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Fachinformation zu Juluca:

ViiV Healthcare GmbH

Interaktionen

Da Juluca Dolutegravir plus Rilpivirin enthält, können die für jeden dieser Wirkstoffe bekannten Interaktionen auch mit Juluca vorkommen. Es existieren keine signifikanten Interaktionen zwischen Dolutegravir und Rilpivirin.
Wirkung von Juluca auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Wirkung von Dolutegravir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Es wird nicht erwartet, dass Dolutegravir die Pharmakokinetik von Wirkstoffen beeinflusst, die Substrate von Cytochrom-P450-Enzymen, Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) oder der Transporter P-Glycoprotein (Pgp), BCRP (breast cancer resistance protein), BSEP (bilt salt export pump), OATP (organic anion transporting polypeptide) 1B1, OATP1B3, OCT 1 (organic cation transporter), MRP 2 (Multidrug-Resistance-associated-Protein) oder MRP4 sind.
In vitro zeigte Dolutegravir keine direkte bzw. eine schwache Hemmwirkung (IC50 >50 μM) auf die Cytochrom-P450-Enzyme (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 oder UGT2B7 bzw. auf die Transporter Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 oder MRP4. In vitro bewirkte Dolutegravir keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. In vivo hatte Dolutegravir keinen Einfluss auf das CYP3A4-Substrat Midazolam. Auf Grundlage dieser Daten ist nicht damit zu rechnen, dass Dolutegravir einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln ausübt, die Substrate der genannten Enzyme oder Transporter darstellen.
In Arzneimittelinteraktionsstudien hatte Dolutegravir keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel: Tenofovir, Ritonavir, Methadon, Efavirenz, Lopinavir, Atazanavir, Darunavir, Etravirin, Fosamprenavir, Rilpivirin, Boceprevir, Daclatasvir und orale Kontrazeptiva auf Basis von Norgestimat und Ethinylestradiol.
In vitro hemmte Dolutegravir den renalen Transporter OCT2 (IC50 = 1,93 µM), den Transporter MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (IC50 = 6,34 µM) und den Transporter MATE2-K (IC50 = 24,8 µM). In Anbetracht der In-vivo-Exposition besitzt Dolutegravir ein geringes Potential einer Beeinflussung des Transports von MATE2-K-Substraten in vivo. In vivo erhöht Dolutegravir die Plasmakonzentration von Wirkstoffen, deren Ausscheidung von OCT2 oder MATE1 abhängt (z.B: Dofetilid, Pilsicainid, Fampridin [auch bekannt als Dalfampridin] oder Metformin) (siehe Tabelle 1).
In vitro hemmte Dolutegravir die basolateralen renalen Transporter: OAT1 (IC50 = 2,12 µM) und OAT3 (IC50 = 1,97 µM). Dolutegravir hatte jedoch keine wesentlichen Auswirkungen auf die In-vivo-Pharmakokinetik der OAT-Substrate Tenofovir und Paraaminohippurat. Daher sind Arzneimittelinteraktionen aufgrund einer Hemmung der OAT-Transporter wenig wahrscheinlich. Auswirkungen einer OAT3 Inhibition wurden in vivo nicht untersucht, so dass eine Erhöhung der Plasma Konzentrationen eines Wirkstoffs, der durch OAT3 ausgeschieden wird, möglich ist.
Wirkung von Rilpivirin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Es ist nicht wahrscheinlich, dass Rilpivirin in einer Dosis von 25 mg einmal täglich einen klinisch relevanten Effekt auf die Exposition gegenüber Wirkstoffen besitzt, die über CYP-Enzyme metabolisiert werden.
Arzneimittelinteraktionen sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Juluca
Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir
Dolutegravir wird hauptsächlich durch den UGT1A1-vermittelten Metabolismus eliminiert. Dolutegravir ist ausserdem Substrat von UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp und BCRP; Induktoren dieser Enzyme oder Transporter können daher theoretisch zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration und der therapeutischen Wirkung von Dolutegravir führen.
