Es gibt keine Phase-3-Studie, welche den Nutzen der Kombinationstherapie Tezacaftor/Ivacaftor gegenüber einer Monotherapie mit Tezacaftor verglich.
Studie VX14-661-106 war eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie. Insgesamt 504 Patienten ab 12 Jahren (mittleres Alter 26,3 Jahre), die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren, wurden randomisiert (im Verhältnis 1:1: 248 auf Symdeko, 256 auf Placebo). Die Patienten hatten beim Screening ein forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts (ppFEV1) zwischen 40 und 90 %. Der mittlere ppFEV1-Ausgangswert betrug 60,0 % [Bereich: 27,8 % bis 96,2 %].
Studie VX14-661-108 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie mit einer Dauer von 8 Wochen, 2 Behandlungsperioden und 3 Behandlungsregimen. Insgesamt 244 Patienten ab 12 Jahren (mittleres Alter 34,8 Jahre), die heterozygot für die F508del-Mutation waren und eine zweite Mutation aufwiesen, die mit einer CFTR-Restaktivität assoziiert war, wurden auf verschiedene Behandlungssequenzen randomisiert und erhielten die entsprechenden Behandlungen, die Symdeko, Ivacaftor und Placebo einschlossen. Die Patienten hatten beim Screening ein ppFEV1 zwischen 40 und 90 %. Der mittlere ppFEV1-Ausgangswert betrug 62,3 % [Bereich: 34,6 % bis 93,5 %].
Die Patienten in Studie VX14-661-106 und VX14-661-108 setzten ihre Standard-CF-Therapien (z.B. Bronchodilatatoren, inhalierte Antibiotika, Dornase-alfa und hypertone Kochsalzlösung) während der Studien fort und kamen für eine Verlängerung durch Teilnahme an einer 96wöchigen offenen Verlängerungsstudie (Studie VX14-661-110) in Frage. Die Patienten wiesen einen bestätigten Genotyp einer im Prüfplan festgelegten CFTR-Mutation auf und hatten eine bestätigte CF-Diagnose.
Patienten mit anamnestisch bekannter Kolonisation mit Mikroorganismen, die mit einer rascheren Abnahme der Lungenfunktion assoziiert sind, wie z.B. Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa oder Mycobacterium abscessus, oder die beim Screening 2 oder mehr abnormale Leberfunktionstests (ALT, AST, AP, GGT ≥3 x ULN oder Gesamtbilirubin ≥2 x ULN) oder AST oder ALT ≥5 x ULN aufwiesen, waren von den Studien ausgeschlossen.
Studie an CF-Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind (Studie VX14-661-106)
In Studie VX14-661-106 führte die Behandlung mit Symdeko zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 (Tabelle 6). Der Behandlungsunterschied zwischen Symdeko und Placebo beim primären Endpunkt der mittleren absoluten Veränderung (95 % KI) des ppFEV1 von Baseline bis einschliesslich Woche 24 betrug 4,0 Prozentpunkte (95 % KI: 3,1; 4,8; p<0,0001). Die mittlere Verbesserung des ppFEV1 trat rasch ein (Tag 15) und hielt über den gesamten 24wöchigen Behandlungszeitraum an. Verbesserungen des ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Geschlecht, Baseline-ppFEV1, Kolonisation mit Pseudomonas, gleichzeitiger Anwendung von medikamentösen Standardbehandlungen bei CF und geographischer Region beobachtet. Eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Endpunkte ist Tabelle 6 zu entnehmen.

