Zusammensetzung

Wirkstoffe
Encorafenib.
Hilfsstoffe
Kapselinhalt: Copovidon (E1208), Poloxamer 188, mikrokristalline Cellulose (E460i), Bernsteinsäure (E363), Crospovidon (E1202), hochdisperses Siliciumdioxid, wasserfrei (E551), Magnesiumstearat (E470b).
Kapselhülle: Gelatine (E441), Titandioxid (E171), Eisenoxid rot (E172), Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid schwarz (E172).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Encorafenib in Kombination
·mit Binimetinib ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation angezeigt.
·mit Cetuximab ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (CRC) mit einer BRAF-V600E-Mutation, die eine systemische Vortherapie erhalten haben, angezeigt (siehe Abschnitte «Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen» und «Wirkmechanismus/Pharmakodynamik»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Encorafenib sollte von einem in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
Übliche Dosierung
Melanom
Die empfohlene Dosis von Encorafenib beträgt 450 mg (6 Kapseln zu 75 mg) einmal täglich bei Einnahme in Kombination mit Binimetinib (Dosierung gemäss Fachinformation Binimetinib: 3 Tabletten zu 15 mg zweimal täglich).
Kolorektalkarzinom
Die empfohlene Dosis von Encorafenib beträgt 300 mg (4 Kapseln zu 75 mg) einmal täglich bei Anwendung in Kombination mit Cetuximab (Dosierung gemäss Fachinformation Cetuximab; 400 mg/m2 Anfangsdosis, dann 250 mg/m2 einmal wöchentlich).
Therapiedauer
Die Behandlung sollte weitergeführt werden, bis der Patient keinen Nutzen mehr davon hat oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.
Vergessene Dosen
Falls eine Encorafenib-Dosis vergessen wurde, sollte diese Dosis nur dann nachgeholt werden, wenn die Zeit bis zur nächsten planmässigen Einnahme mehr als 12 Stunden beträgt.
Erbrechen
Falls es nach der Einnahme von Encorafenib zu Erbrechen kommt, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern die nächste Dosis wie geplant einnehmen.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Melanom
Beim Auftreten von Nebenwirkungen können eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung oder der Abbruch der Behandlung mit Encorafenib erforderlich sein (siehe unten sowie Tabellen 1 und 3).
Wenn die Behandlung mit Binimetinib aufgrund von Toxizitäten, die dem MEK-Inhibitor zuzuordnen sind (d.h. Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED), Netzhautvenenverschluss (RVO), interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis, kardiale Dysfunktion, Anstieg der Kreatinphosphokinase (CK), Rhabdomyolyse oder venöse Thromboembolie (VTE) (siehe auch spätere Abschnitte dieses Kapitels), unterbrochen wird, so kann die Behandlung mit Encorafenib in diesem Zeitraum fortgeführt werden; jedoch ist in diesem Zeitraum eine Reduktion auf Encorafenib 300 mg einmal täglich erforderlich, da Encorafenib als Einzelwirkstoff in der Dosis von 450 mg einmal täglich nicht gut verträglich ist. Falls Binimetinib dauerhaft abgesetzt wird, sollte auch Encorafenib abgebrochen werden.
Wenn die Behandlung mit Encorafenib unterbrochen wird, sollte auch die Behandlung mit Binimetinib unterbrochen werden. Wenn Encorafenib dauerhaft abgesetzt wird, sollte auch Binimetinib dauerhaft abgesetzt werden.
Informationen zur Dosierung und zu empfohlenen Dosisanpassungen für Binimetinib entnehmen Sie bitte der Fachinformation von Binimetinib.
Empfehlungen zur Dosisreduktion von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib in der Indikation Melanom sind in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen für Encorafenib bei Anwendung in Kombination mit Binimetinib in der Indikation Melanom

Empfehlungen zu Dosisanpassungen im Falle von Nebenwirkungen sind nachstehend und in Tabelle 3 angegeben.
Neue primäre kutane maligne Erkrankungen: Keine Dosisanpassungen erforderlich.
Neue primäre nicht-kutane maligne Erkrankungen mit RAS-Mutation: Das dauerhafte Absetzen von Binimetinib und Encorafenib ist zu erwägen.
Bei Auftreten von behandlungsbedingten Toxizitäten unter Encorafenib in Kombination mit Binimetinib sollte die Dosis beider Arzneimittel reduziert bzw. beide Behandlungen unterbrochen oder abgebrochen werden. In den folgenden Fällen sind Dosisanpassungen nur für Binimetinib erforderlich (Nebenwirkungen, die in erster Linie in Zusammenhang mit Binimetinib stehen): Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED), Netzhautvenenverschluss (RVO), interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis, kardiale Dysfunktion, Anstieg der Kreatinphosphokinase (CK) und Rhabdomyolyse sowie venöse Thromboembolie (VTE).
Wenn eine dieser Toxizitäten auftritt, siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» der Fachinformation von Binimetinib für Anweisungen zur Dosisanpassung von Binimetinib.
Kolorektalkarzinom
Bei Auftreten von Nebenwirkungen kann eine Dosisreduktion, eine vorübergehende Unterbrechung oder ein Behandlungsabbruch von Encorafenib erforderlich sein (siehe Tabellen 2 und 3).
Für Informationen zur Dosierung und den empfohlenen Dosisanpassungen von Cetuximab, siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» der Fachinformation von Cetuximab.
Empfehlungen zur Dosisreduktion von Encorafenib bei Anwendung in Kombination mit Cetuximab in der Indikation Kolorektalkarzinom finden sich in Tabelle 2.
Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassungen für Encorafenib bei Anwendung in Kombination mit Cetuximab in der Indikation Kolorektalkarzinom

Wird Encorafenib dauerhaft abgesetzt, sollte auch Cetuximab abgesetzt werden.
Wird Cetuximab dauerhaft abgesetzt, sollte auch Encorafenib abgesetzt werden.
Melanom und Kolorektalkarzinom
Dosisanpassungen beim Auftreten von Nebenwirkungen sind nachstehend und in Tabelle 3 angegeben.
Neue primäre kutane maligne Erkrankungen: Keine Dosisanpassungen für Encorafenib erforderlich.
Neue primäre nicht-kutane maligne Erkrankungen mit RAS-Mutation: Es sollte erwogen werden, Encorafenib dauerhaft abzusetzen.
Tabelle 3: Empfohlene Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen für Encorafenib in Kombination mit Binimetinib oder Cetuximab

