Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die nachfolgenden Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen basieren auf den gepoolten Daten von 255 Patienten, die im Rahmen klinischer Studien einmal täglich Dacomitinib 45 mg als Erstlinienbehandlung von NSCLC mit EGFR-aktivierenden Mutationen erhielten.
Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus
Vor der Anwendung von Vizimpro ist es wichtig, dass die Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus anhand von Tumorgewebe vorgenommen wird. Wenn eine Tumorprobe nicht auswertbar ist, kann zirkulierende Tumor-DNA (circulating tumour DNA [ctDNA]) verwendet werden, die aus einer Blut-(Plasma-) Probe gewonnen wird. In allen Fällen sollten nur robuste, zuverlässige und sensitive Tests mit erwiesener Eignung für die Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus von Tumoren oder ctDNA verwendet werden, um falsch negative oder falsch positive Bestimmungen zu vermeiden.
Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis
ILD/Pneumonitis wurde bei 2.7% der Patienten unter Dacomitinib-Behandlung berichtet, ILD/Pneumonitis Grad ≥3 bei 0.8% der Patienten, einschliesslich eines tödlichen Ereignisses (0.4%). Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer ILD/Pneumonitis beliebigen Grades betrug 16.1 Wochen und die mediane Zeit bis zur schwersten Episode einer ILD/Pneumonitis betrug ebenfalls 16.1 Wochen. Die mediane Dauer einer ILD/Pneumonitis beliebigen Grades bzw. eines Grades ≥3 betrug 12.7 bzw. 1.5 Wochen.
Es sollte eine sorgfältige Beurteilung aller Patienten mit akut einsetzender und/oder unerklärter Verschlechterung pulmonaler Symptome (z.B. Atemnot, Husten, Fieber) durchgeführt werden, um eine ILD/Pneumonitis auszuschliessen. Die Behandlung mit Dacomitinib sollte bis zur Abklärung dieser Symptome unterbrochen werden. Wird eine ILD/Pneumonitis bestätigt, sollte Dacomitinib endgültig abgesetzt und eine geeignete Behandlung nach Bedarf eingeleitet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» – Tabelle 2).
Diarrhoe
Diarrhoe wurde unter der Behandlung mit Dacomitinib sehr häufig (88.6%) berichtet. Diarrhoe Grad ≥3 wurde bei 9.4% der Patienten berichtet. In einer klinischen Studie kam es bei einem Patienten (0.4%) mit Durchfall zu einem tödlichen Ereignis. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Diarrhoe beliebigen Grades betrug 1.0 Woche und die mediane Zeit bis zur schwersten Episode einer Diarrhoe 2.0 Wochen. Die mediane Dauer einer Diarrhoe beliebigen Grades bzw. eines Grades ≥3 betrug 22.5 Wochen bzw. 1.0 Woche.
Diarrhoe kann zu Dehydrierung mit oder ohne Elektrolytveränderungen wie z.B. Hypokaliämie und/oder Nierenfunktionsbeeinträchtigung führen, welche tödlich verlaufen können. Beim ersten Anzeichen einer Diarrhoe-Erkrankung, insbesondere innerhalb der ersten 2 Wochen der Dacomitinib-Behandlung sollte eine Diarrhoe-Behandlung mit Arzneimitteln gegen Diarrhoe (z.B. Loperamid) und ausreichender oraler Flüssigkeitszufuhr eingeleitet werden. Sofern notwendig, soll die medikamentöse Behandlung bis zur empfohlenen Höchstdosis gesteigert werden. Bei Dehydrierung kann eine intravenöse Flüssigkeits- und Elektrolytzufuhr erforderlich werden. Die Behandlung ist fortzuführen, bis der lockere Stuhl für 12 h aussetzt. Eine Unterbrechung und/oder Verringerung der Dacomitinib-Dosis kann erforderlich werden. Die Patienten sollten auf eine ausreichende orale Flüssigkeitszufuhr achten (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 2»).
Ausschlag sowie erythematöse und exfoliative Hauterkrankungen
Es wurden Ausschlag sowie erythematöse und exfoliative Hauterkrankungen bei 86.3% respektive 5.5% der Patienten unter Dacomitinib-Behandlung berichtet. Ausschlag und erythematöse Hauterkrankungen waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen Grad 3 (30.2%). Exfoliative Hauterkrankungen Grad 3 wurden bei 0.8% der Patienten berichtet. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen in Form von Ausschlag oder erythematösen und exfoliativen Hauterkrankungen Grad 4 oder 5 berichtet.
Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Ausschlag und erythematösen Hauterkrankungen beliebigen Grades betrug 1.6 Wochen und die mediane Zeit bis zur schwersten Episode von Ausschlag und erythematösen Hauterkrankungen betrug 8.1 Wochen. Die mediane Dauer von Ausschlag und erythematösen Hauterkrankungen beliebigen Grades bzw. Grad 3 betrug 59.6 bzw. 2.6 Wochen. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer exfoliativen Hauterkrankung beliebigen Grades betrug bei den mit Dacomitinib behandelten Patienten 6.1 Wochen und die mediane Zeit bis zur schwersten Episode einer exfoliativen Hauterkrankung ebenfalls 6.1 Wochen. Die mediane Dauer exfoliativer Hauterkrankungen beliebigen Grades bzw. Grad 3 betrug 9.9 bzw. 1.9 Wochen.