Die gleichzeitige Anwendung von Dolutegravir mit anderen Arzneimitteln, die UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 und/oder Pgp hemmen, kann zu einem Anstieg der Dolutegravir-Plasmakonzentration führen (siehe Tabelle 1).
In vitro ist Dolutegravir kein Substrat des humanen OATP1B1, OATP1B3 oder OCT1, daher dürften Wirkstoffe, die nur diese Transporter modulieren, keinen Einfluss auf die Dolutegravir-Plasmakonzentration haben.
Dolutegravir darf nicht gleichzeitig mit polyvalenten, kationenhaltigen Antazida verabreicht werden. Es wird empfohlen, Juluca mindestens 4 Stunden vor oder 6 Stunden nach der Einnahme von Antazida einzunehmen.
Arzneimittelinteraktionen sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Rilpivirin
Rilpivirin wird primär über CYP3A metabolisiert, und Wirkstoffe, die CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren sind, könnten daher die Clearance von Rilpivirin beeinflussen (siehe Pharmakokinetik). Die gleichzeitige Anwendung von Rilpivirin mit Arzneimitteln, die CYP3A induzieren, könnte zu verminderten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin und einer dementsprechenden Reduktion der therapeutischen Wirkung von Rilpivirin führen. Die gleichzeitige Anwendung von Rilpivirin mit Arzneimitteln, die CYP3A-Inhibitoren sind, könnte in erhöhten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin resultieren.
Die gleichzeitige Anwendung von Rilpivirin mit Arzneimitteln, die den pH-Wert des Magens erhöhen, könnte zu verminderten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin und einer dementsprechenden Reduktion der therapeutischen Wirkung von Rilpivirin führen.
Arzneimittelinteraktionen sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Wirkstoffe, die das QT-Intervall verlängern
Die Datenlage zu potentiellen pharmakodynamischen Interaktionen zwischen Rilpivirin und Wirkstoffen, die das QTc-Intervall im Elektrokardiogramm verlängern, ist begrenzt. In einer Studie an gesunden Probanden führten supratherapeutische Dosen von Rilpivirin (75 mg einmal täglich und 300 mg einmal täglich) zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls im Elektrokardiogramm (siehe Eigenschaften/Wirkungen). Die gleichzeitige Anwendung von Juluca mit Arzneimitteln, die bekanntermassen Torsade de Pointes verursachen können, sollte vorsichtig erfolgen.
Erwiesene und theoretische Interaktionen mit ausgewählten antiretroviralen und nicht-antiretroviralen Substanzen sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die nachfolgende Auflistung von Arzneimittelinteraktionen erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Die Empfehlungen basieren auf Arzneimittelinteraktionsstudien oder auf vorhergesagten Interaktionen aufgrund der erwarteten Grössenordnung der Interaktion und/oder des Potentials von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen oder eines Wirksamkeitsverlusts. Es wird nicht erwartet, dass Juluca zusammen mit anderen antiviralen Wirkstoffen gegen HIV-1 angewendet wird, und die Informationen werden nur zu Referenzzwecken bereitgestellt.
Tabelle 1: Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

Gleichzeitig verabreichte Wirkstoffklasse Wirkstoff	Einfluss auf die Konzentration von Dolutegravir, Rilpivirin oder des gleichzeitig verabreichten Wirkstoffs*	Klinische Bemerkung
Antivirale Wirkstoffe gegen HIV-1
Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer: Delavirdin, Efavirenz, Etravirin, Nevirapin	Dolutegravir ↓ Rilpivirin ↓ (↑ mit Delavirdin)	Eine gleichzeitige Anwendung von Juluca und anderen NNRTI wird nicht empfohlen.