a Allgemeine Terminologiekriterien für Nebenwirkungen (Common Terminology Criteria for
Adverse Events) des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 4.03.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten nicht-kaukasischer Abstammung
Für Patienten nicht-kaukasischer Abstammung liegen nur begrenzte Daten vor.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung kann eine erhöhte Encorafenib-Exposition auftreten (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Die Behandlung mit Encorafenib sollte bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) mit Vorsicht, mit einer reduzierten Dosis von 300 mg einmal täglich erfolgen. Für Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden, daher wird die Gabe von Encorafenib bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Ausgehend von einer populations-pharmakokinetischen Analyse ist bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine klinischen Daten mit Encorafenib vor. Daher kann die potentielle Notwendigkeit einer Dosisanpassung für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht bestimmt werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Encorafenib sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung daher mit Vorsicht angewendet werden.
Ältere Patienten
Für ältere Patienten (ab 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Encorafenib bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) wurde bisher nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Braftovi ist zum Einnehmen bestimmt. Die Kapseln müssen als Ganzes zusammen mit Wasser geschluckt werden. Encorafenib kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die gleichzeitige Anwendung von Encorafenib mit Grapefruitsaft sollte vermieden werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wenn Encorafenib in Kombination mit Binimetinib (bei Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation) oder in Kombination mit Cetuximab (bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom mit einer BRAF-V600E-Mutation) gegeben wird, muss vor Einleitung der Kombinationsbehandlung die Fachinformation von Binimetinib bzw. von Cetuximab zu Rate gezogen werden. Zusätzliche Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen in Zusammenhang mit der Binimetinib- oder Cetuximab-Behandlung siehe Fachinformation von Binimetinib bzw. Cetuximab.
Bestimmung des BRAF-Mutationsstatus
Vor der Einnahme von Encorafenib muss bei den Patienten ein nicht-resezierbares oder metastasiertes Melanom mit einem BRAF-V600-positiven Tumorstatus oder ein metastasiertes Kolorektalkarzinom mit einem BRAF-V600E-positiven Tumorstatus nachgewiesen worden sein. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Encorafenib wurden nur für Patienten mit Melanomen, die eine BRAF-V600E und V600K Mutation exprimieren, oder mit Kolorektalkarzinomen, die eine BRAF-V600E-Mutation exprimieren, belegt. Encorafenib darf nicht bei Patienten mit einem malignen Melanom vom BRAF-Wildtyp oder einem Kolorektalkarzinom vom BRAF-Wildtyp angewendet werden.
Encorafenib in Kombination mit Binimetinib bei Patienten mit metastasiertem Melanom mit Progress unter einem BRAF-Inhibitor
Es liegen nur eingeschränkte Daten zur Anwendung der Kombination von Encorafenib und Binimetinib bei Patienten, deren Tumorerkrankung unter einem zuvor verabreichten BRAF-Inhibitor zur Behandlung des nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanoms mit BRAF-V600-Mutation fortgeschritten ist, vor. Diese Daten zeigen, dass die Wirksamkeit der Kombination bei diesen Patienten geringer ist.
Linksventrikuläre Dysfunktion (LVD)
Unter Encorafenib Therapie wurde über eine LVD, definiert als symptomatische oder asymptomatische Verringerung der Auswurffraktion, berichtet.
Die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) sollte vor Einleitung der Behandlung mit Encorafenib und Binimetinib, einen Monat nach Behandlungsbeginn und danach während der Behandlung im Abstand von etwa 3 Monaten oder bei klinischer Indikation häufiger mittels Echokardiogramm oder MUGA (Multigated Acquisition)-Scan überwacht werden. Wenn während der Behandlung eine LVD auftritt, siehe Fachinformation von Binimetinib.
Die Sicherheit von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib bei Patienten mit einem LVEF-Ausgangswert unter 50% bzw. unterhalb der Untergrenze des Normbereichs konnte nicht belegt werden. Daher sollte Encorafenib in Kombination mit Binimetinib bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden. Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren sollten während der Behandlung mit Encorafenib engmaschig überwacht werden. Bei symptomatischer LVD, einem Abfall der LVEF entsprechend Grad 3 bis 4 oder einem absoluten Abfall der LVEF um ≥10% vom Ausgangswert sollten Encorafenib und Binimetinib abgesetzt und die LVEF alle 2 Wochen bis zur Erholung auf den Ausgangswert untersucht werden.
Blutungen
Bei Anwendung von Encorafenib können Blutungen, inklusive grösserer Blutungsereignisse, auftreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern kann das Blutungsrisiko ansteigen. Blutungsereignisse Grad ≥3 sollten mittels Unterbrechung oder Absetzen der Behandlung (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») und nach klinischer Indikationsstellung behandelt werden.
Okuläre Nebenwirkungen
Bei Anwendung von Encorafenib können okuläre Nebenwirkungen (einschliesslich Uveitis, Iritis und Iridozyklitis) auftreten. Zudem wurde bei Patienten, die Encorafenib in Kombination mit Binimetinib erhielten, eine Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED) beschrieben (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Patienten sollten bei jedem Termin auf Symptome einer neuen oder sich verschlechternden Sehstörung untersucht werden. Falls Symptome einer neuen oder sich verschlechternden Sehstörung festgestellt werden, wird eine sofortige augenärztliche Untersuchung empfohlen.
Wenn während der Behandlung eine Uveitis, einschliesslich Iridozyklitis und Iritis, auftritt, siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung».
Wenn der Patient während der Behandlung eine RPED oder einen Netzhautvenenverschluss (RVO) entwickelt, siehe Anweisungen im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» der Fachinformation von Binimetinib.
Neue primäre maligne Erkrankungen
Bei mit BRAF-Inhibitoren behandelten Patienten wurden neue primäre kutane und nicht-kutane maligne Erkrankungen beschrieben; diese können ebenso unter Encorafenib auftreten.
Kutane maligne Erkrankungen
Bei mit BRAF-Inhibitoren einschliesslich Encorafenib behandelten Patienten traten kutane maligne Erkrankungen wie Plattenepithelkarzinom der Haut (cuSCC) einschliesslich Keratoakanthom auf.
Bei mit BRAF-Inhibitoren einschliesslich Encorafenib behandelten Patienten wurden neue primäre Melanome beschrieben (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Dermatologische Untersuchungen sollten vor Einleitung der Behandlung mit Encorafenib während der Behandlung alle 2 Monate und bis zu 6 Monate nach Absetzen der Behandlung erfolgen. Verdächtige Hautläsionen sollten mittels dermatologischer Exzision mit dermatopathologischer Beurteilung behandelt werden. Die Patienten sind anzuweisen, den Arzt umgehend über die Entwicklung neuer Hautläsionen zu informieren. Die Behandlung mit Encorafenib sollte ohne Dosisanpassung fortgesetzt werden.
Nicht-kutane maligne Erkrankungen
Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Encorafenib maligne Erkrankungen fördern, die mit der RAS-Aktivierung durch Mutation oder anderen Mechanismen assoziiert sind. Bei Patienten, die Encorafenib erhalten, sollten vor Einleitung, während und am Ende der Behandlung entsprechend der klinischen Indikation Untersuchungen des Kopf-Hals-Bereichs, CT- (computertomographische) Aufnahmen von Thorax/Abdomen, Untersuchungen des Anal- und (bei Frauen) des Beckenbereichs sowie vollständige Blutbilduntersuchungen durchgeführt werden. Bei Patienten, die nicht-kutane maligne Erkrankungen mit positiver RAS-Mutation entwickeln, ist das dauerhafte Absetzen von Encorafenib zu erwägen. Bei Patienten mit früherer oder bestehender Krebserkrankung mit RAS-Mutation sollten Nutzen und Risiken vor der Anwendung von Encorafenib sorgfältig abgewogen werden.
Tumorlyse Syndrom (TLS)
Das Auftreten von TLS, das tödlich verlaufen kann, wurde mit der Anwendung von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Zu den Risikofaktoren für TLS gehören eine hohe Tumorlast, vorbestehende chronische Niereninsuffizienz, Oligurie, Dehydratation, Hypotonie und saurer Urin. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und je nach klinischer Indikation umgehend behandelt werden, zudem sollte eine prophylaktische Flüssigkeitszufuhr in Betracht gezogen werden.
Abnormale Leberwerte
Unter Encorafenib wurden auffällige Leberwerte (inkl. Erhöhung von AST und ALT) beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Leberwerte sollten vor Einleitung der Behandlung mit Encorafenib, in den ersten 6 Monaten der Behandlung monatlich oder häufiger überwacht werden und danach, falls es klinisch angezeigt ist. Massnahmen bei abnormalen Leberwerten sind Dosisreduktion und Unterbrechung bzw. Absetzen der Behandlung (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Leberfunktionsstörungen
Da Encorafenib vorwiegend über die Leber metabolisiert und ausgeschieden wird, kann bei Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung eine erhöhte Exposition mit Encorafenib auftreten, die innerhalb der zwischen den Patienten beobachteten Expositionsvariabilität liegt (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Mangels klinischer Daten wird die Behandlung mit Encorafenib für Patienten mit moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.
Die Anwendung von Encorafenib muss bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung mit Vorsicht mit einer Dosis von 300 mg einmal täglich erfolgen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird darüber hinaus unter laufender Therapie eine engmaschigere Überwachung der mit Encorafenib verbundenen Toxizitäten empfohlen, einschliesslich klinischer Untersuchungen und Leberfunktionstests sowie EKG-Untersuchungen entsprechend der klinischen Indikation.
Nierenfunktionsstörungen
Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Die Anwendung von Encorafenib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung erfolgen. Unter Anwendung von Encorafenib als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Binimetinib oder Cetuximab wurde häufig ein Anstieg des Kreatininwertes berichtet. Die beobachteten Fälle von Nierenversagen, einschliesslich akutem Nierenschaden und Niereninsuffizienz, waren im Allgemeinen mit Erbrechen und Dehydratation assoziiert. Zu den weiteren begünstigenden Faktoren zählten Diabetes und Hypertonie. Der Kreatininwert im Blut sollte entsprechend der klinischen Indikation überwacht werden. Sollten sich erhöhte Kreatininwerte zeigen, sollte eine Dosisanpassung oder das Absetzen des Arzneimittels erfolgen (siehe die Angaben zu «sonstigen Nebenwirkungen» in Tabelle 3 im Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Patienten müssen während der Behandlung ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen.
Verlängerung des QT-Intervalls
Bei Patienten, die mit BRAF-Inhibitoren behandelt wurden, wurde eine Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt. Eine gezielte QT-Intervall-Studie zur Beurteilung des Potenzials von Encorafenib hinsichtlich der Verlängerung des QT-Intervalls wurde nicht durchgeführt (siehe Abschnitt «Wirkmechanismus/Pharmakodynamik»). Patienten mit QTcF über 480 msec oder mit kardialer Dysfunktion wurden von klinischen Studien ausgeschlossen. Es gibt nicht genügend Daten, um eine klinisch signifikante expositionsabhängige QT-Verlängerung auszuschliessen. Aufgrund des potenziellen Risikos für eine Verlängerung des QT-Intervalls wird empfohlen, abnormale Werte für Serumelektrolyte, einschliesslich Magnesium und Kalium, zu korrigieren und die Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls (z.B. kongestive Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien) vor Einleitung und während der Behandlung zu kontrollieren.
Es wird empfohlen, vor der Einleitung der Behandlung mit Encorafenib, einen Monat nach Therapiebeginn und nachfolgend während der Behandlung ca. alle 3 Monate oder bei klinischer Indikation häufiger ein Elektrokardiogramm (EKG) durchzuführen. Das Auftreten von Verlängerungen des QT-Intervalls kann durch Dosisverringerung, Unterbrechen oder Absetzen der Behandlung inklusive Korrektur abnormaler Elektrolytwerte und Kontrolle der Risikofaktoren behandelt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Interaktionen

