Pharmakokinetik

Juluca Tabletten sind bioäquivalent mit Dolutegravir 50 mg Tabletten und Rilpivirin 25 mg Tabletten, die zu einer Mahlzeit eingenommen werden.
Die Pharmakokinetik von Dolutegravir ist bei gesunden und HIV-infizierten Personen ähnlich. Die Variabilität in der Pharmakokinetik von Dolutegravir ist gering bis mässig. In Studien der Phase 1 an gesunden Probanden lag der studienübergreifende interindividuelle CVb% für AUC und Cmax zwischen ~20 und 40% und für Cτ zwischen 30 und 65%. Die interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter von DTG war bei HIV-infizierten Personen grösser als bei Gesunden. Die intraindividuelle Varianz (CVw%) ist geringer als die interindividuelle Variabilität.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Rilpivirin wurden bei gesunden Probanden sowie bei HIV-1-infizierten Patienten, die zuvor keine antiretroviralen Therapien erhalten hatten, beurteilt. Die systemische Exposition gegenüber Rilpivirin war bei HIV-1-infizierten Patienten generell niedriger als bei gesunden Probanden.
Absorption
Dolutegravir wird nach oraler Verabreichung rasch absorbiert, mit einer medianen Tmax von 2 bis 3 Stunden nach Verabreichung der Tablettenformulierung. Die Linearität der Pharmakokinetik von Dolutegravir ist abhängig von Dosis und Formulierung. Nach oraler Verabreichung von Tablettenformulierungen zeigte Dolutegravir im Allgemeinen eine nichtlineare Pharmakokinetik, wobei die Plasma-Exposition zwischen 2 und 100 mg subproportional zur Dosis ansteigt, während der Anstieg der systemischen Exposition im Bereich zwischen 25 mg und 50 mg dosisproportional erscheint.
Nach oraler Gabe werden die Spitzenkonzentrationen von Rilpivirin im Plasma allgemein innerhalb von 4-5 Stunden erreicht.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Dolutegravir oder Rilpivirin wurde nicht bestimmt.
Auswirkungen von Nahrung
Juluca sollte zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Nach Einnahme von Juluca zusammen mit Nahrung wurden sowohl Dolutegravir als auch Rilpivirin stärker absorbiert. Mahlzeiten mit mittlerem und hohem Fettgehalt führten zu einer Zunahme der AUC(0-∞) von Dolutegravir um etwa 87% und der Cmax um etwa 75%. Im Vergleich zur Nüchterngabe kam es bei Einnahme zusammen mit Mahlzeiten mit mittlerem oder hohem Fettgehalt zu einer Zunahme der AUC(0-∞) von Rilpivirin um 57% bzw. 72% und der Cmax um 89% bzw. 117%.
Nahrungsmittel erhöhen den Umfang und verlangsamen die Rate der Absorption von Dolutegravir. Die Bioverfügbarkeit von Dolutegravir hängt vom Fettgehalt der Mahlzeit ab: Mahlzeiten mit niedrigem, mittlerem und hohem Fettgehalt erhöhten die AUC (0-∞) von Dolutegravir um 33%, 41% bzw. 66%, erhöhten seine Cmax um 46%, 52% bzw. 67% und verlängerten seine Tmax von 2 Stunden bei Nüchterngabe auf 3, 4 bzw. 5 Stunden. Diese Anstiege sind klinisch nicht signifikant.
Die Exposition gegenüber Rilpivirin war nach Nüchterngabe etwa 40% niedriger als nach Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit mit normaler Kalorienzahl (533 kcal) oder einer hochkalorischen Mahlzeit mit hohem Fettgehalt (928 kcal). Wenn Rilpivirin lediglich mit einer proteinreichen Trinknahrung eingenommen wurde, war die Exposition 50% niedriger als bei Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit.
Distribution
Nach den Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen wird Dolutegravir in starkem Umfang an humane Plasmaproteine gebunden (ca. 99,3%). Das scheinbare Distributionsvolumen (nach oraler Gabe einer Suspensionsformulierung) wird auf 12,5 l geschätzt. Die Bindung von Dolutegravir an Plasmaproteine war konzentrationsunabhängig. Das Konzentrations-verhältnis der Arzneistoff-bezogenen Radioaktivität in Blut bzw. Plasma lag im Mittel zwischen 0,441 und 0,535, was darauf hindeutet, dass die Assoziation der Radioaktivität mit zellulären Blutbestandteilen minimal ist. Die ungebundene Fraktion von Dolutegravir im Plasma wird bei Gesunden auf ca. 0,2 bis 1,1% geschätzt, bei Personen mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung auf ca. 0,4 bis 0,5%, bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung auf 0,8 bis 1,0% und bei HIV-1-infizierten Patienten auf 0,5%.
