Pharmakokinetik

Die Bioverfügbarkeit aller Bestandteile von Symtuza war vergleichbar mit der Bioverfügbarkeit von 800 mg DRV, 150 mg COBI und 200/10 mg FTC/TAF bei gleichzeitiger Verabreichung als separate Formulierungen. Die Bioäquivalenz wurde nach Gabe einer Einzeldosis nach einer Mahlzeit bei gesunden Probanden (N=96) ermittelt.
Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von 600 mg DRV als Einzeldosis allein verabreicht betrug ungefähr 37%. Die absolute Bioverfügbarkeit der FTC-Kapsel mit 200 mg betrug 93%.
Alle Bestandteile wurden nach oraler Gabe von Symtuza an gesunde Probanden schnell absorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen von DRV, COBI, FTC und TAF waren 4,00, 4,00, 2,00 bzw. 1,50 Stunden nach Dosisgabe erreicht.
Die Exposition gegenüber Darunavir und Cobicistat, die als Symtuza angewendet wurden, war im Nüchternzustand 30–45% bzw. 16–29% niedriger, im Vergleich zu mit einer Mahlzeit eingenommen. Für Emtricitabin war die Cmax im Nüchternzustand 1,26-fach höher, während die AUC ohne Mahlzeit und mit Mahlzeit vergleichbar waren. Für Tenofoviralafenamid war die Cmax im Nüchternzustand 1,82-fach höher, während die AUC ohne Mahlzeit 20% niedriger bis vergleichbar war als mit einer Mahlzeit. Symtuza Tabletten sollten mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Art der Mahlzeit hat keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Symtuza.
Distribution
Darunavir: DRV wird zu ungefähr 95% durch Plasmaproteine gebunden und bindet primär an das alpha-1saure Glykoprotein im Plasma.
Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei alleiniger Gabe 88,1 ± 59,0 l (Mittelwert ± SD); zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich stieg der Wert auf 131 ± 49,9 l (Mittelwert ± SD) an.
Cobicistat: Cobicistat wird zu 97% bis 98% durch humane Plasmaproteine gebunden; das Verhältnis der mittleren Wirkstoffkonzentrationen in Plasma und Blut beträgt ungefähr 2.
Emtricitabin: Die Bindung von FTC an humane Plasmaproteine lag im Konzentrationsbereich von 0,02 bis 200 μg/ml in vitro konzentrationsunabhängig bei <4%. Mit Erreichen der Spitzen-Plasmakonzentration betrug das mittlere Verhältnis der Wirkstoffkonzentrationen in Plasma und Blut ~1,0 und in Sperma und Plasma ~4,0.
Tenofoviralafenamid: Die Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine lag im Konzentrationsbereich von 0,01 bis 25 μg/ml in vitro konzentrationsunabhängig bei unter 0,7%. Die Bindung von TAF an humane Plasmaproteine in Proben, die im Rahmen klinischer Studien entnommen worden waren, betrug ex vivo ungefähr 80%. Distributionsstudien bei Hunden zeigten 24 Stunden nach Gabe einer äquivalenten Dosis von 14C-TAF relativ zu 14C-TDF eine 5,7- bis 15-mal höhere 14C-Radioaktivität in lymphoiden Geweben (iliakale, axilläre, inguinale und mesenterische Lymphknoten und Milz).
Metabolismus
Darunavir: In-vitro-Versuche mit Mikrosomen aus der menschlichen Leber deuten auf eine primär oxidative Metabolisierung von DRV hin. DRV wird in hohem Masse über das CYP-System der Leber metabolisiert, und zwar fast ausschliesslich durch das Isozym CYP3A. Eine an gesunden Probanden durchgeführte Studie mit 14C-Darunavir zeigte, dass die im Plasma vorliegende Radioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg DRV/rtv vorwiegend auf die aktive Ausgangssubstanz zurückzuführen war. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative Metaboliten von DRV identifiziert; diese zeigten allesamt eine Aktivität, die mindestens 10-mal geringer war als die Aktivität von DRV gegen Wildtyp-HIV.
Cobicistat: Cobicistat wird durch CYP3A- und in geringerem Umfang durch CYP2D6-Enzyme metabolisiert und nicht glucuronidiert. Nach oraler Verabreichung von [14C]-Cobicistat waren 99% der im Plasma zirkulierenden Radioaktivität auf unverändertes Cobicistat zurückzuführen. Geringe Metabolitenkonzentratrionen sind im Urin und den Fäzes zu finden und tragen nicht zur CYP3A-hemmenden Aktivität von Cobicistat bei.