Wirkung von Encorafenib auf andere Arzneimittel
Invitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Encorafenib ein relativ stark wirksamer, reversibler Inhibitor von UGT1A1, CYP2B6, CYP2C9 und CYP3A4/5 sowie ein zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A4 ist. Encorafenib induzierte CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 und CYP3A4 in primären humanen Hepatozyten.
Die wiederholte Verabreichung von Encorafenib 450 mg einmal täglich und Binimetinib 45 mg zweimal täglich bei Melanompatienten mit einer Einzeldosis eines CYP-Substratcocktails reduzierte die AUC von Midazolam (CYP3A4-Substrat) um 82 % und die Cmax um 74 %. Sie verringerte die AUC von Omeprazol (CYP2C19-Substrat) um 17 % und veränderte die Cmax nicht und erhöhte die AUC von Koffein (CYP1A2-Substrat) um 27 % und die Cmax um 13 %. Diese Ergebnisse deuten auf eine starke Induktion von CYP3A4 und eine leichte Hemmung von CYP1A2 hin und haben keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von CYP2C19 Substraten. Aufgrund limitierten Daten im Urin von Patienten ist eine starke Interaktion mit CYP2C9 unwahrscheinlich.
Eine Einzeldosis von Encorafenib 450 mg und Binimetinib 45 mg verringerte die AUC und Cmax von Bupropion (CYP2B6-Substrat) um ≤ 25 %. Die wiederholte Verabreichung von Encorafenib 450 mg täglich und Binimetinib 45 mg zweimal täglich verringerte die AUC und Cmax von Bupropion um ≤ 26 %, und erhöhte die AUC des aktiven Metaboliten Hydroxybupropion um 49 %, was auf eine leichte Induktion von CYP2B6 hinweist.
Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Substraten (wie Ciclosporin, Fentanyl, Sirolimus) kann zu einer erhöhten Toxizität oder zum Wirksamkeitsverlust (z.B. hormonelle Kontrazeptiva) dieser Substanzen führen. Wenn die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Substraten mit einem engen therapeutischen Index nicht vermieden werden kann, passen Sie die Dosis dieser Substrate gemäss ihrer zugelassenen Produktinformationen an.
Encorafenib zeigte in vitro eine Hemmung von CYP2B6. CYP2B6-Substrate mit einem engen therapeutischen Index (wie Cyclophosphamid) sollten mit Vorsicht angewendet werden.
Encorafenib ist ein relativ starker, reversibler UGT1A1-Inhibitor. Substrate von UGT1A1 (wie Atorvastatin, Dolutegravir, Raltegravir) sollten mit Vorsicht angewendet werden.
Bei Anwendung des UGT1A1-Substrats Binimetinib zusammen mit Encorafenib wurde im Rahmen einer populations-pharmakokinetischen Analyse kein Unterschied in der Binimetinib-Exposition festgestellt.
Encorafenib ist ein Inhibitor von OATP1B1-, OATP1B3- und/oder BCRP. Die wiederholte Gabe von Encorafenib 450 mg einmal täglich und Binimetinib 45 mg zweimal täglich zusammen mit einer Einzeldosis Rosuvastatin (ein OATP1B1-, OATP1B3- und BCRP-Substrat) erhöhte die Cmax von Rosuvastatin um das 2,7-fache und die AUC um das 1,6-fache, was auf eine leichte Hemmung der OATP1B1-, OAPTP1B3- und/oder BCRP-Transporter hinweist. Die gleichzeitige Verabreichung von Encorafenib mit OATP1B1-, OATP1B3- oder BCRP-Substraten kann zu erhöhten Konzentrationen führen.
In vitro hemmte Encorafenib den hepatischen Transporter OCT1, eine klinische Relevanz dieser Wirkung ist jedoch unwahrscheinlich. Ausgehend von invitro-Studien kann Encorafenib in klinischen Konzentrationen potentiell die renalen Transporter OCT2, OAT1, OAT3 hemmen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Substraten der betroffenen Transporter OCT2 (z.B. Metformin), OAT1 und OAT3 (z.B. Methotrexat), OATP1B1 und OATP1B3 (z B. Rosuvastatin, Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Simvastatin) und BCRP (z.B. Sulfasalazin) ist Vorsicht geboten.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Encorafenib
Encorafenib wird durch CYP3A4, CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert. In vitro wurde CYP3A4 als wichtigstes Enzym für die totale oxidative Clearance von Encorafenib in humanen Lebermikrosomen bestimmt (~83,3%), gefolgt von CYP2C19 und CYP2D6 (~16,0% bzw. 0,71%).
Die Anwendung von starken (Posaconazol) und moderaten (Diltiazem) CYP3A4-Inhibitoren zusammen mit Encorafenib (als Einmalgabe) führte zu einem Anstieg der Gesamtexposition (3- bzw. 2fach höhere AUC) und der Spitzenexposition (um 68,3% bzw. 44,6% höhere Cmax) gegenüber alleiniger Gabe von Encorafenib.
Aufgrund der erhöhten Encorafenib-Exposition und des potentiellen Toxizitätsanstiegs ist die Anwendung von Encorafenib zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren zu vermeiden. Starke CYP3A4-Inhibitoren sind u.a. Ritonavir, Itraconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Posaconazol und Grapefruitsaft. Die gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A4-Inhibitoren sollte mit Vorsicht erfolgen. Beispiele für moderate CYP3A4-Inhibitoren sind u.a. Amiodaron, Erythromycin, Fluconazol, Diltiazem, Amprenavir und Imatinib.
Bei Patienten, bei denen die gleichzeitige Anwendung von starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren für notwendig erachtet wird, sind die Sicherheit und Verträglichkeit von Encorafenib sorgfältig zu überwachen.
Die wiederholte Verabreichung von Encorafenib 450 mg einmal täglich und Binimetinib 45 mg zweimal täglich bei Melanompatienten zusammen mit Modafinil 400mg täglich für sieben Tage, einem moderaten CYP3A4-Induktor, verringerte die Steady-State AUC von Encorafenib um 24 % und die Cmax um 20 %, verglichen mit Encorafenib allein.
Die gleichzeitige Anwendung von Encorafenib mit einem starken CYP3A4-Induktor wurde nicht im Rahmen von klinischen Studien untersucht; eine Verringerung der Encorafenib-Exposition ist jedoch wahrscheinlich und kann zu einer Beeinträchtigung der Wirksamkeit führen. Starke CYP3A4-Induktoren sind u.a. Carbamazepin, Rifampicin, Phenytoin und Johanniskraut. Die Anwendung alternativer Substanzen ohne oder mit mässigen CYP3A-induzierenden Eigenschaften sollte in Erwägung gezogen werden.
Encorafenib ist ein Substrat des P-Glykoprotein(P-gp)-Transporters. Der Einfluss eines P-pg Inhibitors auf die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde nicht untersucht.
Die Beteiligung mehrerer hepatischer Aufnahmetransporter-Familien (OCT1, OATP1B1, OATP1B3 und OATPB1) wurde in vitro unter Verwendung von relevanten Transporter-Inhibitoren untersucht. Die Daten lassen darauf schliessen, dass hepatische Aufnahmetransporter nicht in die Aufnahme von Encorafenib in primäre humane Hepatozyten involviert sind.
Zwischen Encorafenib und Cetuximab wurden bei Verabreichung der empfohlenen Dosis von 300 mg Encorafenib mit Cetuximab (Dosierung gemäss Fachinformation; 400 mg/m2 Anfangsdosis, dann 250 mg/m2 einmal wöchentlich), keine Arzneimittelwechselwirkungen beobachtet.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Encorafenib und für mindestens einen Monat nach Einnahme der letzten Dosis wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten darüber aufgeklärt werden, dass Encorafenib die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringern kann (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Daher sind die Patientinnen anzuweisen, eine zusätzliche oder alternative Verhütungsmethode (wie eine Barrieremethode, z.B. Kondom) während der Behandlung mit Encorafenib und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis anzuwenden.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Encorafenib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
Encorafenib sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist unbedingt notwendig. Wenn Encorafenib während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Behandlung mit Encorafenib schwanger wird, muss sie über die potentiellen Risiken für das ungeborene Kind aufgeklärt werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Encorafenib oder seine Metabolite in die menschliche oder tierische Muttermilch übergehen, daher kann ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, entweder abzustillen oder die Behandlung mit Encorafenib abzusetzen, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Mutter gegeneinander abgewogen werden müssen.
Fertilität
Bisher liegen keine Erfahrungen zur Wirkung von Encorafenib auf die Fertilität beim Menschen vor.
Basierend auf den Ergebnissen für männliche Ratten kann Encorafenib bei fortpflanzungsfähigen Männern die Fertilität beeinträchtigen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Da diesbezüglich die klinische Relevanz unklar ist, sollten männliche Patienten über das potentielle Risiko der Beeinträchtigung der Spermatogenese informiert werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Encorafenib hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. In klinischen Studien sind bei einigen Patienten unter Encorafenib Sehstörungen aufgetreten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, keine Fahrzeuge zu lenken oder Maschinen zu bedienen, wenn bei ihnen Sehstörungen oder andere Nebenwirkungen auftreten, die ihre Fähigkeit zur Durchführung dieser Aktivitäten beeinträchtigen können (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Encorafenib (450 mg oral einmal täglich) in Kombination mit Binimetinib (45 mg oral zweimal täglich) wurde an 274 Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation (im Weiteren als gepoolte Combo-450-mg-Population bezeichnet) in zwei Phase-II-Studien (CMEK162X2110 und CLG818X2109) und einer Phase-III-Studie (CMEK162B2301) beurteilt.
In der empfohlenen Dosis (n = 274) waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥25%) bei Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom unter Encorafenib in Kombination mit Binimetinib: Fatigue, Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, Ablösung des retinalen Pigmentepithels, Abdominalschmerz, Arthralgie, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, und Muskelerkrankung/Myalgie.
Die Sicherheit von Encorafenib (300 mg oral einmal täglich) in Kombination mit Cetuximab (Dosierung gemäss Fachinformation; 400 mg/m2 Anfangsdosis, dann 250 mg/m2 einmal wöchentlich) wurde in 216 Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom mit einer BRAF-V600E-Mutation auf Grundlage der Phase-III-Studie ARRAY-818-302 untersucht. Die in dieser Population am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥25%) waren Fatigue, Übelkeit, Diarrhoe, akneiforme Dermatitis, Abdominalschmerzen, Arthralgie/muskuloskelettale Schmerzen, verminderter Appetit, Hautausschlag und Erbrechen.
Die Rate der Behandlungsabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen betrug 1,9% bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden.
Tabellarische Auflistung unerwünschter Wirkungen
Unerwünschte Wirkungen sind unten nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt.
Die Klassifizierung der Häufigkeit beruht auf folgender Konvention:
«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000). Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