Ausschlag sowie erythematöse und exfoliative Hauterkrankungen können in Bereichen auftreten oder verstärkt auftreten, die der Sonnenstrahlung ausgesetzt sind. Für Patienten, die Sonnenlicht ausgesetzt sind, sind schützende Kleidung und die Anwendung von Sonnenschutzmittel ratsam. Eine frühzeitige Intervention wird empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Es kann eine Unterbrechung und/oder Verringerung der Dacomitinib-Dosis und eine zusätzliche Behandlung (z.B. mit Antibiotika, topischen Steroiden und Emollientia) erforderlich werden (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 2»).
Keratitis
Keratitis wurde unter der Behandlung mit Dacomitinib bei 2.0% der Patienten berichtet. Keratitis Grad 3 wurde bei 0.4% der Patienten und Grad 4 oder 5 bei keinem Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Keratitis beliebigen Grades betrug bei den mit Dacomitinib behandelten Patienten 67.3 Wochen und die mediane Zeit bis zur schwersten Episode von Keratitis betrug 68.0 Wochen. Die mediane Dauer einer Keratitis beliebigen Grades bzw. Grad 3 betrug 17.1 bzw. 10.3 Wochen.
Die Patienten sollten angewiesen werden, sich beim Auftreten von Symptomen an den Augen unverzüglich an den Arzt bzw. die Ärztin zu wenden. Falls ein Patient auf Keratitis hindeutende Symptome aufweist, sollte er sofort an einen Ophthalmologen verwiesen werden. Die Behandlung mit Dacomitinib sollte bei Keratitis Grad 2, 3 oder 4 unterbrochen und bei Erholung auf Grad ≤1 mit einer um eine Stufe verringerten Dosis wieder aufgenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 2».
Erhöhung von leberassoziierten Testwerten
Leberassoziierte Testwert-Erhöhungen (Alaninaminotransferase [ALT] erhöht, Aspartataminotransferase [AST] erhöht, Transaminasen erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, Hyperbilirubinämie, Bilirubin konjugiert erhöht) wurden bei 27.1% der mit Dacomitinib behandelten Patienten berichtet. Die Testwerterhöhungen waren vom Schweregrad 1 bis 3 und mehrheitlich Grad 1 (72.5%). Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten und bis zur schwersten Episode von leberassoziierten Testwert-Erhöhungen beliebigen Grades betrug 8.1 Wochen bzw. 12.0 Wochen. Die mediane Dauer von leberassoziierten Testwert-Erhöhungen beliebigen Grades bzw. eines Grades 3 betrug 23.4 bzw. 1.9 Wochen. Bei den mit 45 mg Dacomitinib einmal täglich behandelten NSCLC-Patienten wurden einzelne Fälle von Lebertoxizität bei 4 Patienten (1.6%) berichtet. Im gesamten Studienprogramm zu Dacomitinib kam es bei einem Patienten zu einem tödlichen Leberversagen. Aus diesem Grund wird eine regelmässige Überwachung der Leberwerte empfohlen. Bei Patienten, deren Transaminasewerte unter Behandlung mit Dacomitinib stark ansteigen, sollte die Behandlung mit Dacomitinib unterbrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 2»).
QT-Verlängerung
QT-Verlängerung wird als Klasseneffekt von EGFR Inhibitoren wie Dacomitinib eingestuft. Eine Studie zur Bewertung des Effekts von Dacomitinib auf das QT Intervall zeigte keine klinisch relevante QT-Verlängerung bei mit Dacomitinib behandelten Patienten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei Patienten mit vorbestehender QT-Verlängerung wird eine Überwachung des Elektrokardiogramms [EKG] empfohlen.
Gastrointestinale Perforation
Gastrointestinale [GIT] Perforation wird als Klasseneffekt von EGFR Inhibitoren wie Dacomitinib eingestuft. Ein Einzelfall von Grad 3 GIT-Perforation mit Divertikulitis und ein Einzelfall von Grad 1 Analfistel wurde unter Behandlung mit Dacomitinib berichtet, jedoch konnte kein Kausalzusammenhang mit der Anwendung von Dacomitinib nachgewiesen werden. Bei Patienten, die eine GIT-Perforation entwickeln, soll Dacomitinib abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 2»).
Ältere Patienten
Von den 255 Patienten, welche einmal täglich 45 mg Dacomitinib als Startdosierung für die Erstlinienbehandlung von NSCLC mit aktivierenden EGFR-Mutationen erhielten, waren 32 (12.5%) ≥75 Jahre. Verglichen mit jüngeren Patienten <75 Jahre hatten mehr Patienten ≥75 Jahre unerwünschte Wirkungen, welche zu vorübergehendem (75% vs. 56.5%) oder endgültigem Absetzen (37.5% vs. 14.3%) der Behandlung führten. Es wurden häufiger unerwünschte Wirkungen vom Grad 3-4 beobachtet (75% vs. 60.5%), wobei kein Unterschied hinsichtlich der Häufigkeit der Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Wirkungen bei Patienten ≥75 Jahre und <75 Jahre festgestellt wurde (65.6% vs. 63.2%). Auch die Rate an unerwünschten Wirkungen, die zum Tode führten, war bei Patienten ≥75 Jahre erhöht verglichen mit jüngeren Patienten <75 Jahre (15.6% vs. 8.5%).
Arzneimittel, die durch Cytochrom P450 (CYP)2D6 metabolisiert werden
Dacomitinib kann die Exposition anderer, durch CYP2D6 metabolisierter Arzneimittel erhöhen (oder die Exposition aktiver Metaboliten verringern). CYP2D6-Substrate mit geringer therapeutischer Breite sollten vermieden werden (siehe «Interaktionen»).
Sonstige Interaktionen
Die gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpenhemmern (PPI) mit Dacomitinib sollte vermieden werden (siehe «Interaktionen»).
Lactose
Vizimpro Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».