Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde an gesunden Probanden und an Patienten mit soliden Tumoren einschliesslich fortgeschrittener und nicht-resezierbarer oder metastasierter kutaner Melanome mit einer BRAF-V600E- oder -K-Mutation und in erwachsenen Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom untersucht.
Absorption
Nach der Einnahme wird Encorafenib rasch resorbiert; die mediane Tmax beträgt 1,5 bis 2 Stunden. Nach oraler Einzelgabe von 100 mg [14C] Encorafenib wurden bei gesunden Probanden mindestens 86% der Encorafenib-Dosis resorbiert. Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg Encorafenib zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit sank die maximale Encorafenib-Konzentration (Cmax) um 36%, die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) blieb jedoch unverändert. Eine Wechselwirkungsstudie an gesunden Probanden hat gezeigt, dass sich das Ausmass der Encorafenib-Exposition in Anwesenheit eines Wirkstoffs zur Änderung des Magen-pH-Werts (Rabeprazol) nicht verändert.
Distribution
Encorafenib bindet in vitro in moderatem Ausmass (86,1%) an humane Plasmaproteine. Bei gesunden Probanden betrug nach oraler Einzelgabe von 100 mg [14C] Encorafenib das mittlere (SD) Blut-/Plasmakonzentrationsverhältnis 0,58 (0,02) und das mittlere (CV%) scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/F) von Encorafenib 226 l (32,7%).
Metabolismus
Bei gesunden Probanden wurde nach oraler Einzelgabe von 100 mg [14C] Encorafenib festgestellt, dass die Clearance von Encorafenib hauptsächlich durch Metabolisierung erfolgt (ca. 88% der wiedergefundenen radioaktiven Dosis). Encorafenib wurde vorwiegend über N-Dealkylierung metabolisiert. Andere wichtige Abbauprozesse waren Hydroxylierung, Carbamat-Hydrolyse, indirekte Glucuronidierung und Bildung von Glucosekonjugaten.
Elimination
Nach oraler Einzelgabe von 100 mg [14C] Encorafenib wurde die Radioaktivität bei gesunden Probanden zu gleichen Teilen in den Fäzes und über den Urin ausgeschieden (Mittelwert 47,2%). Im Urin wurden 1,8% der Radioaktivität als unverändertes Encorafenib ausgeschieden, in den Fäzes waren es 5%. Die mittlere (CV%) scheinbare Clearance (CL/F) von Encorafenib betrug 27,9 l/h (9,15%). Die mediane (Spanne) terminale Halbwertszeit (T1/2) von Encorafenib war 6,32 Stunden (3,74 bis 8,09 Stunden).
Linearität/Nicht Linearität
Nach Einzel- und Mehrfachdosen verhält sich die Pharmakokinetik von Encorafenib in etwa dosislinear. Nach wiederholter einmal täglicher Gabe wurden Steady-State-Bedingungen innerhalb von 15 Tagen erreicht. Das Akkumulationsverhältnis von ca. 0,5 ist wahrscheinlich auf die Autoinduktion von CYP3A4 zurückzuführen. Die interindividuelle Variabilität (CV%) der AUC reicht von 12,3% bis 68,9%.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter
Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde das Alter als signifikante Kovariate für das Verteilungsvolumen von Encorafenib identifiziert, die Variabilität war jedoch hoch. Angesichts des geringen Ausmasses dieser Veränderungen und der hohen Variabilität ist dies wahrscheinlich klinisch nicht relevant; Dosisanpassungen sind für ältere Patienten nicht erforderlich.
Geschlecht
Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse stellt das Geschlecht keine signifikante Modell-Kovariate für die Clearance oder das Verteilungsvolumen dar. Infolgedessen sind keine wesentlichen Veränderungen der Encorafenib-Exposition aufgrund des Geschlechts zu erwarten.
Körpergewicht
Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist das Körpergewicht eine signifikante Modell-Kovariate für die Clearance und das Verteilungsvolumen. Angesichts der geringen Veränderung der Clearance und der hohen Variabilität des vorhergesagten Verteilungsvolumens im Modell ist es allerdings unwahrscheinlich, dass das Gewicht einen klinisch relevanten Einfluss auf die Encorafenib-Exposition hat.
Ethnische Zugehörigkeit
Hinsichtlich der PK von Encorafenib bestehen keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Asiaten und Nicht-Asiaten. Zur Beurteilung potentieller Unterschiede in der Encorafenib-Exposition bei anderen ethnischen Zugehörigkeiten oder Gruppen liegen keine ausreichenden Daten vor.
Leberfunktionsstörungen
Ergebnisse einer speziellen klinischen Studie zeigen eine um 25% höhere Encorafenib-Exposition bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) im Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion. Das entspricht einem 55%-igen Anstieg der Exposition mit ungebundenem Encorafenib. Die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde nicht bei Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) bis schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung untersucht. Da Encorafenib vorwiegend über die Leber metabolisiert und eliminiert wird, kann die Exposition bei Patienten mit moderater bis schwerer Leberfunktionsstörung stärker ansteigen als bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung. Bei Patienten mit moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosierungsempfehlung möglich (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörungen
Encorafenib unterliegt einer minimalen renalen Elimination. Es wurde keine formale klinische Studie zur Beurteilung der Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Encorafenib durchgeführt.
In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde keine eindeutige Tendenz für die CL/F von Encorafenib bei Patienten mit leichter (eGFR 60 bis 90 ml/min/1,73 m2) oder moderater (eGFR 30 bis 59 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2) festgestellt. Für Patienten mit leichter bis moderater Nierenfunktionsstörung wurde eine geringe Abnahme der CL/F (≤5%) prognostiziert, eine klinische Relevanz ist jedoch unwahrscheinlich. Die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.
Ältere Patienten
Basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib ist die Pharmakokinetik von Encorafenib bei älteren und jüngeren Patienten vergleichbar.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.