* Zusammengesetzte Begriffe, die mehr als einen bevorzugten Begriff (preferred term) enthielten
a einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf: Keratoakanthom und Plattenepithelkarzinom
b einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf: Urtikaria, Angioödem, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Überempfindlichkeit, Hypersensitivitätsvaskulitis und anaphylaktische Reaktion
c Beinhaltet: Erkrankung des Fazialisnerven, Gesichtslähmung und Lähmung des Fazialisnerven
d Beinhaltet: linksventrikuläre Dysfunktion, Auswurffraktion vermindert, Herzinsuffizienz, abnormale Auswurffraktion
e Beinhaltet: Blutungen an verschiedenen Stellen, u. a.: Rektalblutung, Hirnblutung, Gastrointestinalblutung und Hämaturie
f einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf: Lungenembolie, tiefe Beinvenenthrombose, Embolie, Thrombophlebitis, oberflächliche Thrombophlebitis und Thrombose
g Beinhaltet: Kolitis, ulzerative Kolitis, Enterokolitis und Proktitis
h Beinhaltet: Myalgie, Muskelschwäche, Muskelkrampf, Muskelverletzung, Myopathie und Myositis
i einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf: Flüssigkeitsretention, peripheres Ödem und lokalisiertes Ödem
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Plattenepithelkarzinom der Haut (cuSCC)
Melanom
In der gepoolten Combo-450mg-Population trat cuSCC einschliesslich Keratoakanthom bei 3,3% der Patienten (9/274) auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten cuSCC-Ereignisses (alle Grade) betrug 6,5 Monaten (Spanne: 1,0 bis 22,8 Monate).
Kolorektalkarzinom
Bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, wurde bei 1,4% (3/216) der Patienten ein cuSCC einschliesslich Keratoakanthom beobachtet. Die Zeit bis zum Auftreten des ersten cuSCC- Ereignisses (alle Grade) betrug bei diesen 3 Patienten 0,5, 0,6 und 3,6 Monate.
Neues primäres Melanom
Kolorektalkarzinom
Bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, traten neue primäre Melanome bei 1,9% (4/216) der Patienten auf und wurden bei 0,9% (2/216) als Grad 2 und bei 0,9% (2/216) als Grad 3 eingestuft.
Die Augen betreffende Ereignisse
Melanom
In der gepoolten Combo-450mg-Population trat bei 29,6% der Patienten (81/274) eine Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED) auf. Die RPED wurde bei 21,2% (58/274) der Patienten mit Grad 1 (asymptomatisch), bei 6,6% (18/274) mit Grad 2 und bei 1,8% (5/274) mit Grad 3 angegeben. Die meisten dieser Ereignisse wurden als Retinopathie (9,5%, 26/274), Netzhautablösung (6,6%, 18/274), subretinale Flüssigkeit (6,2%, 17/274), Makulaödem (5,1%, 14/274) und Chorioretinopathie (3,3%, 9/274) beschrieben und führten bei 4,7% der Patienten (13/274) zu einer Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisanpassungen. Generell war die RPED reversibel. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten RPED-Ereignisses (alle Grade) betrug 1,5 Monate (Spanne: 0,03 bis 17,5 Monate).
Uveitis wurde bei 4,4% der Patienten (12/274) beschrieben und bei 0,4% (1/274) mit Grad 1, bei 3,6% (10/274) mit Grad 2 und bei 0,4% (1/274) mit Grad 3 angegeben. Eine Sehstörung einschliesslich verschwommenem Sehen und verminderter Sehschärfe trat bei 21,5% der Patienten (59/274) auf. Uveitis und Sehstörungen waren im Allgemeinen reversibel.
Linksventrikuläre Dysfunktion (LVD)
Melanom
In der gepoolten Combo-450mg-Population trat bei 8,4% der Melanom-Patienten (23/274) eine LVD auf. Ereignisse vom Grad 3 traten bei 1,1% der Patienten (3/274) auf. Bei 6,6% der Patienten (18/274) führte eine LVD zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisreduktionen; bei 0,4% (1/274) führte eine LVD zum Absetzen der Behandlung.
Bei Patienten, bei denen die LVEF unter 50% sank, betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der LVD (alle Grade) 4,4 Monate (Spanne: 0,03 bis 21,3 Monate). Der mittlere LVEF-Wert sank in der gepoolten Combo-450-mg-Population um 5,9% (von durchschnittlich 63,9% zu Baseline auf 58,1%). Generell war die LVD nach einer Dosisreduktion bzw. Unterbrechung der Behandlung reversibel.
Blutungen
Melanom
In der gepoolten Combo-450mg-Population wurden bei 17,9% der Patienten (49/274) Blutungsereignisse verzeichnet. Die meisten Ereignisse wurden mit Grad 1 oder 2 (14,6%) und 3,3% mit Grad 3 oder 4 angegeben. Bei wenigen Patienten (0,7% oder 2/274) war eine Unterbrechung der Behandlung bzw. eine Dosisreduktion erforderlich. Bei 1,1% der Patienten (3/274) führten Blutungsereignisse zum Absetzen der Behandlung. Die häufigsten Blutungsereignisse waren Hämaturie bei 3,3% der Patienten (9/274), Rektalblutung bei 2,9% (8/274), und Blutstuhl bei 2,9% (8/274). Zu einer letalen Blutung aus einem Magengeschwür mit Multiorganversagen als begleitender Todesursache kam es bei einem Patienten. Zu einer Hirnblutung kam es bei 1,5% der Patienten (4/274), mit letalem Ausgang bei 3 Patienten; die zuletzt genannten Ereignisse traten bei Vorliegen von neuen oder progredienten Hirnmetastasen auf.
Kolorektalkarzinom
Blutungsereignisse wurden bei 21,3% (46/216) der mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelten Patienten beobachtet; bei 1,4% (3/216) der Patienten entsprachen die Ereignisse Grad 3, und es wurde ein tödlicher Fall gemeldet. Bei 1,9% (4/216) der Patienten wurde eine Unterbrechung der Behandlung bzw. eine Dosisreduktion erforderlich. Blutungsereignisse führten bei einem Patienten (0,5%) zum Absetzen der Behandlung.
Die häufigsten Blutungsereignisse waren Epistaxis bei 6,9% (15/216) der Patienten, Hämatochezie bei 2,8% (6/216), Rektalblutungen bei 2,8% (6/216) und Hämaturie bei 2,8% (6/216).
Hypertonie
Melanom
Bei 11,7% der Melanom-Patienten (32/274) unter Combo 450 mg wurden unerwünschte Ereignisse gemeldet, die mit einem erstmaligen Blutdruckanstieg oder der Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie in Zusammenhang standen. Die Hypertonie-bedingten unerwünschten Ereignisse, einschliesslich hypertensiver Krise (0,4% [1/274]), wurden bei 5,5% der Patienten (15/274) mit Grad 3 angegeben. Hypertonie führte bei 2,9% der Patienten zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung. Bei 8,4% der Patienten (22/274) erforderten Hypertonie-bedingte Nebenwirkungen eine zusätzliche Therapie.
Venöse Thromboembolie (VTE)
Melanom
Unter Combo 450 trat eine VTE bei 4,7% der Melanom-Patienten (13/274) auf; darunter waren 2,2% (6/274), die eine Lungenembolie entwickelten. In der gepoolten Combo-450mg-Population wurde VTE bei 3,6% der Patienten (10/274) mit Grad 1 oder 2 und bei 1,1% (3/274) mit Grad 3 oder 4 angegeben. Eine VTE führte bei 1,1% der Patienten (3/274) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisanpassungen und 4,7% (13/274) benötigten eine zusätzliche Therapie.
Pankreatitis
Melanom
In der gepoolten Combo-450mg-Population wurde über eine meist asymptomatische Erhöhung der Pankreasenzyme berichtet. Bei 3,3% der Patienten (9/274) bzw. 5,1% (14/274) wurde eine Erhöhung der Amylase- und Lipase-Werte festgestellt. Pankreatitis-bedingte unerwünschte Ereignisse wurden bei 0,7% der Patienten (2/274) beschrieben. Bei beiden Patienten traten Ereignisse vom Grad 3 auf. Pankreatitis führte bei 0,4% der Patienten (1/274) zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung.
Kolorektalkarzinom
In der Population, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurde, trat bei einem Patienten (0,5%) Pankreatitis Grad 3 mit Lipase- und Amylase-Erhöhungen auf; dies führte zu einer Behandlungsunterbrechung.
Dermatologische Reaktionen
Hautausschlag
Melanom
In der gepoolten Combo-450mg-Population trat Hautausschlag bei 19,7% der Patienten (54/274) auf. Die meisten Ereignisse waren leichter Natur; bei 0,7% der Patienten (2/274) wurde Grad 3 oder 4 angegeben. Bei 0,4% der Patienten (1/274) führte Hautausschlag zum Absetzen der Behandlung und bei 1,1% (3/274) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. Dosisanpassung.
Kolorektalkarzinom
Bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, trat bei 30,6% (66/216) der Patienten ein Hautausschlag auf. Die meisten Ereignisse hatten eine milde Ausprägung, bei 0,5% (1/216) der Patienten wurde Grad 3 angegeben. Der Hautausschlag führte bei bei 0,5% (1/216) der Patienten zur Unterbrechung der Behandlung.
Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PPES)
Melanom
In der gepoolten Combo-450mg-Population trat bei 6,2% der Patienten (17/274) ein PPES auf. Alle PPES-bedingten unerwünschten Ereignisse wurden mit Grad 1 (3,3%) oder Grad 2 (2,9%) angegeben. Bei 1,1% der Patienten (3/274) wurde die Behandlung unterbrochen bzw. eine Dosisanpassung durchgeführt.
