Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
In präklinischen Studien an gesunden Tieren wurden nach Expositionen, die zu Serumphosphat-Konzentrationen über den Normwerten führten, unerwünschte Wirkungen beobachtet. Diese Wirkungen stimmten mit einer übersteigerten Reaktion auf die Hemmung normaler FGF23-Spiegel überein, die zu einem supraphysiologischen Anstieg des Serumphosphats über den oberen Normwert hinausführten.
Studien an Kaninchen und erwachsenen sowie juvenilen Makakenaffen zeigten dosisabhängige Anstiege von Serumphosphat und 1,25-Dihydroxy-Vitamin D, welche die pharmakologischen Wirkungen von Burosumab bei diesen Tierspezies bestätigten. Bei gesunden Tieren wurde nach Burosumab-Dosen, die zu Serumphosphat-Konzentrationen über ca. 8 mg/dl (2.6 mmol/l) bei den Tieren führten, ektopische Mineralisierungen in verschiedenen Geweben und Organen (z. B. Niere, Herz, Lunge und Aorta) und in manchen Fällen damit assoziierte Sekundärerkrankungen (z. B. Nephrokalzinose) infolge von Hyperphosphatämie beobachtet. Diese Befunde wurden bei Expositionen die äquivalent oder niedriger als der Expositionsbereich in der empfohlenen klinischen Dosierung festgestellt. In einem murinen XLH-Modell wurde eine signifikante Reduktion der Inzidenz von ektopischen Mineralisierungen bei äquivalenten Serumphosphatspiegeln beobachtet, was darauf schliessen lässt, dass das Risiko für Mineralisierungen in Gegenwart einer übermässig grossen Menge an FGF23 geringer ist.
Knochenveränderungen wurden bei erwachsenen und juvenilen Affen beobachtetet (Veränderungen von Knochenstoffwechsel-Markern sowie einer Zunahme der Gesamtknochendichte und Verdickung der Röhrenknochen). Diese Befunde waren eine Folge der über den Normwert hinaus erhöhten Serumphosphatspiegel, die bei den untersuchten Dosen zu einer Beschleunigung des Knochenumsatzes und auch zu periostaler Hyperostose sowie einer Abnahme der Knochenfestigkeit bei erwachsenen Tieren, jedoch nicht bei juvenilen Tieren führten. Burosumab begünstigte keine abnormale Knochenentwicklung, da bei juvenilen Tieren keine Veränderungen der Femurlänge oder Knochenfestigkeit festzustellen waren. Die Knochenveränderungen waren mit der Pharmakologie von Burosumab und der Rolle, die Phosphat für die Knochenmineralisierung, den Knochenstoffwechsel und den Knochenumsatz spielt, vereinbar.
Toxizität bei wiederholter Gabe
In Studien zur Toxikologie nach mehrmaliger Anwendung mit einer Dauer von bis zu 40 Wochen an Makakenaffen wurde bei männlichen Affen eine Mineralisierung des Rete testis/der Samenkanälchen beobachtet. Bei der Analyse der Samenflüssigkeit wurden jedoch keine Veränderungen festgestellt. In diesen Studien wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Fortpflanzungsorgane der weiblichen Tiere beobachtet.
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine Tierexperimentelle Studien zur Fertilität mit Burosumab durchgeführt.
In den Studien zur Fortpflanzungs- und Entwicklungstoxizität in trächtigen Affen wurde bei einer Exposition, die dem 64-fachen der humanen Exposition in der klinischen Dosierung entspricht, eine Serumphosphat-Höchstkonzentration von über ca. 8 mg/dl (2.6 mmol/l) und eine moderate Mineralisierung der Plazenta beobachtet. Nach Dosen von ≥ 0.3 mg/kg, die einer Burosumab-Exposition vom ≥0.875- bis 1.39-Fachen der erwarteten klinischen Exposition entsprachen, wurden eine Verkürzung der Trächtigkeitsdauer und eine damit verbundene erhöhte Inzidenz von vorzeitigen Würfen bei trächtigen Affenweibchen beobachtet. Burosumab wurde im Serum von Föten nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass Burosumab die Plazentaschranke passiert und auf den Fötus übergeht. Es gab keine Anzeichen für teratogene Wirkungen. Bei Föten oder bei den Nachkommen wurde keine ektopische Mineralisierung beobachtet. Burosumab hatte keinen Einfluss auf das prä- und postnatale Wachstum oder die Überlebensfähigkeit der Nachkommen.