Präklinische Daten

Tezacaftor/Ivacaftor
Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe der Kombination an Ratten und Hunden, in denen Tezacaftor und Ivacaftor gemeinsam angewendet wurden, um das Potenzial für eine additive und/oder synergistische Toxizität zu untersuchen, ergaben keine Hinweise auf eine unerwartete Toxizität oder Interaktionen. Mit Symdeko wurden keine Sicherheitspharmakologie-, Mutagenitäts-, Karzinogenitäts-, Fertilitäts-, Reproduktions- bzw. Entwicklungsstudien durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelsubstanzen vorhanden.
Tezacaftor
Effekte in tierexperimentellen Studien wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.
Sicherheitspharmakologie
Tezacaftor gilt nicht als potenter hERG-Kanalblocker. In einer Telemetriestudie bei Hunden oder in den EKG-Aufzeichnungen aus bis zu 1-jährigen Studien mit Mehrfachgabe bei Hunden wurde keine Tezacaftor-induzierte QT-Verlängerung beobachtet. Basierend auf weiteren konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie wurde keine besondere Gefahr für den Menschen identifiziert.
Allgemeine Toxizität
Tezacaftor verursachte keine sicherheitsrelevante allgemeine Toxizität nach wiederholter Gabe an Ratten bei Anwendung von 100 mg/kg/Tag und an Hunden bei Anwendung von 200 mg/kg/Tag, entsprechend dem etwa 2,4-Fachen bzw. 5,7-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Tezacaftor, M1-TEZ und M2-TEZ.
Reproduktionstoxizität
Tezacaftor verursachte keine Toxizität im Fortpflanzungssystem von männlichen und weiblichen Ratten bei Anwendung von 100 mg/kg/Tag, der höchsten untersuchten Dosis (etwa das 3-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Tezacaftor und M1-TEZ).
Tezacaftor erwies sich bei trächtigen Ratten und Kaninchen in Dosen von etwa dem 3-Fachen bzw. 1-Fachen der Tezacaftor-Exposition beim Menschen nach Gabe einer therapeutischen Dosis nicht als teratogen.
Tezacaftor hatte keine Auswirkungen auf die Fertilitäts- und Reproduktionsleistungsindizes von männlichen und weiblichen Ratten in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag (etwa dem 3-Fachen der höchsten für den Menschen empfohlenen Dosis [MRHD] basierend auf den aufsummierten AUCs von Tezacaftor und M1-TEZ).
Peri- und postnatale Entwicklung
In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie (PPND) verursachte Tezacaftor keine Entwicklungsstörungen bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die orale Dosen von 25 mg/kg/Tag (etwa das 0,73-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs für Tezacaftor und M1-TEZ) erhalten hatten. Nach Dosen, die für die Muttertiere toxisch waren (≥50 mg/kg/Tag), führte Tezacaftor zu niedrigeren fetalen Geburtsgewichten, einem niedrigeren Fertilitätsindex und Wirkungen auf die Östrus-Zyklizität (längere Zyklusdauer und Abnahme der Zykluszahl). Nach der höchsten Dosis (100 mg/kg/Tag) traten durch Tezacaftor bedingte Wirkungen bei den Nachkommen auf, wie z.B. schlechtes Überleben der Jungtiere bis zur Entwöhnung, Auswirkungen auf die Entwicklung vor der Entwöhnung und Verzögerungen bei Geschlechtsreife. Bei trächtigen Ratten wurde der Übertritt von Tezacaftor in die Plazenta beobachtet. Tezacaftor wurde in die Milch von laktierenden weiblichen Ratten ausgeschieden. Die Bioverfügbarkeit von 14C-Tezacaftor in der Milch war um das etwa 3-Fache höher als im Plasma (basierend auf der AUC0-24h).
Mutagenität
Tezacaftor war in einer Standardbatterie von In-vitro- und In-vivo-Tests negativ in Bezug auf Genotoxizität.
Karzinogenität
Tezacaftor erwies sich in einer 6-Monats-Studie an Tg.rasH2-Mäusen und in einer 2-Jahres-Studie an Ratten als nicht karzinogen. Die Bioverfügbarkeit im Plasma von Mäusen, die eine nicht karzinogene Dosis erhalten hatten (500 mg/kg/Tag, die höchste untersuchte Dosis) war etwa um das 1,8-Fache höher als die gemessene summierte Bioverfügbarkeit von Tezacaftor und seinem Metaboliten im Plasma beim Menschen nach einer Behandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor. Die Bioverfügbarkeit im Plasma bei Ratten nach einer nicht karzinogenen Dosis (50 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren und 75 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren, die höchsten untersuchten Dosen) war um ungefähr das 1,4- bis 2,5-Fache höher als die Summe von Tezacaftor und seinem Metaboliten, die beim Menschen nach einer Behandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor gemessen wurde.
Ivacaftor
Effekte in tierexperimentellen Studien wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.
Sicherheitspharmakologie
Ivacaftor gilt nicht als potenter hERG-Kanalblocker. In einer Telemetriestudie bei Hunden mit Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg oder in den EKG-Aufzeichnungen aus bis zu 1-jährigen Studien mit Mehrfachgabe bei Hunden wurde bei Anwendung von 60 mg/kg/Tag keine Ivacaftor-induzierte QT-Verlängerung beobachtet. Ivacaftor bewirkte einen dosisabhängigen, jedoch nur vorübergehenden Anstieg der Blutdruckparameter bei Hunden nach oralen Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg.