Kolorektalkarzinom
In der Population, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurde, wurde bei 5,1% (11/216) der Patienten ein PPES berichtet. Die meisten PPES Ereignisse wurden mit Grad 1 angegeben: 3,7% (8/216). Ereignisse des Grades 2 wurden bei 0,9% (2/216) und des Grades 3 bei 0,5% (1/216) der Patienten berichtet. Unterbrechungen der Behandlung, Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung war nicht erforderlich.
Akneiforme Dermatitis
Melanom
Unter Combo 450 trat akneiforme Dermatitis bei 4,4% (12/274) der Patienten auf; diese Ereignisse wurden mit Grad 1 und 2 angegeben und keines führte zum Abbruch der Behandlung. Bei 0,7% (2/274) der Patienten erfolgte eine Dosisanpassung.
Kolorektalkarzinom
Bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, trat akneiforme Dermatitis bei 33,3% (72/216) der Patienten auf und wies meist einen Grad 1 [25,5% (55/216)] oder Grad 2 [6,9% (15/216)] auf. Eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Behandlung wurde bei 2,3% (5/216) der Patienten berichtet. Ein Absetzen der Behandlung war nicht erforderlich. Die akneiforme Dermatitis war bei 71% (51/72) der Patienten reversibel.
Photosensitivität
Melanom
In der gepoolten Combo-450-mg-Population wurde bei 4,0% (11/274) der Patienten eine Photosensitivität beobachtet. Die meisten Ereignisse wurden mit Grad 1 bis 2 angegeben, wobei Grad 3 bei 0,4% (1/274) der Patienten berichtet wurde und keines der Ereignisse zum Absetzen der Behandlung führte. Bei 0,4% (1/274) der Patienten wurde von einer Unterbrechung der Behandlung oder bzw. einer Dosisanpassung berichtet.
Gesichtslähmung
Melanom
In der gepoolten Combo-450-mg-Population traten bei 0,7% (2/274) der Patienten Gesichtslähmungen auf, einschliesslich Grad 3 bei 0,4% (1/274). Die Ereignisse waren reversibel und keines der Ereignisse führte zum Abbruch der Behandlung. Bei 0,4% (1/274) der Patienten wurde von einer Unterbrechung der Behandlung bzw. einer Dosisanpassung berichtet.
Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CK) im Blut/Rhabdomyolyse
Melanom
In der gepoolten Combo-450mg-Population wurde bei 27,0% der Melanom-Patienten (74/274) eine zumeist leichte, asymptomatische Erhöhung der CK im Blut beschrieben. Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse Grad 3 oder 4 betrug 5,8% (16/274). Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses betrug 2,7 Monate (Spanne: 0,5 bis 17,5 Monate).
Eine Rhabdomyolyse trat bei 0,4% der Melanom-Patienten (1/274) auf, die Encorafenib in Kombination mit Binimetinib erhielten. Bei diesem Patienten wurde gleichzeitig eine symptomatische Erhöhung der CK (Grad 4) beobachtet.
Nierenfunktionsstörung
Melanom
In der gepoolten Combo-450-mg-Population wurde bei 6,2% (17/274) der Patienten ein Anstieg des Kreatininspiegels im Blut, zumeist Grad 1, festgestellt. Die Häufigkeit von Grad 3 - 4 Anstiegen betrug 0,7% (2/274). Nierenversagen einschliesslich akuter Nierenschädigung und Niereninsuffizienz wurde bei 3,3% der Patienten (9/274) beschrieben, die Encorafenib und Binimetinib erhielten; Grad 3 oder 4 Ereignisse zeigten sich bei 2,2% der Patienten (6/274). Die Fälle von Nierenversagen im Combo-450mg-Arm waren generell mit Erbrechen und Dehydratation assoziiert, obwohl in einigen Fällen u.a. Diabetes, Hypertonie und Rhabdomyolyse als weitere Zusatzfaktoren vorlagen. Das Nierenversagen war generell nach Unterbrechung der Behandlung, Rehydratation und Anwendung anderer, allgemein unterstützender Massnahmen reversibel.
Kolorektalkarzinom
Bei 2,8% (6/216) der Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, wurde ein Anstieg des Kreatininspiegels im Blut festgestellt. Mit Ausnahme eines Grad-4-Ereignisses waren alle Ereignisse leicht ausgeprägt. Ereignisse mit Nierenversagen wiesen Grad 3 oder 4 auf und wurden bei 1,9% (4/216) der Patienten als akute Nierenschädigung und bei 0,5% (1/216) als Nierenversagen gemeldet.
Abnormale Leberwerte
Melanom
In der gepoolten Combo-450-mg-Population kam es insgesamt bei 15,7% (43/274) der Patienten zu einer Erhöhung der Transaminasen, davon 5,5% (15/274) mit Grad 3-4. Zu einem Anstieg der Gamma-Glutamyl-Transferase kam es bei 14,6% (40/274) der Patienten, davon 8,4% (23/274) mit Grad 3-4.
Kolorektalkarzinom
Bei den mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelten Patienten betrug die Häufigkeit erhöhter Transaminasewerte 8,8% (19/216), mit Grad 3 bei 1,4% (3/216) der Patienten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Melanom
In der gepoolten Combo-450-mg-Population wurde bei 38,0% (104/274) der Patienten eine Diarrhoe festgestellt. Bei 3,3% (9/274) dieser Patienten zeigte sich ein Grad 3 bis 4 Ereignis. Bei 0,4% der Patienten führte die Diarrhoe zum Behandlungsabbruch, bei 4,4% zu einer Behandlungsunterbrechung oder einer Dosisanpassung. Obstipation trat bei 24,1% (66/274) der Patienten auf und wurde mit Grad 1 oder 2 angegeben. Abdominalschmerzen wurden bei 27,4% (75/274) der Patienten beobachtet. Bei 2,6% (7/274) zeigte sich ein Grad 3 Ereignis. Übelkeit trat bei 41,6% (114/274) der Patienten auf und wurde bei 2,6% (7/274) mit Grad 3 oder 4 eingestuft. Erbrechen trat bei 28,1% (77/274) der Patienten auf und wurde bei 2,2% (6/274) mit Grad 3 oder 4 eingestuft.
Kolorektalkarzinom
Bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, wurde bei 38,4% (83/216) der Patienten Diarrhoe beobachtet. Bei 2,8% (6/216) dieser Patienten zeigte sich ein Grad 3-4 Ereignis. Diarrhoe führte bei 0,5% (1/216) der Patienten zum Behandlungsabbruch und bei 3,7% (8/216) der Patienten zu einer Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung.
Abdominalschmerzen wurden bei 36,6% (79/216) der Patienten berichtet. Bei 5,1% (11/216) dieser Patienten zeigte sich ein Grad 3 Ereignis. Übelkeit trat bei 38,0% (82/216) der Patienten auf und wurde bei 0,5% (1/216) der Patienten als Grad 3 eingestuft. Erbrechen trat bei 27,3% (59/216) der Patienten auf, wobei Grad 3 bei 1,4% (3/216) der Patienten berichtet wurde. Obstipation trat bei 18,1% (39/216) der Patienten auf und wurde mit Grad 1 oder 2 angegeben.
Anämie
Melanom
In der gepoolten Combo-450-mg-Population wurde bei 19,7% (54/274) der Patienten eine Anämie festgestellt; 4,7% (13/274) der Patienten hatten ein Grad 3 oder 4 Ereignis. Kein Patient brach die Behandlung aufgrund einer Anämie ab; bei 1,5% (4/274) wurde eine Behandlungsunterbrechung bzw. eine Dosisanpassung erforderlich.
Kopfschmerzen
Melanom
In der gepoolten Combo-450-mg-Population traten Kopfschmerzen bei 21,5% (59/274) der Patienten auf, einschliesslich Grad 3 bei 1,5% (4/274).
Kolorektalkarzinom
Bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, traten bei 20,4% (44/216) der Patienten Kopfschmerzen auf und entsprachen Grad 1 oder 2.
Fatigue
Melanom
In der gepoolten Combo-450-mg-Population trat bei 43,8% (120/274) der Patienten eine Fatigue auf, 2,9% (8/274) der Patienten zeigte ein Grad 3 Ereignis.
Kolorektalkarzinom
Bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, trat Fatigue bei 56,9% (123/216) der Patienten auf, einschliesslich Grad 3 bei 7,9% (17/216) der Patienten.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Melanom
In der Patientenpopulation (n = 274), die mit der Combo 450 behandelt wurde, waren 194 Patienten (70,8%) jünger als 65 Jahre, 65 Patienten (23,7%) waren 65-74 Jahre alt und 15 Patienten (5,5%) waren älter als 75 Jahre. Bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit wurden zwischen älteren (≥65) und jüngeren Patienten insgesamt keine Unterschiede festgestellt.
Kolorektalkarzinom
Unter den Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab (n=216) behandelt wurden, waren 134 Patienten (62%) < 65 Jahre alt, 62 Patienten (28,7%) waren 65-74 Jahre alt und 20 Patienten (9,3%) waren ≥75 Jahre alt. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse, die mit grösserer Häufigkeit bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren im Vergleich zu Patienten im Alter von < 65 Jahren berichtet wurden, waren Anämie, Asthenie, verminderter Appetit, und Dyspnoe.
Sowohl bei der Melanom- als auch bei Kolorektalkarzinom-Populationen konnten, aufgrund der sehr geringen Anzahl behandelter Patienten in der Altersuntergruppe ≥75 Jahren, keine Unterschiede in der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse im Vergleich zu Patienten < 75 Jahren festgestellt werden.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

