Interaktionen

Arzneimittel mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von Symdeko
CYP3A-Induktoren
Tezacaftor und Ivacaftor sind Substrate von CYP3A (Ivacaftor ist ein sensitives Substrat von CYP3A). Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren kann zu einer reduzierten Bioverfügbarkeit und folglich zu einer verminderten Wirksamkeit von Symdeko führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ivacaftor und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam es zu einer deutlichen Abnahme der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor (Fläche unter der Kurve [AUC]) um 89 %. Demnach ist auch zu erwarten, dass die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren deutlich herabgesetzt sein wird; die gleichzeitige Anwendung von Symdeko mit starken CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen.
Beispiele für starke CYP3A-Induktoren sind:
·Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum)
CYP3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor (gemessen anhand der AUC) um das 4-Fache und erhöhte die AUC von Ivacaftor um das 15,6-Fache. Die Symdeko-Dosis ist zu senken, wenn es gleichzeitig mit starken CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabelle 3 in der Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Beispiele für starke CYP3A-Inhibitoren sind:
·Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol und Voriconazol
·Telithromycin und Clarithromycin
Physiologie-basierte pharmakokinetische Modelle deuteten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol, einem mässigen CYP3A-Inhibitor, die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor (AUC) um das etwa 2-Fache erhöhen kann. Die gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol erhöhte die Ivacaftor-AUC um das 3-Fache. Die Symdeko-Dosis ist zu reduzieren, wenn es gleichzeitig mit mässigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabelle 2 in der Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Beispiele für mässige CYP3A-Inhibitoren sind:
·Fluconazol
·Erythromycin
·Verapamil
Der gleichzeitige Verzehr von Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Inhaltsstoffe enthält, die mässige CYP3A-Inhibitoren sind, während der Anwendung von Symdeko kann die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor und Tezacaftor erhöhen; daher ist während der Behandlung mit Symdeko auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit oder Bitterorangen enthalten, zu verzichten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Wechselwirkungspotenzial von Tezacaftor/Ivacaftor mit Transportern
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Tezacaftor ein Substrat für den Aufnahme-Transporter OATP1B1 (Organo-Anion-Transporter B1) und die Efflux-Transporter P-gp (P-Glykoprotein) und BCRP (breast cancer resistance protein, Brustkrebsresistenzprotein) ist. Tezacaftor ist kein Substrat von OATP1B3. Es ist aufgrund der hohen intrinsischen Permeabilität und der geringen Wahrscheinlichkeit einer Ausscheidung von intaktem Tezacaftor mit keiner erheblichen Beeinträchtigung der Bioverfügbarkeit von Tezacaftor durch gleichzeitig angewendete Inhibitoren von OATP1B1, P-gp oder BCRP zu rechnen. Die Bioverfügbarkeit von M2-TEZ (einem Tezacaftor-Metaboliten) kann jedoch durch P-gp-Inhibitoren erhöht werden. Bei der Anwendung von P-gp-Inhibitoren zusammen mit Symdeko ist daher Vorsicht geboten.
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ivacaftor kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3 oder P-pg ist. Ivacaftor und seine Metaboliten sind in-vitro-Substrate von BCRP. Aufgrund der hohen intrinsischen Permeabilität und der geringen Wahrscheinlichkeit einer Ausscheidung von intaktem Ivacaftor ist nicht damit zu rechnen, dass die gleichzeitige Anwendung von BCRP-Inhibitoren die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor und M1-IVA verändert, während mögliche Veränderungen der Bioverfügbarkeit von M6-IVA voraussichtlich nicht klinisch relevant sind.
Ciprofloxacin
Die gleichzeitige Anwendung von Symdeko mit Ciprofloxacin hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor oder Ivacaftor. Daher ist während der gleichzeitigen Anwendung von Symdeko mit Ciprofloxacin keine Dosisanpassung notwendig.
Arzneimittel, die von Symdeko beeinflusst werden
CYP2C9-Substrate
Ivacaftor kann CYP2C9 hemmen; daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Symdeko mit Warfarin eine Überwachung der INR (International Normalized Ratio) empfohlen. Symdeko kann die Bioverfügbarkeit von anderen CYP2C9-Substraten, wie z.B. Glimepirid und Glipizid erhöhen; bei der Anwendung dieser Arzneimittel ist daher Vorsicht geboten.
CYP3A, Digoxin und andere P-gp-Substrate
CYP3A-Substrate
Bei gleichzeitiger Anwendung mit (oral verabreichtem) Midazolam, einem sensitiven CYP3A-Substrat, veränderte sich die Bioverfügbarkeit von Midazolam nicht. Eine Dosisanpassung von CYP3A-Substraten bei gleichzeitiger Anwendung mit Symdeko ist nicht erforderlich.
Digoxin und andere Pgp-Substrate
Die gleichzeitige Anwendung von Symdeko mit Digoxin, einem sensitiven Pgp-Substrat, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin um das 1,3-Fache, was mit einer schwachen Hemmung von Pgp durch Ivacaftor übereinstimmt. Die Anwendung von Symdeko kann die systemische Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die sensitive Substrate von Pgp sind, erhöhen, wodurch ihre therapeutische Wirkung sowie ihre unerwünschten Wirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Digoxin oder anderen Pgp-Substraten mit einem engen therapeutischen Index, wie z.B. Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus und Tacrolimus, ist Vorsicht geboten und es muss eine angemessene Überwachung durchgeführt werden.
Hormonelle Kontrazeptiva
Symdeko wurde zusammen mit einem oralen Östrogen-Progesteron-Kontrazeptivum (35 µg Estradiol, 1000 µg Norethindron) untersucht und hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit des untersuchten hormonellen Kontrazeptivums. Es ist nicht zu erwarten, dass Symdeko die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva verändert.
OATP1B1-Substrate
Symdeko wurde zusammen mit Pitavastatin, einem OATP1B1-Substrat, untersucht und zeigte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Pitavastatin. Bei OATP1B1-Substraten ist daher keine Dosisanpassung erforderlich, wenn sie zusammen mit Symdeko angewendet werden.