Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen nur begrenzte Informationen über die Anwendung von Juluca in der Schwangerschaft vor. Juluca sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für den Fötus überwiegt.
Zwei Beobachtungsstudien über Geburtsausgänge in Botswana (Tsepamo) und Eswatini mit insgesamt mehr als 14'000 Frauen, die zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir-haltige Behandlungen erhielten, zeigten keinen statistisch signifikanten Unterschied im Risiko von Neuralrohrdefekten bei Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir erhielten, im Vergleich zu Säuglingen von Frauen, die zum Zeitpunkt der Empfängnis eine nicht Dolutegravir-haltige Behandlung erhielten, oder zu Säuglingen von HIV-negativen Frauen. Diese Studien widerlegen das ursprüngliche Resultat einer vorläufigen Analyse der Tsepamo-Studie, das auf ein möglicherweise erhöhtes Risiko hindeutete.
In der Tsepamo-Studie, die über 9'460 Dolutegravir-Expositionen zum Zeitpunkt der Empfängnis umfasste, betrug die Prävalenz von Neuralrohrdefekten bei Säuglingen von Frauen, die zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir erhalten hatten, 0,11 % (10/9'460). Dies entsprach der Prävalenz bei nicht Dolutegravir-haltigen Behandlungsschemata (0,11 %; 25/23'664) und unterschied sich nicht signifikant von der Prävalenz bei Säuglingen von Frauen ohne HIV (0,07 %; 108/170'723).
In der Eswatini-Studie, die über 4'800 Dolutegravir-Expositionen zum Zeitpunkt der Empfängnis umfasste, betrug die Prävalenz von Neuralrohrdefekten bei Säuglingen von Frauen, die zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir erhalten hatten, 0,08 % (4/4'832), was der Prävalenz bei Säuglingen von Frauen ohne HIV entsprach (0,08 %; 13/17'270).
Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0.05-0.1% Lebendgeburten.
Ausgewertete Daten aus dem Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) von über 870 Dolutegravir- und über 660 Rilpivirin-Expositionen im ersten Trimenon der Schwangerschaft deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko schwerer Geburtsfehler im Vergleich zur Hintergrundrate hin. Zu Rilpivirin liegen im Antiretroviralen Schwangerschaftsregister in ausreichendem Mass Expositionen während des ersten Trimenons vor, um einen mindestens zweifachen Anstieg des Risikos allgemeiner Geburtsfehler nachweisen zu können. Bis heute wurde kein derartiger Anstieg festgestellt.
Es liegen limitierte Daten, aus der Anwendung von Rilpivirin (einmal täglich 25 mg) in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen, bei 19 schwangeren Frauen im zweiten und dritten Trimenon sowie postpartal vor. Die von 15 Frauen verfügbaren pharmakokinetischen Daten zeigen, dass die Gesamtexposition (AUC) gegenüber Rilpivirin als Teil eines antiretroviralen Therapieregimes während der Schwangerschaft niedriger lag als in der postpartalen Phase (6-12 Wochen) (siehe Pharmakokinetik).
Im Verlauf der Schwangerschaft waren 10 der 12 Teilnehmerinnen, die die Studie abgeschlossen hatten, am Ende der Studie supprimiert; bei den anderen 2 Teilnehmerinnen wurde nur postpartal eine Erhöhung der Viruslast festgestellt, bei 1 davon liegen Zweifel zur Therapieadhärenz vor. Aufgrund der geringen Fallzahl können keine Schlussfolgerungen in Bezug auf die Wirksamkeit abgeleitet werden. In 2 veröffentlichten klinischen Studien (IMPAACT P1026, PANNA) bei insgesamt 48 schwangeren Frauen (46 davon mit pharmakokinetischen Daten) wurden ähnliche Pharmakokinetik- und Wirksamkeitsergebnisse erhalten.
In Anbetracht
·der verringerten Rilpivirin-Exposition während der Schwangerschaft (siehe Pharmakokinetik) und
·der fehlenden Möglichkeit eine höhere Dosis von Rilpivirin mit Juluca zu verabreichen und der fehlenden Erfahrung mit höheren Rilpivirin-Dosen bei Schwangeren, sowie der
·sehr begrenzten Erfahrung mit der Anwendung von Juluca in der Schwangerschaft allgemein (siehe oben)
wird bei Patientinnen, die während einer Juluca-Behandlung schwanger werden, eine Umstellung auf eine andere HIV-Behandlung empfohlen, es sei denn, es gibt keine geeignete alternative Behandlungsmöglichkeit.
In Studien zur Reproduktionstoxizität mit Dolutegravir bei Tieren wurden keine negativen Entwicklungsergebnisse, einschliesslich Neuralohrdefekte, identifiziert (siehe Präklinische Daten).
Dolutegravir ist beim Menschen ungehindert plazentagängig. Bei Schwangeren mit HIV lagen die fetalen Konzentrationen von Dolutegravir im Nabelschnurblut im Vergleich zu den maternalen peripheren Plasmakonzentrationen im Median (Bereich) um den Faktor 1,28 (1,21 bis 1,28) höher.
Zu den Auswirkungen von Dolutegravir auf das Neugeborene liegen keine hinreichenden Daten vor.
Studien an Ratten und Kaninchen mit Rilpivirin haben keine Hinweise auf relevante embryonale oder fetale Toxizität, Auswirkung auf die Fortpflanzungsfunktion oder Teratogenität ergeben (siehe Präklinische Daten).
Stillzeit
Gesundheitsexperten empfehlen, dass HIV-positive Frauen ihre Kinder möglichst nicht stillen sollten, um eine HIV-Übertragung zu vermeiden.
Beim Menschen wird Dolutegravir in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden (Dolutegravir-Konzentrationsverhältnis zwischen Muttermilch und maternalem Plasma im Median 0,033).
Zusammen mit dem oben beschriebenen transplazentaren Transfer von Dolutegravir und einer vermutlich verzögerten Clearance von Dolutegravir bei Neugeborenen, könnten signifikante Dolutegravir-Expositionen beim Neugeborenen resultieren. Zu den Auswirkungen von Dolutegravir auf Neugeborene und Säuglinge liegen keine hinreichenden Daten vor.
Es ist nicht bekannt, ob Rilpivirin in die Muttermilch übergeht. Aufgrund einer möglichen HIV-Übertragung und möglichen unerwünschten Ereignissen bei gestillten Säuglingen wird das Stillen während einer Therapie mit Juluca nicht empfohlen.
Fertilität
Zu den Auswirkungen von Dolutegravir und/oder Rilpivirin auf die männliche oder weibliche Fertilität beim Menschen liegen keine Informationen vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf einen Einfluss von Dolutegravir oder Rilpivirin auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe Präklinische Daten).