In einer Encorafenib-Dosierung zwischen 600 mg und 800 mg einmal täglich trat bei 3 von 14 Patienten eine Nierenfunktionsstörung (Hyperkreatinämie Grad 3) auf. Die höchste Dosis wurde infolge eines Dosierungsfehlers bei einem Patienten verabreicht, der einen Tag lang eine Dosis von 600 mg zweimal täglich (Gesamtdosis 1200 mg) einnahm. Die von diesem Patienten gemeldeten unerwünschten Ereignisse (alle Grad 1) waren Übelkeit, Erbrechen und verschwommenes Sehen; alle Ereignisse klangen wieder ab.
Behandlung
Es gibt keine spezifische Behandlung bei Überdosierung. Im Fall einer Überdosierung sollte die Behandlung mit Encorafenib unterbrochen werden und die Nierenfunktion sowie Nebenwirkungen sind zu überwachen. Gegebenenfalls sind eine symptomatische Behandlung und unterstützende Massnahmen anzuwenden.
Da Encorafenib in moderatem Ausmass an Plasmaproteine bindet, ist eine Hämodialyse zur Behandlung einer Encorafenib-Überdosierung wahrscheinlich nicht wirksam. Es ist kein Antidot für Encorafenib bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EC03
Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, Proteinkinaseinhibitor.
Wirkungsmechanismus
Encorafenib ist ein stark wirksamer, hoch-selektiver, ATP-kompetitiver, niedermolekularer Inhibitor der RAF-Kinase. Die halb-maximale inhibitorische Konzentration (IC50) von Encorafenib gegen BRAF-V600E-, BRAF- und CRAF-Enzyme wurde mit 0,35 nM, 0,47 nM bzw. 0,30 nM festgelegt. Die Dissoziations-Halbwertszeit von Encorafenib betrug >30 Stunden und führte zu einer verlängerten pERK-Hemmung. Encorafenib unterdrückt den RAF/MEK/ERK-Signalweg in Tumorzellen, die verschiedene Mutationsformen der BRAF-Kinase (V600E, D und K) exprimieren. Der RAF/MEK/ERK-Signalweg in Zellen, die den BRAF-Wildtyp exprimieren, wird jedoch nicht gehemmt.
Pharmakodynamik
Encorafenib hemmt in vitro und in vivo spezifisch das Wachstum von Melanomzellen mit BRAF-V600E, -D- und -K-Mutation und das Wachstum von kolorektalen Karzinomzellen mit BRAF-V600E-Mutation. In vivo wurde die Fähigkeit von Encorafenib zur Hemmung von pERK und pMEK sowie des Tumorwachstums an zahlreichen Xenograftmodellen bei Nacktmäusen beurteilt.
Encorafenib in Kombination mit Binimetinib
Encorafenib und Binimetinib (ein MEK Inhibitor, siehe Abschnitt «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik» der Fachinformation von Binimetinib) hemmen beide den MAP-Kinase-Signalweg, was zu einer höheren Antitumor-Aktivität führt. Darüber hinaus verhinderte die Kombination Encorafenib plus Binimetinib in vivo bei humanen Melanom-Xenografts mit BRAF-V600E-Mutation die Entwicklung einer Resistenz.
Kombination mit Cetuximab
Die Reaktivierung von EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) unter Umgehung der Signaltransduktion über BRAF wurde als einer der Hauptmechanismen der Resistenz des BRAF-mutierten CRC gegenüber RAF-Inhibitoren identifiziert. Kombinationen aus einem BRAF-Inhibitor (z.B. Encorafenib) und gegen EGFR gerichteten Wirkstoffen (z.B. Cetuximab) haben in präklinischen Modellen eine verbesserte Antitumor-Wirksamkeit gezeigt.
Klinische Wirksamkeit
Nicht-resezierbares oder metastasiertes Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation
Die Wirksamkeit von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib wurde in einer randomisierten, wirkstoffkontrollierten, offenen, multizentrischen Phase-III-Studie (Studie CMEK162B2301) an Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600E oder -K-Mutation beurteilt, die mittels BRAF-Assay festgestellt wurden. Die Patienten hatten ein histologisch bestätigtes kutanes Melanom oder ein histologisch bestätigtes Melanom mit unbekanntem Primärtumor; Patienten mit Aderhaut- oder Schleimhautmelanom waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen worden. Eine vorherige adjuvante Therapie und eine vorherige Immuntherapielinie zur Behandlung der nicht-resezierbaren, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung waren zulässig. Eine vorherige Behandlung mit BRAF-/MEK-Inhibitoren war nicht zulässig.
Die Patienten erhielten in der Studie randomisiert (1:1:1) entweder Encorafenib 450 mg oral einmal täglich plus Binimetinib 45 mg oral zweimal täglich (Combo 450, n = 192), Encorafenib 300 mg oral einmal täglich (Enco 300, n = 194) oder Vemurafenib 960 mg oral zweimal täglich (Vem, n = 191). Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das durch ein verblindetes, unabhängiges Expertenkomitee (BIRC) beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) unter Combo 450 im Vergleich zu Vemurafenib. Die Beurteilung des PFS durch die Prüfärzte (Prüfarztbewertung) stellte eine unterstützende Analyse dar. Weitere sekundäre Endpunkte innerhalb der hierarchischen Testsequenz (s. u.) waren u.a. das PFS unter Combo 450 verglichen mit Enco 300 sowie das Gesamtüberleben (OS) unter Combo 450 verglichen mit Vemurafenib.
Die objektive Ansprechrate (ORR) und die Ansprechdauer (DoR) beurteilt durch das BIRC und mittels lokaler Prüfung, waren weitere sekundäre Endpunkte; diese waren jedoch nicht Teil der hierarchischen Testsequenz.
Die Randomisierung wurde nach AJCC (American Joint Committee on Cancer)-Stadium (IIIB, IIIC, IVM1a oder IVM1b vs. IVM1c) und Allgemeinzustand gemäss Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) (0 vs. 1) sowie nach vorheriger Immuntherapie der nicht-resezierbaren oder metastasierten Erkrankung (Ja vs. Nein) stratifiziert.
Das mediane Alter der Patienten betrug 56 Jahre (Spanne: 20-89), 58% waren männlich, 90% waren kaukasischer Abstammung und bei 72% war der ECOG PS-Ausgangswert 0. Die meisten Patienten hatten eine metastasierte Erkrankung (95%) und befanden sich im Stadium IVM1c (64%); 27% der Patienten wiesen erhöhte LDH (Laktatdehydrogenase)-Ausgangswerte im Serum auf, bei 45% waren zur Baseline ≥3 Organe vom Tumor befallen und bei 3,5% lagen Hirnmetastasen vor. 27 (5%) der Patienten hatten zuvor Checkpoint-Inhibitoren (Anti-PD1/PDL1 oder Ipilimumab) erhalten; die Häufigkeit war zwischen den drei Studienarmen ähnlich.
Zum Zeitpunkt der Primäranalyse (Stichtag: 19. Mai 2016) zeigten die Wirksamkeitsergebnisse auf der Grundlage einer Bewertung durch das BIRC eine statistisch signifikante Verlängerung des PFS unter Combo 450 gegenüber Vemurafenib [medianes PFS 14,9 Monate (95% KI 11,0; 18,5) vs. 7,3 Monate (95% KI 5,6; 8,2) für die Arme Combo 450 bzw. Vemurafenib; HR 0,54 (95% KI 0,41; 0,71); p-Wert (ein-seitiger stratifizierter Log-Rang-Test) <0,0001].