In Woche 24 war der Anteil von Patienten, die frei von Lungenexazerbationen blieben, in der mit Symdeko behandelten Gruppe höher als in der Placebo-Gruppe. Die Rate Ratio von Lungenexazerbationen bis einschliesslich Woche 24 betrug bei Patienten, die mit Symdeko behandelt wurden, 0,65 (95 % KI: 0,48; 0,88; p=0,0054), was einer Abnahme von 35 % im Vergleich zu Placebo entsprach. Die Behandlung mit Symdeko war mit einer niedrigeren Ereignisrate pro Jahr von schweren Lungenexazerbationen verbunden, die eine stationäre Behandlung oder eine intravenöse Antibiotikatherapie erforderten (0,29), verglichen mit Placebo (0,54). Die Rate Ratio versus Placebo betrug 0,53 (95 % KI: 0,34; 0,82; nominal p= 0,0042). Lungenexazerbationen, die eine intravenöse Antibiotikatherapie erforderten, waren in der Behandlungsgruppe geringer als unter Placebo (RR: 0,53 [95 % KI: 0,34; 0,82]; nominal p=0,0042). Lungenexazerbationen, die eine stationäre Behandlung erforderten, waren zwischen den Behandlungsgruppen ähnlich (RR: 0,78 [95 % KI: 0,44; 1,36]; p=0,3801).
Symdeko zeigte Verbesserungen bei der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R (ein Mass für die respiratorischen Symptome, die für CF-Patienten relevant sind, wie z.B. Husten, Sputumbildung und Schwierigkeiten beim Atmen) im Vergleich zu Placebo.
Studie an CF-Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation waren und eine zweite Mutation aufwiesen, die mit einer CFTR-Restaktivität verbunden war (Studie VX14-661-108)
Bei den 244 in die Studie aufgenommenen Patienten waren folgende indizierte, mit einer CFTR-Restaktivität assoziierten Mutationen vertreten: 2789+5G→A, 3272-26A→G, 3849+10kbC→T, 711+3A→G, A455E, D110H, D1152H, D579G, E831X, L206W, P67L, R1070W, R117C, R352Q, S945L und S977F.
In Studie VX14-661-108 führte die Behandlung mit Symdeko in der Gesamtpopulation zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 (Tabelle 7). Der Behandlungsunterschied zwischen den mit Symdeko und den mit Placebo behandelten Patienten beim primären Endpunkt der mittleren absoluten Veränderung des ppFEV1 von Baseline (Studienbeginn) bis zum Durchschnitt von Woche 4 und Woche 8 betrug 6,8 Prozentpunkte (95 % KI: 5,7; 7,8; p<0,0001). Der Behandlungsunterschied zwischen den mit Ivacaftor und den mit Placebo behandelten Patienten betrug 4,7 Prozentpunkte (95 % KI: 3,7; 5,8; p<0,0001) bzw. 2,1 Prozentpunkte (95 % KI: 1,2; 2,9; p<0,0001) zwischen den mit Symdeko und den mit Ivacaftor behandelten Patienten. Die mittlere Verbesserung des ppFEV1 trat rasch ein (Tag 15) und hielt über den gesamten 8wöchigen Behandlungszeitraum an. Die Verbesserungen des ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Schweregrad der Erkrankung, Geschlecht, Mutationsklasse, Kolonisation mit Pseudomonas, gleichzeitiger Anwendung von medikamentösen CF-Standardbehandlungen und geographischer Region beobachtet. Eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Endpunkte ist Tabelle 7 zu entnehmen.

Die Behandlung mit Symdeko führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des Scores der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R (siehe Tabelle 7). Der Behandlungsunterschied zwischen den mit Symdeko und den mit Placebo behandelten Patienten für die mittlere Veränderung (95 % KI) des Scores der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R von Baseline (Studienbeginn) bis zum Durchschnitt von Woche 4 und Woche 8 betrug 11,1 Punkte (95 % KI: 8,7; 13,6; p<0,0001). Der Behandlungsunterschied zwischen den mit Symdeko und den mit Ivacaftor behandelten Patienten betrug 1,4 Punkte (95 % KI: -1,0; 3,9; p=0,2578).
