Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EB07
Wirkungsmechanismus
Dacomitinib ist ein pan-humaner EGFR (HER) Inhibitor mit einer klinischen Wirksamkeit gegen mutiertes EGFR mit Deletionen in Exon 19 oder der L858R-Substitution in Exon 21. Dacomitinib bindet selektiv und irreversibel an seine Targets der HER-Familie (EGFR/HER1, HER2 und HER4) und ermöglicht daher eine verlängerte Hemmung. Dacomitinib zeigt eine dosisabhängige Target-Inhibition und Antitumor-Wirksamkeit bei Mäusen mit humanen Tumor-Xenografts, welche durch die HER-Rezeptorfamilie, einschliesslich mutiertem EGFR induziert werden.
Dacomitinib verteilt sich bei Mäusen nach oraler Verabreichung mit ungefähr gleichen durchschnittlichen Konzentrationen im Gehirn und Plasma. Dacomitinib zeigt bei Mäusen mit intrakraniellen, humanen, durch EGFR induzierten Tumor-Xenografts, denen Dacomitinib oral verabreicht wurde, eine Target-Inhibition und Antitumor-Wirksamkeit gegenüber der Kontrollbehandlung.
Pharmakodynamik
Kardiale Elektrophysiologie
Die Wirkung von Dacomitinib auf das nach Herzfrequenz korrigierte QT-Intervall (QTc) wurde mithilfe von zeitangepassten EKGs zur Bewertung der Änderung gegenüber dem Ausgangswert und der entsprechenden pharmakokinetischen Daten von 32 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC untersucht. Dacomitinib führte bei den nach einer einmal täglichen Dosierung von 45 mg zu erwartenden therapeutischen Höchstkonzentration nicht zu einer klinisch relevanten Verlängerung des QTc-Intervalls.
Klinische Wirksamkeit
EGFR-positiver NSCLC (ARCHER 1050)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vizimpro wurde in einer Phase-3-Studie (ARCHER 1050) an Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierenden EGFR-Mutationen durchgeführt. Insgesamt 452 Patienten wurden in einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, offenen Phase-3-Studie im Verhältnis 1:1 für eine Behandlung mit Dacomitinib oder Gefitinib randomisiert. Die Behandlung wurde einmal täglich oral verabreicht. Der EGFR-Mutationsstatus wurde prospektiv durch lokale Laboratorien oder mittels kommerziell erhältlicher Tests (z.B. therascreen® EGFR RGQ PCR, cobas® EGFR Mutation Test) untersucht.
Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (Progression Free Survival, PFS) gemäss Prüfung durch eine verblindete, unabhängige zentrale radiologische Beurteilung (Independent Radiology Central, IRC). Wichtige sekundäre Endpunkte waren objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) und Gesamtüberleben (Overall Survival, OS).
Beim primären Endpunkt PFS zeigte sich für Dacomitinib ein statistisch signifikanter Vorteil gegenüber Gefitinib mit einem Medianen PFS von 14.7 Monaten (95% CI: 11.1, 16.6) gegenüber 9.2 Monaten (95% CI: 9.1, 11.0) (HR 0.589; 95% CI: 0.469, 0.739; zweiseitiger p-Wert: <0.0001).
Die ORR im Dacomitinib-Arm betrug 74.9% vs. 71.6% im Gefitinib-Arm.
Das mediane OS der vordefinierten Abschlussanalyse zeigte für Dacomitinib einen signifikanten Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm mit 34.1 Monaten (95% CI: 29.5, 37.7) gegenüber 26.8 Monaten (95% CI: 23.7, 32.1) (HR 0.76; 95% CI: 0.582, 0.993).
Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
Eine begrenzte Anzahl Patienten ≥75 Jahre wurde in Studie ARCHER1050 eingeschlossen (28/227 im Dacomitinib-Arm und 21/225 im Gefitinib-Arm). Die Hazard Ratio für PFS von Dacomitinib gegenüber Gefitinib lag bei Patienten <75 Jahre bei 0.527 (95% CI: 0.414, 0.672) und bei Patienten ≥75 Jahre bei 1.137 (95% CI: 0.586, 2.207). Die Hazard Ratio für OS von Dacomitinib gegenüber Gefitinib lag bei Patienten <75 Jahre bei 0.748 (95% CI: 0.564, 0.992) und bei Patienten ≥75 Jahre bei 1.263 (95% CI: 0.565, 2.823).