Patienten, die mit Combo 450 behandelt wurden, wiesen im Vergleich zu den mit Vemurafenib behandelten Patienten auch eine Zunahme der anderen Wirksamkeitsmasse auf, einschliesslich der Gesamtansprechrate nach BIRC [63,0% (95% KI 55,8; 69,9) vs. 40,3% (95% KI 33,3; 47,6)], und der medianen DoR nach BIRC [16,6 Monate (95% KI 12,2; 20,4) vs. 12,3 Monate (95% KI 6,9; 16,9)].
Patienten, die mit Combo 450 behandelt wurden, hatten ebenfalls ein längeres medianes PFS nach BIRC im Vergleich zu Patienten, die mit der Encorafenib-Monotherapie behandelt wurden [medianes PFS 14,9 vs. 9,6 Monate; HR 0,75 (95% KI 0,56; 1,00); p-Wert (ein-seitiger stratifizierter Log-Rang-Test) = 0,0256]. Aufgrund der hierarchischen Testsequenz und weil der PFS-Vergleich zwischen Combo 450 und der Encorafenib-Monotherapie keine statistische Signifikanz erreichte, sind alle nachfolgenden Vergleiche deskriptiver Natur.
Eine Interim-OS-Analyse der Studie CMEK162B2301 (Stichtag 07. November 2017) zeigte eine Verbesserung des OS für Combo 450 im Vergleich zu Vemurafenib mit einer geschätzten 39%igen Verringerung des Todesrisikos für Patienten, die mit Combo 450 behandelt wurden zu denjenigen, die mit Vemurafenib behandelt wurden [HR 0,61 (95% KI 0,47; 0,79)], mit medianen OS-Werten von 33,6 Monaten (95% KI 24,4; 39,2) und 16,9 Monaten (95% KI 14,0; 24,5). Die Schätzungen der OS-Raten nach 12 und 24 Monaten betrugen: 75,5% (95% KI 68,8; 81,0) und 57,6% (95% KI 50,3; 64,3) für Combo 450; 63,1% (95% KI 55,7; 69,6) und 43,2% (95% KI 35,9: 50,2) für Vemurafenib.
Ein ähnlicher Anteil der Patienten in jedem Behandlungsarm erhielt eine Nachfolgetherapie mit Checkpoint-Inhibitoren, hauptsächlich Pembrolizumab, Nivolumab und Ipilimumab (34,4% Combo 450-Arm, 36,1% Encorafenib-Arm, 39,8% Vemurafenib-Arm).
Die finale OS-Analyse der Studie CMEK162B2301 (Stichtag: 31. März 2023) stimmte mit den Ergebnissen der Zwischenanalyse überein [HR 0,67 (95% KI: 0,53; 0,84) mit einem medianen Gesamtüberleben von 33,6 Monaten (95% KI: 24,4; 39,2) gegenüber 16,9 Monaten (95% KI: 14,0; 24,5)]; die Anzahl der Ereignisse am Stichtag betrug 72,4% im Combo 450-Arm und 77% im Vemurafenib-Arm. Patienten im Encorafenib-Arm erreichten zum Zeitpunkt der finalen OS-Analyse ein medianes Gesamtüberleben von 23,5 Monaten (95% KI: 19,6; 33,6); die Anzahl der Ereignisse am Stichtag betrug 64.4%.
Kardiale Elektrophysiologie
Es wurde keine umfassende QT-Studie zur Beurteilung des QT-Verlängerungspotentials von Encorafenib durchgeführt. Insgesamt weisen die Ergebnisse einer Analyse aus gepoolten Studien mit Encorafenib 450 mg einmal täglich in Kombination mit 45 mg Binimetinib zweimal täglich darauf hin, dass Encorafenib in klinisch relevanten Dosen zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls und einer Erhöhung der Herzfrequenz führen kann.
In der Sicherheitsanalyse der gepoolten Studien betrug die Häufigkeit einer neu auftretenden QTcF-Verlängerung > 500 ms in der Gruppe mit Encorafenib 450 mg einmal täglich plus Binimetinib 45 mg zweimal täglich 0,7% (2/268). Eine QTcF-Verlängerung um > 60 ms im Vergleich zu Werten vor Behandlungsbeginn wurde bei 4,9% der Patienten (13/268) in der Gruppe mit Encorafenib plus Binimetinib festgestellt (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen»).
Metastasiertes Kolorektalkarzinom mit einer BRAF-V600E-Mutation – Studie ARRAY-818-302
Encorafenib in Kombination mit Cetuximab wurde im Rahmen einer randomisierten, Wirkstoff-kontrollierten, offenen, multi-zentrischen Studie (ARRAY 818-302 BEACON CRC) untersucht. In die Studie wurden Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom mit einer BRAF-V600E-Mutation eingeschlossen, die eine Krankheitsprogression nach ein oder zwei Vortherapien aufwiesen. Die eingeschlossenen Patienten waren gemäss lokaler Zulassung bezüglich des RAS-Tumorstatus für die Behandlung mit Cetuximab geeignet. Eine Vorbehandlung mit RAF-, MEK- oder EGFR-Inhibitoren war nicht zulässig. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem Allgemeinzustand gemäss Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS), der früheren Anwendung von Irinotecan und der Herkunft von Cetuximab.
Insgesamt wurden 665 Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten entweder Encorafenib 300 mg oral einmal täglich in Kombination mit Cetuximab in einer Dosierung gemäss Fachinformation (n = 220) oder Encorafenib 300 mg oral einmal täglich in Kombination mit Binimetinib 45 mg oral zweimal täglich und Cetuximab in einer Dosierung gemäss Fachinformation (400 mg/m2 Anfangsdosis, dann 250 mg/m2 einmal wöchentlich) (n = 224) oder eine Kontrolltherapie (Irinotecan plus Cetuximab oder Irinotecan/5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFIRI) plus Cetuximab, n = 221). Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitäten fortgesetzt.
Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) sowie die Gesamtansprechrate (ORR) gemäss Beurteilung durch einen verblindetes, unabhängiges Expertenkomitee (BIRC) im Vergleich von Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab versus Kontrollbehandlung. Weitere Wirksamkeitsparameter sind nachstehend in Tabelle 4 zusammengefasst.
Das mediane Alter der Patienten betrug 61 Jahre (Spanne: 26-91), 47% waren männlich und 83% gehörten der weissen Bevölkerungsgruppe an. 51% der Patienten wiesen zu Beginn der Studie einen ECOG-PS von 0 auf und 51% waren mit Irinotecan vorbehandelt. Bei 46,8% der Patienten waren zu Beginn der Studie 3 Organe vom Tumor befallen.
Die mediane Expositionsdauer betrug 3,2 Monate bei den Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, und 1,4 Monate bei den mit Irinotecan/Cetuximab oder FOLFIRI/Cetuximab behandelten Patienten (Kontrollarm). Bei Patienten, die mit der Kombination Encorafenib 300 mg und Cetuximab behandelt wurden, betrug die mediane relative Dosisintensität (RDI) 98% für Encorafenib und 93,5% für Cetuximab. In der Kontrollgruppe betrug die mediane RDI 85,4% für Cetuximab, 75,7% für Irinotecan; in der Untergruppe der Patienten, die Folinsäure und 5-FU erhielten, lag die mediane RDI bei 75,2% bzw. 75%.
Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab bewirkte im Vergleich zur Kontrolltherapie eine signifikante Verbesserung des OS, der ORR und des PFS. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Die Wirksamkeitsergebnisse auf Basis der Prüfarztbewertung stimmten mit der unabhängigen zentralen Bewertung überein.
Tabelle 4: Studie ARRAY-818-302: Ergebnisse zur Wirksamkeit

