Pharmakokinetik

Absorption
Bei Verabreichung auf nüchternen Magen wird die maximale Plasmakonzentration von Avacopan (Cmax) nach einer mittleren Zeit (tmax) von ca. 2 Stunden erreicht. In der pharmakokinetischen Populationsanalyse beträgt bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis, die zweimal täglich 30 mg Avacopan erhielten, die geschätzte mittlere Plasmaexposition von Avacopan bzw. des Metaboliten M1 im Steady-State 3'466 ± 1'921 ng•h/ml bzw. 1'283 ± 541 ng•h/ml für die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve in 12 Stunden (AUC0-12h) sowie 349 ± 169 ng/ml bzw. 122 ± 49.4 ng•h/ml für die maximale Plasmakonzentration (Cmax). Die Plasmakonzentrationen im Steady-State von Avacopan werden nach 13 Wochen erreicht und die Akkumulation liegt bei etwa dem 4-Fachen.
Die Avacopan-Konzentration erhöhte sich ungefähr proportional zur systemischen Expositionsdosis im Dosisbereich von 10 bis 100 mg. Bei einer Formulierung als Lösung werden beim Menschen mindestens 93% absorbiert.
Die gleichzeitige Einnahme einer 30-mg-Hartkapsel und einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit erhöht die AUC von Avacopan um ca. 72% (AUC-Verhältnis im Nicht-Nüchtern-/Nüchtern-Zustand = 1.72) und verlängert die tmax um ca. 3 Stunden. Die Cmax wird hiervon jedoch nicht beeinflusst. Es wurde keine signifikante Wirkung der Nahrungsaufnahme auf die AUC des Metaboliten M1 beobachtet, seine Cmax verringerte sich jedoch um 51% im Nicht-Nüchtern-Zustand.
Distribution
Die reversible Plasmaproteinbindung (z.B. an Albumin und an Alpha-1-saures Glykoprotein) von Avacopan und des Metaboliten M1 ist grösser als 99.9%. Das scheinbare Verteilungsvolumen ist hoch (Vz/F 3'000 – 11'000 l), was auf eine umfangreiche Verteilung des Arzneimittels im Gewebe hinweist.
Metabolismus
Avacopan wird vorwiegend über den Phase-I-Metabolismus abgebaut. Nach peroraler Gabe einer radioaktiv markierten Avacopan-Dosis wurde der grösste Teil der Abbauprodukte des Wirkstoffs in Form von Phase-I-Metaboliten in den Fäzes wiedergefunden. Ein zirkulierender Hauptmetabolit (M1), ein monohydroxiliertes Abbauprodukt von Avacopan, machte ca. 12% aller mit dem Wirkstoff in Verbindung stehenden Substanzen im Plasma aus. Dieser Metabolit ist für 30 bis 50% der Exposition gegenüber der Muttersubstanz verantwortlich und hat ungefähr dieselbe Aktivität wie Avacopan in Bezug auf C5aR1. Die Clearance von Avacopan sowie die Bildung und Clearance des Metaboliten M1 erfolgt vorwiegend durch das Enzym Cytochrom P450 (CYP) 3A4.
Elimination
Die pharmakokinetische Populationsanalyse zeigt eine offensichtliche Gesamt-Clearance (CL/F) von Avacopan von 16.3 l/h (95%-KI: 13.1-21.1 l/h). Gemäss pharmakokinetischer Populationsanalyse beträgt die mittlere Halbwertszeit 36.8 Stunden (1.5 Tage) und die terminale Halbwertszeit 510 Stunden (21 Tage). Nach Erreichen des Steady State und anschliessendem Absetzen von Avacopan dürfte die residuale Plasmakonzentration von Avacopan etwa 4 Wochen, 7 Wochen bzw. 10 Wochen nach der letzten Dosis auf ca. 20%, <10% bzw. <5% der maximalen Konzentration im Steady State zurückgehen.
Nach peroraler Gabe einer radioaktiv markierten Avacopan-Dosis wurden ca. 77% bzw. 10% der radioaktiven Dosis in den Fäzes und im Urin wiedergefunden, wobei 7% und weniger als 0.1% der radioaktiven Dosis als unverändertes Avacopan in den Fäzes und im Urin ausgeschieden wurden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Clearance von Avacopan vorwiegend über den Stoffwechsel erfolgt, gefolgt von der biliären Ausscheidung der Metaboliten in den Fäzes.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Avacopan wurden bei 16 Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B) untersucht. Es wurde keine signifikante Veränderung der Pharmakokinetik im Vergleich zu gesunden Probanden beobachtet. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion stieg die AUC von Avacopan (geometrischer Mittelwert) bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung um 12% bzw. 12% an (gesund: 1'220 ng•h/ml; leicht: 1'370 ng•h/ml; mässig: 1'360 ng•h/ml), und die Cmax (geometrischer Mittelwert) verringerte sich um 13% bzw. 17% (gesund: 123 ng/ml; leicht: 107 ng/ml; mässig: 102 ng/ml). Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion stieg die AUC des Metaboliten M1 bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung um 11% bzw. 18% an (gesund: 799 ng•h/ml; leicht: 885 ng•h/ml; mässig: 943 ng•h/ml), und die Cmax verringerte sich um 5% bzw. 16% (gesund: 48.2 ng/ml; leicht: 46.0 ng/ml; mässig: 40.4 ng/ml).
Avacopan wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
In der Phase-III-Studie wurden folgende Intervalle der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) beobachtet: <30 ml/min/1.73 m² (52 Patienten), 30-59 ml/min/1.73 m² (56 Patienten), >59 ml/min/1.73 m² (55 Patienten). Die pharmakokinetische Populationsanalyse zeigt, dass die Plasmaexposition von Avacopan bei Patienten mit Niereninsuffizienz ähnlich der von Patienten mit einer normalen Nierenfunktion ist.
Avacopan wurde nicht bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis untersucht.
Ältere Patienten
In der Phase-III-Studie lag die Altersspanne der Patienten bei 13 bis 83 Jahren, wobei 46 Patienten (13.9%) über 75 Jahre alt waren.
Die pharmakokinetische Populationsanalyse zeigte keinen signifikanten Einfluss des Alters (bei Erwachsenen) auf die Plasmaexposition von Avacopan. Für Patienten über 75 Jahre lagen jedoch nur begrenzte pharmakokinetische Daten aus den klinischen Studien vor.
Ethnische Zugehörigkeit
Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Plasmakonzentration von Avacopan und des Metaboliten M1 im Zusammenhang mit der ethnischen Zugehörigkeit (Kaukasier, Asiaten oder Schwarze) beobachtet.