Emtricitabin: Nach Verabreichung von 14C-FTC wurde die gesamte FTC-Dosis mit dem Urin (~86%) und den Fäzes (~14%) ausgeschieden. Dabei lagen 13% der Dosis im Urin in Form dreier mutmasslicher Metaboliten vor. Die Biotransformation von FTC umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'-Sulfoxid-Diastereomeren (~9% der Dosis) sowie die Konjugation mit Glucuronsäure zum 2'-O-Glucuronid (~4% der Dosis). Darüber hinaus waren keine weiteren Metaboliten zu identifizieren.
Tenofoviralafenamid: Beim Menschen werden >80% der oralen TAF-Dosis über den Stoffwechsel ausgeschieden, der damit einen der Haupteliminierungswege dieser Substanz darstellt. In-vitro-Studien ergaben, dass TAF in PBMCs (einschliesslich Lymphozyten und anderer HIV-Zielzellen) und in Makrophagen von Cathepsin A und in Leberzellen von der Carboxylesterase-1 zu Tenofovir (Hauptmetabolit) abgebaut wird. In vivo wird TAF im Zellinneren zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, das dann durch Phosphorylierung in den aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat überführt wird. In klinischen Studien beim Menschen ergab eine orale Dosis von 10 mg TAF >4-mal höhere Tenofovirdiphosphat-Konzentrationen in PBMCs und >90% niedrigere Tenofovir-Konzentrationen im Plasma als bei Gabe einer oralen Dosis von 300 mg TDF.
In vitro wird TAF durch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 nicht metabolisiert. TAF wird minimal durch CYP3A4 metabolisiert. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit dem moderaten CYP3A-Induktor Efavirenz als Sonde war die TAF-Exposition nicht wesentlich verändert.
Elimination
Darunavir: Nach einer Dosis von 400/100 mg 14C-DRV/rtv waren im Stuhl ungefähr 79,5% und im Urin ungefähr 13,9% der verabreichten Dosis nachweisbar. Unverändertes DRV machte ungefähr 41,2% bzw. 7,7% der verabreichten Dosis im Stuhl bzw. im Urin aus. Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für DRV allein (150 mg) und 5,9 l/h im Beisein von niedrig dosiertem Ritonavir. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von DRV beträgt nach Verabreichung von Symtuza ungefähr 5.5 Stunden.
Cobicistat: Nach oraler Verabreichung von 14C-Cobicistat waren im Stuhl ungefähr 86% und im Urin ungefähr 8,2% der Dosis nachweisbar. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Cobicistat beträgt nach Verabreichung von Symtuza ungefähr 3.6 Stunden.
Emtricitabin: Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden wird. Dreizehn Prozent der Emtricitabin-Dosis wurden im Urin in Form von drei Metaboliten wiedergefunden. In den Fäzes war die Ausgangssubstanz für 96% der insgesamt wiedergefundenen Radioaktivität verantwortlich. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min.
Nach Verabreichung von Symtuza liegt die Eliminationshalbwertszeit von FTC bei ungefähr 17 Stunden.
Tenofoviralafenamid: TAF wird hauptsächlich nach der Umsetzung zu Tenofovir im Stoffwechsel eliminiert. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von TAF beträgt nach Verabreichung von Symtuza ungefähr 0.3 Stunden. Tenofovir wird durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sezernierung über die Nieren ausgeschieden. Tenofovir hat eine mediane Plasma-Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 32 Stunden. Die renale Elimination von intaktem TAF spielt eine untergeordnete Rolle, da weniger als 1% der Dosis mit dem Urin ausgeschieden wird. Der pharmakologisch aktive Metabolit Tenofovirdiphosphat hat eine Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 150 bis 180 Stunden in PBMCs.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen:
Die Pharmakokinetik von Symtuza wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Es liegen jedoch Daten der Bestandteile von Symtuza vor.
Darunavir: Darunavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfachdosis-Studie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg) zweimal täglich zeigte, dass die totalen Plasmakonzentrationen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, n = 8) oder mässiger (Child-Pugh-Klasse B, n = 8) Leberfunktionsstörung vergleichbar zu denen gesunder Studienteilnehmer waren. Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs waren hingegen ungefähr 55% (Child-Pugh-Klasse A) bzw. 100% (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische Bedeutung dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte Darunavir/Ritonavir mit Vorsicht angewendet werden. Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurden nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Cobicistat: Cobicistat wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert und eliminiert. Es wurde eine Studie der Pharmakokinetik von Cobicistat bei Nicht-HIV-1-infizierten Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) durchgeführt. Zwischen den Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und gesunden Probanden wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik von Cobicistat festgestellt. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Cobicistatdosis erforderlich. Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) auf die Pharmakokinetik von Cobicistat wurden nicht untersucht.
Emtricitabin: Die Pharmakokinetik von FTC wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. FTC wird jedoch von Leberenzymen nicht in wesentlichem Umfang metabolisiert, deshalb dürfte sich eine Leberfunktionsstörung nur begrenzt auswirken.