KI = Konfidenzintervall; CR = komplette Remission; HR = Hazard Ratio;
ORR = Gesamtansprechrate; OS = Gesamtüberleben; PR = partielle Remission; SD = stabile Erkrankung; DCR = Krankheitskontrollrate (CR + PR + SD + Non-CR/Non-PD; Non-CR/Non-PD gilt nur für Patienten ohne messbare Erkrankung, die keine CR erreichten oder PD zeigten)
a Randomisiert Phase III, Full Analysis Set
b Stratifiziert nach ECOG-PS, Herkunft von Cetuximab und vorheriger Anwendung von Irinotecan zum Zeitpunkt der Randomisierung
c Wiederholtes KI basierend auf Lan DeMets O'Brien-Fleming-Grenzen in Verbindung mit dem beobachteten Informationsanteil bei Zwischenanalyse
d einseitig
e In den ersten 331 randomisierten Patienten
f Methode nach Clopper-Pearson
g Cochran-Mantel-Haenszel-Test
h Nominaler p-Wert
Kardiale Elektrophysiologie
In der Sicherheitsanalyse auf Basis des Safety Sets der Phase III Studie zum Kolorektalkarzinom (ARRAY-818-302) betrug die Häufigkeit neu aufgetretener QTcF-Verlängerungen > 500 ms bzw. von QTcF-Verlängerungen um >60 ms im Vergleich zu den Werten vor Behandlungsbeginn 3,2% (7/216) bzw. 8,8% (19/216) bei den Patienten des Encorafenib+Cetuximab-Armes (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde an gesunden Probanden und an Patienten mit soliden Tumoren einschliesslich fortgeschrittener und nicht-resezierbarer oder metastasierter kutaner Melanome mit einer BRAF-V600E- oder -K-Mutation und in erwachsenen Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom untersucht.
Absorption
Nach der Einnahme wird Encorafenib rasch resorbiert; die mediane Tmax beträgt 1,5 bis 2 Stunden. Nach oraler Einzelgabe von 100 mg [14C] Encorafenib wurden bei gesunden Probanden mindestens 86% der Encorafenib-Dosis resorbiert. Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg Encorafenib zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit sank die maximale Encorafenib-Konzentration (Cmax) um 36%, die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) blieb jedoch unverändert. Eine Wechselwirkungsstudie an gesunden Probanden hat gezeigt, dass sich das Ausmass der Encorafenib-Exposition in Anwesenheit eines Wirkstoffs zur Änderung des Magen-pH-Werts (Rabeprazol) nicht verändert.
Distribution
Encorafenib bindet in vitro in moderatem Ausmass (86,1%) an humane Plasmaproteine. Bei gesunden Probanden betrug nach oraler Einzelgabe von 100 mg [14C] Encorafenib das mittlere (SD) Blut-/Plasmakonzentrationsverhältnis 0,58 (0,02) und das mittlere (CV%) scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/F) von Encorafenib 226 l (32,7%).
Metabolismus
Bei gesunden Probanden wurde nach oraler Einzelgabe von 100 mg [14C] Encorafenib festgestellt, dass die Clearance von Encorafenib hauptsächlich durch Metabolisierung erfolgt (ca. 88% der wiedergefundenen radioaktiven Dosis). Encorafenib wurde vorwiegend über N-Dealkylierung metabolisiert. Andere wichtige Abbauprozesse waren Hydroxylierung, Carbamat-Hydrolyse, indirekte Glucuronidierung und Bildung von Glucosekonjugaten.
Elimination
Nach oraler Einzelgabe von 100 mg [14C] Encorafenib wurde die Radioaktivität bei gesunden Probanden zu gleichen Teilen in den Fäzes und über den Urin ausgeschieden (Mittelwert 47,2%). Im Urin wurden 1,8% der Radioaktivität als unverändertes Encorafenib ausgeschieden, in den Fäzes waren es 5%. Die mittlere (CV%) scheinbare Clearance (CL/F) von Encorafenib betrug 27,9 l/h (9,15%). Die mediane (Spanne) terminale Halbwertszeit (T1/2) von Encorafenib war 6,32 Stunden (3,74 bis 8,09 Stunden).
Linearität/Nicht Linearität
Nach Einzel- und Mehrfachdosen verhält sich die Pharmakokinetik von Encorafenib in etwa dosislinear. Nach wiederholter einmal täglicher Gabe wurden Steady-State-Bedingungen innerhalb von 15 Tagen erreicht. Das Akkumulationsverhältnis von ca. 0,5 ist wahrscheinlich auf die Autoinduktion von CYP3A4 zurückzuführen. Die interindividuelle Variabilität (CV%) der AUC reicht von 12,3% bis 68,9%.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter
Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde das Alter als signifikante Kovariate für das Verteilungsvolumen von Encorafenib identifiziert, die Variabilität war jedoch hoch. Angesichts des geringen Ausmasses dieser Veränderungen und der hohen Variabilität ist dies wahrscheinlich klinisch nicht relevant; Dosisanpassungen sind für ältere Patienten nicht erforderlich.
Geschlecht
Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse stellt das Geschlecht keine signifikante Modell-Kovariate für die Clearance oder das Verteilungsvolumen dar. Infolgedessen sind keine wesentlichen Veränderungen der Encorafenib-Exposition aufgrund des Geschlechts zu erwarten.
Körpergewicht
Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist das Körpergewicht eine signifikante Modell-Kovariate für die Clearance und das Verteilungsvolumen. Angesichts der geringen Veränderung der Clearance und der hohen Variabilität des vorhergesagten Verteilungsvolumens im Modell ist es allerdings unwahrscheinlich, dass das Gewicht einen klinisch relevanten Einfluss auf die Encorafenib-Exposition hat.
Ethnische Zugehörigkeit
Hinsichtlich der PK von Encorafenib bestehen keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Asiaten und Nicht-Asiaten. Zur Beurteilung potentieller Unterschiede in der Encorafenib-Exposition bei anderen ethnischen Zugehörigkeiten oder Gruppen liegen keine ausreichenden Daten vor.
Leberfunktionsstörungen
Ergebnisse einer speziellen klinischen Studie zeigen eine um 25% höhere Encorafenib-Exposition bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) im Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion. Das entspricht einem 55%-igen Anstieg der Exposition mit ungebundenem Encorafenib. Die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde nicht bei Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) bis schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung untersucht. Da Encorafenib vorwiegend über die Leber metabolisiert und eliminiert wird, kann die Exposition bei Patienten mit moderater bis schwerer Leberfunktionsstörung stärker ansteigen als bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung. Bei Patienten mit moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosierungsempfehlung möglich (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörungen
Encorafenib unterliegt einer minimalen renalen Elimination. Es wurde keine formale klinische Studie zur Beurteilung der Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Encorafenib durchgeführt.
In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde keine eindeutige Tendenz für die CL/F von Encorafenib bei Patienten mit leichter (eGFR 60 bis 90 ml/min/1,73 m2) oder moderater (eGFR 30 bis 59 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2) festgestellt. Für Patienten mit leichter bis moderater Nierenfunktionsstörung wurde eine geringe Abnahme der CL/F (≤5%) prognostiziert, eine klinische Relevanz ist jedoch unwahrscheinlich. Die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.
Ältere Patienten
Basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib ist die Pharmakokinetik von Encorafenib bei älteren und jüngeren Patienten vergleichbar.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
In der 4- und 13wöchigen Toxizitätsstudie an Ratten wurden klinische Zeichen, reduziertes Körpergewicht, reduziertes Nebenhoden- und Prostatagewicht und mikroskopische Veränderungen der Hoden, Nebenhoden, des Magens und der Haut festgestellt. Nach einer vierwöchigen behandlungsfreien Phase wurde eine partielle Reversibilität dieser Befunde verzeichnet. Zusätzlich wurden in der 13wöchigen Toxizitätsstudie an Ratten bei Dosen ≥100 mg/kg/Tag reversible klinisch-pathologische Veränderungen beobachtet. In der 4-wöchigen Studie konnte kein NOAEL (no observed adverse effect level) festgelegt werden. Der in der 13-wöchigen Studie ermittelte NOAEL war höher als das 10-Fache der therapeutischen Exposition im Menschen.
In den 4- und 13wöchigen Toxizitätsstudie an Affen wurden vereinzelt/sporadisch Episoden von Erbrechen und Durchfall sowie Augenläsionen beobachtet bei einer Exposition, die leicht über der therapeutischen Exposition im Menschen lag. Die Augenläsionen waren partiell reversibel und bestanden aus einer Trennung oder Ablösung der Retina zwischen der äusseren Stäbchen- und Zapfenschicht und dem retinalen Pigmentepithel unter Beteiligung der Fovea im Zentrum der Makula. Diese Beobachtung war mit den beim Menschen als Chorioretinopathia centralis serosa oder Retinopathia centralis serosa beschriebenen Veränderungen vergleichbar.
Mutagenität
Encorafenib erwies sich in folgenden Testsystemen als nicht genotoxisch: In vitro im bakteriellen Rückmutationstest bis zu einer Konzentration von 5000 µg/Platte (mit und ohne metabolische Aktivierung), im In-Vitro-Chromosomenaberrationstest mit menschlichen Lymphozyten bis zu 400 µg/ml (ohne metabolische Aktivierung) bzw. bis 550 µg/ml (mit metabolischer Aktivierung) sowie im In-Vivo-Mikronukleustest in der Ratte bis zu einer oralen Dosis von 2000 mg/kg.
Kanzerogenität
Es wurden keine Untersuchungen zum kanzerogenen Potenzial durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Mit Encorafenib wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. In der 13wöchigen Studie zur Toxizität an Ratten führte die Anwendung von Encorafenib in einer Dosierung von 6 mg/kg/Tag (mehr als das 5-Fache der therapeutischen Exposition im Menschen) zu Tubulusdegeneration und Oligo- oder Aspermie. Nach einer vierwöchigen Behandlungspause wurden in der höchsten Dosisstufe (60 mg/kg/Tag) Anzeichen einer Reversibilität festgestellt.
In der Studie zur embryofetalen Entwicklung an Ratten induzierte Encorafenib bei einer oralen Dosierung von 20 mg/kg/Tag eine fötale Toxizität mit niedrigerem Fetengewicht und verzögerter Skelettentwicklung. Es gab in keiner Dosisstufe Hinweise auf Embryoletalität oder Teratogenität.
In der Studie zur embryofetalen Entwicklung an Kaninchen induzierte Encorafenib bei einer oralen Dosierung von 75 mg/kg/Tag eine fötale Toxizität mit niedrigerem Fetengewicht und vorübergehenden Veränderungen in der Skelettentwicklung. Bei einigen Feten wurde eine Erweiterung des Aortenbogens festgestellt, die gegenüber den historischen Kontrolldaten erhöht war.
Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
Encorafenib war in vitro im 3T3-NRU(Neutral Red Uptake)-Test phototoxisch. Encorafenib wirkte in vivo im Sensibilisierungstest an der Maus nicht sensibilisierend.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

66795 (Swissmedic).

Packungen

Braftovi 50 mg Hartkapseln
Polyamid/Aluminium/PVC-Aluminiumblisterpackung mit 4 Kapseln.
Jede Packung enthält 28 oder 112 Hartkapseln. (A)
Braftovi 75 mg Hartkapseln
Polyamid/Aluminium/PVC-Aluminiumblisterpackung mit 6 Kapseln.
Jede Packung enthält 42 oder 168 Hartkapseln. (A)

Zulassungsinhaberin

Pierre Fabre Pharma AG, 4123 Allschwil.

Stand der Information

Juli 2024