Reproduktionstoxizität
Ivacaftor verursachte keine Toxizität im Fortpflanzungssystem von männlichen und weiblichen Ratten bei Anwendung von 100 mg/kg/Tag. Bei weiblichen Tieren wurden nach 200 mg/kg/Tag eine Abnahme des Gesamtfertilitätsindex, der Zahl der Trächtigkeiten, der Zahl der Corpora lutea und der Implantationsstellen sowie Änderungen des Östruszyklus beobachtet. Bei männlichen Tieren wurde eine leichte Abnahme der Samenblasengewichte nach 200 mg/kg/Tag beobachtet.
Ivacaftor war bei Ratten nach 200 mg/kg/Tag und bei Kaninchen nach 100 mg/kg/Tag (dem etwa 6- bzw. 16-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten) nicht teratogen, und die Entwicklungsresultate beschränkten sich auf Wirkungen auf das fetale Körpergewicht sowie auf geringfügige Zunahmen von häufigen Variationen bei der Skelettentwicklung, die nur bei Ratten nach Dosen, die bei den Muttertieren mit einer erheblichen Toxizität verbunden waren, festgestellt wurden.
Ivacaftor beeinträchtigte die Fertilitäts- und Reproduktionsleistungsindizes von männlichen und weiblichen Ratten in Dosen von 200 mg/kg/Tag (etwa dem 9- bzw. 6-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten, extrapoliert von den Tag 90-Expositionen unter 150 mg/kg/Tag in der an dieser Tierspezies durchgeführten 6-monatigen Studie zur Toxizität nach Mehrfachgabe), wenn die weiblichen Tiere vor der Trächtigkeit und im Frühstadium der Trächtigkeit behandelt wurden. Ivacaftor erhöhte auch die Zahl der weiblichen Tiere, bei denen alle Embryos nicht lebensfähig waren, und reduzierte die Zahl der Corpora lutea, Implantationen und lebensfähigen Embryonen bei Ratten unter 200 mg/kg/Tag (etwa dem 6-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten), wenn die weiblichen Tiere vor der Trächtigkeit und im Frühstadium der Trächtigkeit behandelt wurden. Diese Beeinträchtigungen der Fertilität und Reproduktionsleistung bei männlichen und weiblichen Ratten unter einer Dosis von 200 mg/kg/Tag wurden einer schwerwiegenden Toxizität zugeschrieben. Nach Dosen von ≤100 mg/kg/Tag (etwa dem 6- bzw. 4-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten) wurden keine Wirkungen auf die Fertilitäts- und Reproduktionsleistungsindizes der männlichen oder weiblichen Tiere beobachtet.
Peri- und postnatale Entwicklung
Ivacaftor verursachte keine Entwicklungsstörungen bei den Nachkommen von trächtigen Ratten, die ab der Trächtigkeit bis zur Geburt und zur Entwöhnung mit oralen Dosen von 100 mg/kg/Tag (etwa dem 4-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten) behandelt wurden. Höhere Dosen führten zu Überlebens- und Laktationsindizes, die 92 % bzw. 98 % der Kontrollwerte erreichten, und zu niedrigeren Körpergewichten bei den Nachkommen. Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurde ein Übertritt von Ivacaftor in die Plazenta beobachtet.
Ivacaftor wurde in die Milch von laktierenden weiblichen Ratten ausgeschieden. Die Bioverfügbarkeit von 14C-Ivacaftor in der Milch war um das etwa 1,5-Fache höher als im Plasma (basierend auf der AUC0-24h).
Jungtiere
Bei juvenilen Ratten, die ab dem 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt mit Ivacaftor-Dosen von 10 mg/kg/Tag und höher (dem 0,25-Fachen der MRHD basierend auf der systemischen Exposition von Ivacaftor und dessen Metaboliten bei gleichzeitiger Anwendung mit Tezacaftor als Tezacaftor/Ivacaftor) behandelt worden waren, wurden Kataraktbefunde festgestellt. Dieser Befund wurde bei Feten von Ratten, die vom 7. bis zum 17. Tag der Trächtigkeit mit Ivacaftor behandelt worden waren, bei Jungtieren von Ratten, die durch Milchaufnahme bis zum 20. Tag nach der Geburt einer gewissen Ivacaftor-Exposition unterlagen, bei 7 Wochen alten Ratten oder bei 3,5 bis 5 Monate alten Hundewelpen, die mit Ivacaftor behandelt wurden, nicht beobachtet. Die mögliche Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
Mutagenität
Ivacaftor war in einer Standardbatterie von In-vitro- und In-vivo-Tests negativ in Bezug auf Genotoxizität.
Karzinogenität
2-Jahres-Studien an Mäusen und Ratten zur Beurteilung des karzinogenen Potenzials von Ivacaftor zeigten, dass Ivacaftor bei keiner der beiden Spezies karzinogen war. Die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor im Plasma auf Basis der AUC bei Mäusen unter einer nicht karzinogenen Dosis (200 mg/kg/Tag, die höchste untersuchte Dosis) war ungefähr 1,5- bis 2,9fach höher als die Summe der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor und seinen Metaboliten im Plasma, die beim Menschen nach einer Tezacaftor/Ivacaftor-Therapie gemessen wurde. Die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor im Plasma auf der Grundlage der AUC bei Ratten unter einer nicht karzinogenen Dosis (50 mg/kg/Tag, die höchste untersuchte Dosis) war etwa 7- bis 11fach höher als die Summe der Bioverfügbarkeit im Plasma von Ivacaftor und seinen Metaboliten, die beim Menschen nach einer Tezacaftor/Ivacaftor-Therapie gemessen wurde.