Interaktionen

Wirkung von Encorafenib auf andere Arzneimittel
Invitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Encorafenib ein relativ stark wirksamer, reversibler Inhibitor von UGT1A1, CYP2B6, CYP2C9 und CYP3A4/5 sowie ein zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A4 ist. Encorafenib induzierte CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 und CYP3A4 in primären humanen Hepatozyten.
Die wiederholte Verabreichung von Encorafenib 450 mg einmal täglich und Binimetinib 45 mg zweimal täglich bei Melanompatienten mit einer Einzeldosis eines CYP-Substratcocktails reduzierte die AUC von Midazolam (CYP3A4-Substrat) um 82 % und die Cmax um 74 %. Sie verringerte die AUC von Omeprazol (CYP2C19-Substrat) um 17 % und veränderte die Cmax nicht und erhöhte die AUC von Koffein (CYP1A2-Substrat) um 27 % und die Cmax um 13 %. Diese Ergebnisse deuten auf eine starke Induktion von CYP3A4 und eine leichte Hemmung von CYP1A2 hin und haben keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von CYP2C19 Substraten. Aufgrund limitierten Daten im Urin von Patienten ist eine starke Interaktion mit CYP2C9 unwahrscheinlich.
Eine Einzeldosis von Encorafenib 450 mg und Binimetinib 45 mg verringerte die AUC und Cmax von Bupropion (CYP2B6-Substrat) um ≤ 25 %. Die wiederholte Verabreichung von Encorafenib 450 mg täglich und Binimetinib 45 mg zweimal täglich verringerte die AUC und Cmax von Bupropion um ≤ 26 %, und erhöhte die AUC des aktiven Metaboliten Hydroxybupropion um 49 %, was auf eine leichte Induktion von CYP2B6 hinweist.
Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Substraten (wie Ciclosporin, Fentanyl, Sirolimus) kann zu einer erhöhten Toxizität oder zum Wirksamkeitsverlust (z.B. hormonelle Kontrazeptiva) dieser Substanzen führen. Wenn die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Substraten mit einem engen therapeutischen Index nicht vermieden werden kann, passen Sie die Dosis dieser Substrate gemäss ihrer zugelassenen Produktinformationen an.
Encorafenib zeigte in vitro eine Hemmung von CYP2B6. CYP2B6-Substrate mit einem engen therapeutischen Index (wie Cyclophosphamid) sollten mit Vorsicht angewendet werden.
Encorafenib ist ein relativ starker, reversibler UGT1A1-Inhibitor. Substrate von UGT1A1 (wie Atorvastatin, Dolutegravir, Raltegravir) sollten mit Vorsicht angewendet werden.
Bei Anwendung des UGT1A1-Substrats Binimetinib zusammen mit Encorafenib wurde im Rahmen einer populations-pharmakokinetischen Analyse kein Unterschied in der Binimetinib-Exposition festgestellt.
Encorafenib ist ein Inhibitor von OATP1B1-, OATP1B3- und/oder BCRP. Die wiederholte Gabe von Encorafenib 450 mg einmal täglich und Binimetinib 45 mg zweimal täglich zusammen mit einer Einzeldosis Rosuvastatin (ein OATP1B1-, OATP1B3- und BCRP-Substrat) erhöhte die Cmax von Rosuvastatin um das 2,7-fache und die AUC um das 1,6-fache, was auf eine leichte Hemmung der OATP1B1-, OAPTP1B3- und/oder BCRP-Transporter hinweist. Die gleichzeitige Verabreichung von Encorafenib mit OATP1B1-, OATP1B3- oder BCRP-Substraten kann zu erhöhten Konzentrationen führen.
In vitro hemmte Encorafenib den hepatischen Transporter OCT1, eine klinische Relevanz dieser Wirkung ist jedoch unwahrscheinlich. Ausgehend von invitro-Studien kann Encorafenib in klinischen Konzentrationen potentiell die renalen Transporter OCT2, OAT1, OAT3 hemmen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Substraten der betroffenen Transporter OCT2 (z.B. Metformin), OAT1 und OAT3 (z.B. Methotrexat), OATP1B1 und OATP1B3 (z B. Rosuvastatin, Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Simvastatin) und BCRP (z.B. Sulfasalazin) ist Vorsicht geboten.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Encorafenib
Encorafenib wird durch CYP3A4, CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert. In vitro wurde CYP3A4 als wichtigstes Enzym für die totale oxidative Clearance von Encorafenib in humanen Lebermikrosomen bestimmt (~83,3%), gefolgt von CYP2C19 und CYP2D6 (~16,0% bzw. 0,71%).
Die Anwendung von starken (Posaconazol) und moderaten (Diltiazem) CYP3A4-Inhibitoren zusammen mit Encorafenib (als Einmalgabe) führte zu einem Anstieg der Gesamtexposition (3- bzw. 2fach höhere AUC) und der Spitzenexposition (um 68,3% bzw. 44,6% höhere Cmax) gegenüber alleiniger Gabe von Encorafenib.
Aufgrund der erhöhten Encorafenib-Exposition und des potentiellen Toxizitätsanstiegs ist die Anwendung von Encorafenib zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren zu vermeiden. Starke CYP3A4-Inhibitoren sind u.a. Ritonavir, Itraconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Posaconazol und Grapefruitsaft. Die gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A4-Inhibitoren sollte mit Vorsicht erfolgen. Beispiele für moderate CYP3A4-Inhibitoren sind u.a. Amiodaron, Erythromycin, Fluconazol, Diltiazem, Amprenavir und Imatinib.
Bei Patienten, bei denen die gleichzeitige Anwendung von starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren für notwendig erachtet wird, sind die Sicherheit und Verträglichkeit von Encorafenib sorgfältig zu überwachen.
Die wiederholte Verabreichung von Encorafenib 450 mg einmal täglich und Binimetinib 45 mg zweimal täglich bei Melanompatienten zusammen mit Modafinil 400mg täglich für sieben Tage, einem moderaten CYP3A4-Induktor, verringerte die Steady-State AUC von Encorafenib um 24 % und die Cmax um 20 %, verglichen mit Encorafenib allein.
Die gleichzeitige Anwendung von Encorafenib mit einem starken CYP3A4-Induktor wurde nicht im Rahmen von klinischen Studien untersucht; eine Verringerung der Encorafenib-Exposition ist jedoch wahrscheinlich und kann zu einer Beeinträchtigung der Wirksamkeit führen. Starke CYP3A4-Induktoren sind u.a. Carbamazepin, Rifampicin, Phenytoin und Johanniskraut. Die Anwendung alternativer Substanzen ohne oder mit mässigen CYP3A-induzierenden Eigenschaften sollte in Erwägung gezogen werden.
Encorafenib ist ein Substrat des P-Glykoprotein(P-gp)-Transporters. Der Einfluss eines P-pg Inhibitors auf die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde nicht untersucht.
Die Beteiligung mehrerer hepatischer Aufnahmetransporter-Familien (OCT1, OATP1B1, OATP1B3 und OATPB1) wurde in vitro unter Verwendung von relevanten Transporter-Inhibitoren untersucht. Die Daten lassen darauf schliessen, dass hepatische Aufnahmetransporter nicht in die Aufnahme von Encorafenib in primäre humane Hepatozyten involviert sind.
Zwischen Encorafenib und Cetuximab wurden bei Verabreichung der empfohlenen Dosis von 300 mg Encorafenib mit Cetuximab (Dosierung gemäss Fachinformation; 400 mg/m2 Anfangsdosis, dann 250 mg/m2 einmal wöchentlich), keine Arzneimittelwechselwirkungen beobachtet.