Subgruppenanalyse von Patienten mit stark eingeschränkter Lungenfunktion (ppFEV1 <40)
Studie VX14-661-106 und Studie VX14-661-108 schlossen insgesamt 39 Patienten ein, die mit Symdeko behandelt wurden und bei Baseline ein ppFEV1 <40 (Bereich 30,3; 39,9) aufwiesen: 23 Patienten aus Studie VX14-661-106 und 16 Patienten aus Studie VX14-661-108. In Studie VX14-661-106 wurden 24 Patienten mit Placebo behandelt und in Studie VX14-661-108 wurden 15 Patienten mit Placebo und 13 Patienten mit Ivacaftor behandelt, die zu Studienbeginn einen ppFEV1 <40 hatten. Die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Subgruppe war mit den in beiden Studien beobachteten Gesamtergebnissen zur Sicherheit und Wirksamkeit vergleichbar.
Rollover-Studie zur Langzeitsicherheit und -wirksamkeit (Studie VX14-661-110)
Eine noch nicht abgeschlossene, unverblindete, multizentrische Rollover-Studie der Phase 3 von 96 Wochen Dauer zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Symdeko wird derzeit an Patienten aus Studie VX14-661-106 (n=462) und VX14-661-108 (n=223) durchgeführt.
Kinder im Alter von 6 bis <12 Jahren
Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren mit CF, die homozygot oder heterozygot waren für die F508del-Mutation und eine zweite Mutation (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»), die mit einer CFTR-Restaktivität assoziiert ist, wurden in zwei Phase-3-Studien, VX15-661-113B über 24 Wochen und VX16-661-115 über 8 Wochen untersucht. In beiden Studien erhielten die Patienten entweder Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg und Ivacaftor 75 mg (Patienten mit einem Körpergewicht von <40 kg zu Studienbeginn) oder Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg und Ivacaftor 150 mg (Patienten mit einem Körpergewicht von ≥40 kg zu Studienbeginn) im Abstand von jeweils 12 Stunden. Aufgrund von nachträglichen populations-pharmakokinetischen Simulationen wurde die Gewichtsgrenze nach Abschluss der Studien auf 30 kg gesenkt (siehe «Dosierung/Anwendung»), um die Exposition von Kindern im Alter von 6 bis < 12 Jahren besser an die Exposition von Jugendlichen ≥12 Jahre und Erwachsenen anzupassen. Die Dosis von Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg und Ivacaftor 150 mg wurde nicht in klinischen Studien an Kindern im Alter von 6 bis < 12 Jahren mit einem Körpergewicht von 30 bis < 40 kg untersucht. VX15-661-113B hatte keine Placebo-Kontrollgruppe; die statistischen Vergleiche erfolgten daher im Verhältnis zur Ausgangssituation (Baseline). VX16-661-115 war eine placebokontrollierte, im Verhältnis 4:1 randomisierte klinische Studie. Die statistischen Vergleiche zur Wirksamkeit bezogen sich auf Veränderungen innerhalb der Gruppe im Verhältnis zur Ausgangssituation (Baseline) (nicht im Vergleich zur Placebo-Gruppe).
Studie VX15-661-113B
Bei Studie VX15-661-113B handelte es sich um eine 24-wöchige, offene Phase-3-Studie an 70 Patienten im Alter von 6 bis 12 Jahren (Durchschnittsalter 8,1 Jahre). Zweiundsechzig (62) Patienten erhielten Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg und Ivacaftor 75 mg (Patienten mit einem Körpergewicht von <40 kg zu Studienbeginn) und 8 Patienten erhielten Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg und Ivacaftor 150 mg (Patienten mit einem Körpergewicht von ≥40 kg zu Studienbeginn) im Abstand von jeweils 12 Stunden. Die Patienten, die Tezacaftor/Ivacaftor erhielten, hatten einen Screening-ppFEV1-Wert von ≥70 % [mittlerer ppFEV1-Wert zu Studienbeginn: 91,1 % (Bereich: 63,4; 118,0 %)] und ein Körpergewicht von ≥15 kg (im Mittel 30,7 kg, 19,1 kg bis 58,0 kg). Das primäre Ziel war die Sicherheit und Verträglichkeit, das sekundäre Ziel die Wirksamkeit. Alle Wirksamkeitsendpunkte waren sekundäre Endpunkte, wurden mit den Baseline-Werten verglichen und nicht im Hinblick auf multiples Testen angepasst.