Dolutegravir ist in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar. Bei 12 therapienaiven Probanden, die 16 Wochen lang ein Regime mit Dolutegravir plus Abacavir/Lamivudin erhielten, betrug die Konzentration von Dolutegravir in der CSF durchschnittlich 15,4 ng/ml in Woche 2 und 12,6 ng/ml in Woche 16, Bereich 3,7 bis 23,2 ng/ml (vergleichbar mit der Plasmakonzentration des ungebundenen Wirkstoffs). Das Konzentrationsverhältnis von Dolutegravir zwischen CSF und Plasma lag im Bereich von 0,11 bis 2.04%. Die Dolutegravir-Konzentrationen in der CSF überstiegen den IC50-Wert und erklären damit den medianen Rückgang der HIV-1-RNA in der CSF von 2,2 log nach 2 Behandlungswochen und von 3,4 log nach 16 Wochen.
Dolutegravir ist im weiblichen und männlichen Genitaltrakt nachweisbar. Die AUC betrug in der zervikovaginalen Flüssigkeit sowie in Zervikal- und Vaginalgewebe im Steady State 6 bis 10% des Plasmawerts. Im Sperma betrug die AUC 7% und in Rektalgewebe 17% der Plasmawerte im Steady State.
Rilpivirin wird in vitro stark (zu etwa 99,7%) an Plasmaproteine gebunden, insbesondere an Albumin. Die Distribution von Rilpivirin in Kompartimente ausserhalb des Plasmas (z.B. Zerebrospinalflüssigkeit, Genitaltraktsekrete) wurde beim Menschen nicht untersucht.
Metabolismus
Dolutegravir wird hauptsächlich über UGT1A1 metabolisiert, mit einer kleineren CYP3A-Komponente (9,7% der gesamten verabreichten Dosis in einer Massenbilanzstudie beim Menschen). Die im Plasma überwiegend zirkulierende Verbindung ist Dolutegravir; die renale Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs ist jedoch gering (<1% der Dosis).
In-vitro-Experimente deuten darauf hin, dass Rilpivirin primär einen oxidativen Metabolismus durchläuft, der über das Cytochrom-P450-(CYP-)3A-System vermittelt wird.
Elimination
Dolutegravir weist eine terminale Halbwertszeit von ~14 Stunden und eine scheinbare Clearance (CL/F) von 0,56 l/h auf. 53% Prozent der gesamten oralen Dosis werden unverändert mit den Fäzes ausgeschieden. In welchem Umfang es sich dabei um nicht absorbierten Wirkstoff oder um das biliär ausgeschiedene Glucuronidatkonjugat handelt, das im Darmlumen weiter zur Muttersubstanz abgebaut werden kann, ist nicht bekannt. 31% der gesamten oralen Dosis werden im Urin ausgeschieden und setzen sich aus dem Ether-Glucuronid von Dolutegravir (18,9% der Gesamtdosis), dem N-Dealkylierungsmetaboliten (3,6% der Gesamtdosis) und einem aus der Oxidation am Benzolkohlenstoff hervorgehenden Metaboliten (3,0% der Gesamtdosis) zusammen.
Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Rilpivirin liegt bei rund 45 Stunden. Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 14C-Rilpivirin wurden im Mittel 85% der Radioaktivität in den Fäzes und 6,1% im Urin wiedergefunden. In den Fäzes machte unverändertes Rilpivirin im Durchschnitt 25% der verabreichten Dosis aus. Im Urin wurde unverändertes Rilpivirin nur in Spuren gefunden (<1% der Gesamtdosis).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Dolutegravir und Rilpivirin werden in erster Linie über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
In einer Studie wurden 8 Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score B) mit 8 passenden lebergesunden Kontrollpersonen verglichen. Die Exposition gegenüber Dolutegravir nach Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg war zwischen den beiden Gruppen ähnlich.
In einer Studie wurden 8 Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score A) mit 8 passenden Kontrollen sowie 8 Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score B) mit 8 passenden Kontrollen verglichen. Die Exposition nach multiplen Dosen von Rilpivirin fiel bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 47% höher und bei Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung um 5% höher aus.
Der Einfluss einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score C) auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir oder Rilpivirin wurde nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.