Protease-Hemmer (PI): Atazanavir (ATV)	Dolutegravir ↑ AUC ↑ 91% Cmax ↑ 50% Cτ ↑ 180% ATV ↔ Rilpivirin ↑	Atazanavir kann die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir/Rilpivirin erhöhen. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Protease-Hemmer: Atazanavir/Ritonavir (ATV/RTV)	Dolutegravir ↑ AUC ↑ 62% Cmax ↑ 34% Cτ ↑ 121% ATV ↔ RTV ↔ Rilpivirin ↑	Atazanavir/Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir/Rilpivirin erhöhen. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Protease-Hemmer: Tipranavir/Ritonavir (TPV/RTV)	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 59% Cmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% TPV ↔ RTV ↔ Rilpivirin ↑	Tipranavir/Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von Rilpivirin erhöhen und die Konzentrationen von Dolutegravir vermindern. Eine gleichzeitige Anwendung von Juluca und Tipranavir/Ritonavir wird nicht empfohlen.
Protease-Hemmer: Fosamprenavir/Ritonavir (FPV/RTV)	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 35% Cmax ↓ 24% Cτ ↓ 49% FPV ↔ RTV ↔ Rilpivirin ↑	Fosamprenavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-Konzentrationen; dies führte jedoch nicht zu einer verminderten Wirksamkeit in Phase-III-Studien (limitierte Daten). Fosamprenavir/Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von Rilpivirin erhöhen Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollten wenn möglich alternative Kombinationen verwendet werden.
Protease-Hemmer: Lopinavir/Ritonavir (LPV+RTV)†	Dolutegravir ↔ AUC ↓ 4% Cmax ↔ Cτ ↓ 6% LPV ↔ RTV ↔ Rilpivirin ↑ AUC ↑ 52% Cmax ↑ 29% Cmin ↑ 74%	Die gleichzeitige Anwendung von Rilpivirin und Lopinavir/Ritonavir kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen (Hemmung von CYP3A-Enzymen). Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Protease-Hemmer: Darunavir/Ritonavir (DRV+RTV)†	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 22% Cmax ↓ 11% Cτ ↓ 38% DRV ↔ RTV ↔ Rilpivirin ↑ AUC ↑ 130% Cmax ↑ 79% Cmin ↑ 178%	Die gleichzeitige Anwendung von Rilpivirin und Darunavir/Ritonavir kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen (Hemmung von CYP3A-Enzymen). Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer: Tenofovirdisoproxilfumarat†	Dolutegravir ↔ AUC ↔ Cmax ↓3% Cτ ↓ 8% Effekt von Dolutegravir: Tenofovir ↔ AUC ↑ 12% Cmax ↑ 9% Cτ ↑ 19% Rilpivirin ↔ Effekt von Rilpivirin: Tenofovir ↑ AUC ↑ 23% Cmax ↑ 19% Cmin ↑ 24%	Tenofovir veränderte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir/Rilpivirin nicht in klinisch relevantem Mass. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Andere antivirale Wirkstoffe
Daclatasvir	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 33% Cmax ↑ 29% Cτ ↑ 45% Daclatasvir ↔ Rilpivirin ↔	Es wird nicht erwartet, dass Daclatasvir die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir in klinisch relevantem Mass verändert. Dolutegravir veränderte die Plasmakonzentrationen von Daclatasvir nicht. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Sonstige Wirkstoffe
Dofetilid Pilsicainid	Effekt von Dolutegravir: Dofetilid ↑ Pilsicainid ↑	Die gleichzeitige Verabreichung von Juluca und Dofetilid oder Pilsicainid ist aufgrund der potentiell lebensbedrohlichen Toxizität hoher Dofetilid- bzw. Pilsicainid-Konzentrationen kontraindiziert.
Fampridin (auch bekannt als Dalfampridin)	Fampridin ↑	Die Koadministration von Dolutegravir hat das Potenzial, Krampfanfälle zu verursachen durch eine erhöhte Fampridin Plasma- Konzentration via Hemmung des OCT2-Transporters; die Koadministration ist nicht untersucht worden. Die gleichzeitige Verabreichung von Juluca und Fampridin ist kontraindiziert.
Antikonvulsiva: Carbamazepin Oxcarbazepin Phenytoin Phenobarbital	Effekt von Carbamazepin: Dolutegravir ↓ AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73% Rilpivirin ↓	Metabolische Induktoren können die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir/Rilpivirin erheblich vermindern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung führt. Eine gleichzeitige Anwendung von Juluca und diesen metabolischen Induktoren ist kontraindiziert.