Es konnte über 24 Wochen keine signifikante Veränderung des ppFEV1 (weder absolut noch relativ), des absoluten Gewichts-z-Scores, des absoluten Körpergrössen-z-Scores, des absoluten BMI-z-Scores von Baseline gezeigt werden. Die Behandlung mit Symdeko verbesserte den CFQ-R-Score (Child Version) gegenüber Baseline um 3,4 Punkte (95%-CI 1,4 – 5,5, für mehrfaches Testen nicht korrigierter p-Wert 0,0013). Das Schweisschlorid wurde über 24 Wochen signifikant beeinflusst (siehe «Pharmakodynamik»).
Studie VX16-661-115
Bei Studie VX16-661-115 handelte es sich um eine 8-wöchige, doppelblinde Phase-3-Studie an 67 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (Durchschnittsalter 8,6 Jahre), die im Verhältnis 4:1 entweder der Symdeko-Gruppe oder einer Verblindungsgruppe (Placebo n=10, Ivacaftor n=3) randomisiert zugewiesen wurden. Die Verblindungsgruppen waren Placebo, wenn die Patienten homozygot für F508del (n = 10) waren, oder Ivacaftor, wenn sie heterozygot für F508del waren und ein zweites CFTR-Allel aufwiesen, das zu einer CFTR-Restfunktion führte (n = 3). Zweiundfünfzig (52) Patienten erhielten Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg und Ivacaftor 75 mg (Patienten mit einem Körpergewicht von <40 kg zu Studienbeginn und zwei (2) Patienten erhielten Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg und Ivacaftor 150 mg (Patienten mit einem Körpergewicht von ≥40 kg zu Studienbeginn) im Abstand von jeweils 12 Stunden. Die Patienten, die Tezacaftor/Ivacaftor erhielten, hatten einen Screening-ppFEV1-Wert von ≥70 % [mittlerer ppFEV1-Wert zu Studienbeginn: 86,5 % (Bereich: 57,9; 124,1 %)] und ein Körpergewicht von ≥15 kg (im Mittel 28,9 kg, Bereich 19,1 kg bis 51,3 kg). Es gab in der Phase-3-Studie VX16-661-115 einen primären Wirksamkeitsendpunkt LCI2,5. Die primären und sekundären Endpunkte wurden mit Baseline verglichen und die sekundären Endpunkte wurden nicht im Hinblick auf multiples Testen angepasst. Das Studiendesign von VX16-661-115 war placebokontrolliert, doppelblind, mit 4:1 Randomisierung. Die Analyse bezog sich auf Veränderungen innerhalb der Gruppe gegenüber Baseline (kein Vergleich mit der Placebo- bzw. Ivacaftor Gruppe). Das Studiendesign von VX16-661-115 entsprach somit trotz doppelblinder Randomisierung einer unkontrollierten Studie, da primär kein komparativer Vergleich mit der Placebo bzw. Ivacaftor Gruppe geplant war.
In Studie VX16-661-115 führte die Behandlung mit Symdeko innerhalb der Gruppe zu einer statistisch signifikanten Reduktion des LCI2,5 gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 8. Der LCI2,5 wurde um -0,51 Einheiten (95 % CI: -0,74 bis -0,29; P <0,0001) verbessert. Die Reduktion von LCI2,5 wurde ab Woche 2 beobachtet und hielt bis Woche 8 an.
Das Schweisschlorid wurde über 8 Wochen signifikant beeinflusst (siehe «Pharmakodynamik»). Der CFQ-R Respiratory Domain Score (Child Version) nahm nicht signifikant über 8 Wochen um 2,3 Punkte (-0,1, bis 4,6) zu. Siehe Tabelle 8 für die Zusammenfassung der primären und sekundären Endpunkte.