Tenofoviralafenamid: Klinisch relevante Änderungen der Pharmakokinetik von Tenofovir bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung wurden nicht beobachtet und eine Dosisanpassung von Tenofoviralafenamid ist bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) auf die Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid wurde nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen:
Die Pharmakokinetik von Symtuza wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Es liegen jedoch Daten der Bestandteile von Symtuza vor.
Darunavir: Die Ergebnisse aus einer Studie zur Stoffmassenbilanz mit 14C-DRV/rtv zeigten, dass ungefähr 7,7% der verabreichten DRV-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden wird. Es wurden zwar keine Untersuchungen mit DRV bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt, aber eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass die Pharmakokinetik von DRV bei HIV-infizierten Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nicht wesentlich verändert war (eGFRCG bei 30-60 ml/min, N=20).
Cobicistat: Es wurde eine Studie der Pharmakokinetik von Cobicistat bei Nicht-HIV-1-infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFRCG <30 ml/min) durchgeführt. Zwischen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und gesunden Probanden wurden keine bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Cobicistat festgestellt, was mit der niedrigen renalen Clearance von Cobicistat korreliert.
Emtricitabin: Früheren Daten aus Studien mit Emtricitabin zufolge war die mittlere systemische Exposition von Emtricitabin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) höher (33,7 µg•h/ml) als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (11,8 µg•h/ml).
Tenofoviralafenamid: In Studien mit TAF wurden zwischen gesunden Probanden und Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFRCG <30 ml/min) keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von TAF oder Tenofovir festgestellt. In Studien mit E/C/F/TAF war die mittlere systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) 0,51 bzw. 2,07 µg•h/ml und bei Patienten mit normaler Nierenfunktion 0,27 bzw. 0,34 µg•h/ml. Zur Pharmakokinetik von TAF bei Patienten mit eGFRCG <15 ml/min liegen keine Daten vor.
Ältere Patienten
Es liegen nur begrenzt Informationen für diese Population vor. Populationspharmakokinetische Analysen bei HIV-infizierten Patienten ergaben, dass die Pharmakokinetik von DRV in dem untersuchten Altersbereich (18 bis 75 Jahre) keine Unterschiede aufwies.
Es wurden keine klinisch relevanten altersbedingten Unterschiede in den Pharmakokinetiken von Cobicistat, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid festgestellt.
Kinder und Jugendliche
Pädiatrische Patienten (im Alter von 17 Jahren und jünger)
Symtuza ist bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht worden. Aus den vorliegenden Daten zur Pharmakokinetik der verschiedenen Bestandteile von Symtuza geht jedoch hervor, dass 800 mg Darunavir, 150 mg Cobicistat, 200 mg Emtricitabin und 10 mg Tenofoviralafenamid bei Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 40 kg ähnliche Expositionen wie bei Erwachsenen ergeben.
Geschlecht
Darunavir
Die populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik ergab bei HIV-infizierten Frauen eine geringfügig höhere Darunavir-Exposition (16,8%) als bei Männern. Dieser Unterschied ist klinisch nicht relevant.
Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus
Es gibt keine hinreichenden Daten aus klinischen Studien zur Pharmakokinetik der Bestandteile von Symtuza, um die Auswirkungen einer Infektion mit dem Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus auf die Pharmakokinetik von Symtuza zu bestimmen.
Schwangerschaft und postpartale Phase
Die Exposition gegenüber mit Cobicistat geboostertem Darunavir insgesamt nach Einnahme von Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich als Tablette mit Fixdosiskombination war im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenon erheblich niedriger als 6-12 Wochen postpartal (siehe Tabelle 8).
Die Reduzierung der pharmakokinetischen Parameter für ungebundenes (d.h. aktives) Darunavir (Cmax und AUC24h.) war während der Schwangerschaft weniger ausgeprägt als postpartal und im Vergleich zu Gesamt-Darunavir.
Tabelle 8: Pharmakokinetikergebnisse für Gesamt-Darunavir nach Gabe von Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im 2. Schwangerschaftstrimenon, im 3. Schwangerschaftstrimenon und postpartal

Bei Frauen, die im zweiten Schwangerschaftstrimenon Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich erhielten, waren die intraindividuellen Werte in Bezug auf Cmax, AUC24h und Cmin von Darunavir insgesamt 49%, 56% bzw. 92% niedriger als postpartal; im dritten Schwangerschaftstrimenon waren die Werte in Bezug auf Cmax, AUC24h und Cmin von Darunavir insgesamt 37%, 50% bzw. 89% niedriger als postpartal.
Zur Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid während der Schwangerschaft liegen keine Daten vor.