Pflanzliche Präparate: Johanniskraut (Hypericum perforatum)	Dolutegravir ↓ Rilpivirin ↓	Eine gleichzeitige Anwendung von Juluca mit Produkten, die Johanniskraut enthalten, kann die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir/Rilpivirin erheblich vermindern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung führt. Eine gleichzeitige Anwendung von Juluca mit Produkten, die Johanniskraut enthalten, ist kontraindiziert.
Protonenpumpenhemmer: Omeprazol† Lansoprazol Rabeprazol Pantoprazol Esomeprazol	Dolutegravir ↔ Rilpivirin (durch Omeprazol) AUC ↓ 40% Cmax ↓ 40% Cmin ↓ 33% Omeprazol (durch Rilpivirin) AUC ↓14% Cmax ↓14% Cmin NA	Protonenpumpenhemmer können die Plasmakonzentrationen von Rilpivirin erheblich vermindern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung führt. Eine gleichzeitige Anwendung von Juluca und Protonenpumpenhemmern ist kontraindiziert.
H2-Rezeptor-Antagonisten: Famotidin† Cimetidin Nizatidin Ranitidin	Dolutegravir ↔ Rilpivirin: Einnahme von Famotidin 12 Stunden vor Rilpivirin AUC ↓ 9% Cmax ↔ Cmin NA Einnahme von Famotidin 2 Stunden vor Rilpivirin AUC ↓ 76% Cmax ↓ 85% Cmin NA Einnahme von Famotidin 4 Stunden nach Rilpivirin AUC ↑ 13% Cmax ↑ 21% Cmin NA	H2-Rezeptor-Antagonisten können die Plasmakonzentrationen von Rilpivirin erheblich vermindern. Juluca sollte mindestens 4 Stunden vor oder mindestens 12 Stunden nach H2-Rezeptor-Antagonisten angewendet werden.
Antazida (z.B. Aluminium-Magnesium-Hydroxid und/oder Calciumcarbonat)	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 74% Cmax ↓ 72% C24 ↓ 74% Rilpivirin ↓	Vorsicht ist geboten, da eine gleichzeitige Anwendung die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir/Rilpivirin erheblich vermindern kann, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung führt. Juluca sollte mindestens 4 Stunden vor oder 6 Stunden nach der Einnahme von Antazida eingenommen werden.
Calcium- oder Eisenergänzungsmittel (nicht-antazidisch)	Calcium: Dolutegravir ↓ AUC ↓ 39% Cmax ↓ 37% C24 ↓ 39% Eisen: Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 57% C24 ↓ 56%	Es wird empfohlen, Juluca mindestens 4 Stunden vor oder 6 Stunden nach der Einnahme von Calcium- oder nicht-antazidischen Eisenergänzungspräparaten einzunehmen; Alternative: gleichzeitige Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit.
Metformin	Gleichzeitige Anwendung mit Dolutegravir: Metformin ↑ AUC ↑ 79% Cmax ↑ 66% Gleichzeitige Anwendung mit Rilpivirin: Metformin ↔ AUC ↔ Cmax ↔ Cmin NA	Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir führte zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Metformin. Wenn eine gleichzeitige Anwendung von Juluca und Metformin begonnen oder beendet wird, sollte eine Dosisanpassung von Metformin erwogen werden, um die glykämische Kontrolle aufrechtzuerhalten.
Rifampicin† Rifapentin	Dolutegravir ↓ (durch Rifampicin) AUC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓ 72% Rifampicin ↔ Rilpivirin ↓ (durch Rifampicin) AUC ↓ 80% Cmax ↓ 69% Cmin ↓ 89%	Rifampicin und Rifapentin können die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir/Rilpivirin erheblich vermindern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung führt. Eine gleichzeitige Anwendung von Juluca und Rifampicin oder Rifapentin ist kontraindiziert.