Die Elimination des unveränderten Wirkstoffs über die Niere ist als Ausscheidungsweg von Dolutegravir von geringer Bedeutung. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLKr <30 ml/min) durchgeführt. Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLKr <30 ml/min) und entsprechenden nierengesunden Personen beobachtet. Bei dialysepflichtigen Patienten liegen nur begrenzte Daten vor (insgesamt 6 Patienten); Unterschiede hinsichtlich der Exposition sind jedoch nicht zu erwarten.
Die Pharmakokinetik von Rilpivirin wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Die renale Elimination von Rilpivirin ist unbedeutend. Daher wird davon ausgegangen, dass die Auswirkungen einer beeinträchtigten Nierenfunktion auf die Elimination von Rilpivirin minimal sind. Da Rilpivirin eine hohe Plasmaproteinbindung aufweist, lässt es sich vermutlich nicht in relevantem Ausmass mittels Hämodialyse oder Peritonealdialyse aus dem Körper entfernen.
Ältere Patienten
Aus der populationspharmakokinetischen Analyse der Daten von HIV-1-infizierten Erwachsenen geht kein klinisch relevanter Einfluss des Alters auf die Dolutegravir- oder Rilpivirin-Exposition hervor. Zu Personen über 65 Jahren liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor.
Kinder und Jugendliche
Juluca wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.
Genetische Polymorphismen
Hinweise darauf, dass sich häufig auftretende Polymorphismen von Arzneimittel metabolisierenden Enzymen in klinisch relevantem Mass auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir auswirken, liegen nicht vor. In einer Metaanalyse der Daten von für pharmakogenomische Untersuchungen in klinischen Studien entnommenen Proben von gesunden Probanden hatten Personen mit UGT1A1-Genotypen, die einen langsamen Dolutegravir-Metabolismus bedingen (n = 7), eine um 32% geringere Dolutegravir-Clearance und eine um 46% höhere AUC als Personen mit Genotypen, die mit einem normalen UGT1A1-vermittelten Metabolismus assoziiert sind (n = 41). Polymorphismen von CYP3A4, CYP3A5 und NR1I2 waren nicht mit Unterschieden hinsichtlich der Pharmakokinetik von Dolutegravir assoziiert.
Es wird nicht erwartet, dass die pharmakokinetischen Eigenschaften von Rilpivirin durch Polymorphismen bei Arzneimittel metabolisierenden Enzymen beeinflusst werden.
Geschlecht
Populationspharmakokinetische Analysen ergaben keinen klinisch relevanten Einfluss des Geschlechts auf die Exposition gegenüber Dolutegravir.
Zwischen Frauen und Männern wurden keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Rilpivirin festgestellt.
Ethnische Zugehörigkeit
Populationspharmakokinetische Analysen ergaben keinen klinisch relevanten Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Exposition gegenüber Dolutegravir. Die Pharmakokinetik von Dolutegravir nach einer oralen Einzeldosis war bei japanischen Studienteilnehmern und Studienteilnehmern aus den USA offenbar ähnlich.
Populationspharmakokinetische Analysen von Rilpivirin bei HIV-infizierten Patienten deuteten darauf hin, dass die ethnische Zugehörigkeit keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition gegenüber Rilpivirin besitzt.
Koinfektion mit dem Hepatitis-B- oder dem Hepatitis-C-Virus
Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab keinen klinisch relevanten Einfluss einer Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus auf die Dolutegravir- oder Rilpivirin-Exposition. Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion waren von Studien mit Juluca ausgeschlossen.
Schwangerschaft und postpartale Phase
Die Gesamt-Rilpivirinexposition nach Einnahme von 25 mg Rilpivirin einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie war während der Schwangerschaft (gleichermassen im 2. und 3. Schwangerschaftstrimenon) niedriger als postpartal (siehe Tabelle 5).
Bei Frauen, die 25 mg Rilpivirin einmal täglich im 2. Schwangerschaftstrimenon erhielten, waren die mittleren intraindividuellen Werte in Bezug auf Cmax, AUC24h und Cmin von Rilpivirin gesamt um 21%, 29% und 35% niedriger als postpartal; im 3. Schwangerschaftstrimenon waren die Werte in Bezug auf Cmax, AUC24h und Cmin von Rilpivirin gesamt um 20%, 31% und 42% niedriger als postpartal.
Tabelle 5: Pharmakokinetische Ergebnisse für Gesamt-Rilpivirin nach Verabreichung von 25 mg Rilpivirin einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im 2. Schwangerschaftstrimenon, im 3. Schwangerschaftstrimenon und postpartal

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zur Anwendung von Dolutegravir während der Schwangerschaft vor.