Rifabutin	Dolutegravir ↔ Rifabutin ↔ Rilpivirin (25 mg) ↓ AUC ↓ 42% Cmax ↓ 31% Cmin ↓ 48% Rilpivirin (50 mg) ↔ (im Vergleich mit Rilpivirin 25 mg allein) AUC ↑ 16% Cmax ↑ 43% Cmin ↔	Rifabutin verminderte die Plasmakonzentrationen von Rilpivirin. Im Fall einer gleichzeitigen Anwendung mit Rifabutin sollte zeitgleich mit Juluca eine zusätzliche Dosis von 25 mg Rilpivirin eingenommen werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Rifabutin gestoppt wird, sollte die zusätzliche Dosis von 25 mg Rilpivirin ebenfalls gestoppt werden.
Dexamethason (systemisch, ausser bei Gabe einer Einzeldosis)	Rilpivirin ↓ Dolutegravir ↔	Dexamethason kann die Plasmakonzentrationen von Rilpivirin erheblich vermindern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung führt. Eine gleichzeitige Anwendung von Juluca und Dexamethason ist kontraindiziert, ausser bei Gabe einer Einzeldosis. Es sollten Alternativen in Betracht gezogen werden, insbesondere bei langfristiger Anwendung.
Orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol [EE] und Norelgestromin [NGMN]) Norethindron	Effekt von Dolutegravir: EE ↔ AUC ↑ 3% Cmax ↓ 1% Cτ ↑ 2% Effekt von Dolutegravir: NGMN ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↓ 11% Cτ ↓ 7% Effekt von Rilpivirin: EE ↔ AUC ↔ Cmax ↑ 17% Cmin ↔ Effekt von Rilpivirin: Norethindron ↔ AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔	Dolutegravir/Rilpivirin veränderte die Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol und Norelgestromin/Norethindron nicht in klinisch relevantem Mass. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Juluca ist keine Dosisanpassung von oralen Kontrazeptiva erforderlich.
Methadon	Effekt von Dolutegravir: Methadon ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↔ 0% Cτ ↓ 1% Effekt von Rilpivirin: Methadon ↓ AUC ↓ 16% Cmax ↓ 14% Cτ ↓ 22%	Dolutegravir/Rilpivirin veränderte die Plasmakonzentrationen von Methadon nicht in klinisch relevantem Mass. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Juluca ist keine Dosisanpassung von Methadon erforderlich. Es wird jedoch eine klinische Überwachung nahegelegt, da die Methadon-Erhaltungstherapie bei manchen Patienten möglicherweise angepasst werden muss.
Azol-Antimykotika: Ketoconazol† Fluconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol	Dolutegravir ↔ Rilpivirin (durch Ketoconazol) AUC ↑ 49% Cmax ↑ 30% Cmin ↑ 76% Ketoconazol (durch Rilpivirin) AUC ↓ 24% Cmax ↔ Cmin ↓ 66%	Azol-Antimykotika können die Plasmakonzentrationen von Rilpivirin erhöhen. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Clarithromycin Erythromycin	Dolutegravir ↔ Rilpivirin ↑	Clarithromycin und Erythromycin können die Plasmakonzentrationen von Rilpivirin erhöhen. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Wenn möglich, sollten Alternativen in Betracht gezogen werden, zum Beispiel Azithromycin.

* Wenn pharmakokinetische Parameter dargestellt sind, wurde die Interaktion zwischen Dolutegravir und/oder Rilpivirin und dem jeweiligen Wirkstoff im Rahmen einer klinischen Studie beurteilt. Bei allen anderen aufgeführten Arzneimittelinteraktionen handelt es sich um Vorhersagen.
† Diese Interaktionsstudie wurde mit einer höheren als der empfohlenen Dosis von Rilpivirin durchgeführt, um den maximalen Einfluss auf das gleichzeitig angewendete Arzneimittel zu untersuchen.
Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme; ↔ = keine signifikante Veränderung; AUC = Fläche unter der Konzentration/Zeit-Kurve; Cmax = beobachtete Spitzenkonzentration, Cmin = beobachtete Mindestkonzentration, Cτ = Konzentration am Ende des Dosierungsintervalls; NA=nicht abgeschätzt

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