Interaktionen

Ticagrelor ist vor allem ein CYP3A4-Substrat und ein leichter Inhibitor von CYP3A4. Ticagrelor ist ebenfalls ein P-gp-Substrat und ein schwacher P-gp-Inhibitor und erhöht möglicherweise die Konzentration von P-gp-Substraten.
Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Ticagrelor
Über CYP3A4 metabolisierte Arzneimittel
Starke CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol und Ticagrelor bewirkte einen Anstieg der Cmax und AUC von Ticagrelor um das 2.4- bzw. 7.3-fache. Die Cmax und AUC des aktiven Metaboliten waren um 89% bzw. 56% reduziert. Da davon auszugehen ist, dass andere starke CYP3A4-Inhibitoren (Clarithromycin, Nefazodon, Ritonavir und Atazanavir) ähnliche Wirkungen besitzen, ist die gleichzeitige Anwendung mit BRILIQUE kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Moderate CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Gabe von Diltiazem und Ticagrelor bewirkte einen Anstieg der Cmax und AUC von Ticagrelor um 69% bzw. 174% und verminderte die Cmax des aktiven Metaboliten um 38%, während die AUC des aktiven Metaboliten unverändert war. Eine Einzeldosis von 90 mg Ticagrelor besass keine Auswirkungen auf die Diltiazemspiegel im Plasma. Andere moderate CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Amprenavir, Aprepitant, Erythromycin, Fluconazol, Verapamil und Grapefruitsaft) haben vermutlich ähnliche Wirkungen und können ebenfalls zusammen mit BRILIQUE angewendet werden.
Cyclosporin (PgP und CYP3A-Inhibitor)
Die gleichzeitige Verabreichung von Cyclosporin (600 mg) mit Ticagrelor erhöhte Ticagrelor Cmax und AUC um 130% bzw. 183%. Die AUC des aktiven Metaboliten war in Gegenwart von Cyclosporin um 33% erhöht und die Cmax um 15% verringert. Ticagrelor hatte keinen Einfluss auf die Cyclosporin Blutspiegel.
CYP3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin und Ticagrelor ging mit einer Verminderung der Cmax und AUC von Ticagrelor um 73% bzw. 86% einher. Die Cmax des aktiven Metaboliten war unverändert, und die AUC des aktiven Metaboliten war um 46% reduziert. Andere CYP3A4-Induktoren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut) dürften die Ticagrelor-Exposition ebenfalls vermindern und könnten die Wirksamkeit von Ticagrelor einschränken.
Andere
Klinische Studien zu pharmakologischen Wechselwirkungen haben gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und Heparin, Enoxaparin und ASS keinerlei Auswirkungen auf die Plasmaspiegel von Ticagrelor oder seines aktiven Metaboliten hatte. Sofern klinisch indiziert, sollten Arzneimittel, die die Hämostase verändern, in Kombination mit BRILIQUE mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es liegen keine Daten über die gleichzeitige Anwendung von BRILIQUE und potenten P-gp-Inhibitoren (z.B. Verapamil, Chinidin, Cyclosporin) vor, die die Konzentration von Ticagrelor erhöhen könnten. Sofern klinisch indiziert, sollte die gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wirkungen von Ticagrelor auf andere Arzneimittel
Über CYP3A4 metabolisierte Arzneimittel
Ticagrelor ist ein leichter CYP3A4-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung von BRILIQUE und CYP3A4-Substraten mit engen therapeutischen Indizes (z.B. Cisaprid oder Mutterkornalkaloide) wird nicht empfohlen, da Ticagrelor die Konzentration dieser Arzneimittel erhöhen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Simvastatin: Die gemeinsame Gabe von Ticagrelor und Simvastatin bewirkte einen Anstieg der Cmax und AUC von Simvastatin um 81% bzw. 56% und erhöhte die Cmax und AUC von Simvastatinsäure um 64% bzw. 52%, wobei einzelne Anstiege um das 2- bis 3-fache verzeichnet wurden.
Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor mit Simvastatindosen von mehr als 40 mg täglich könnte Nebenwirkungen von Simvastatin verursachen und sollte gegenüber dem möglichen Nutzen abgewogen werden. Eine Einzeldosis von 80 mg Simvastatin hatte keinen Effekt auf die Plasmaspiegel von Ticagrelor. Ticagrelor hat möglicherweise ähnliche Wirkungen auf Lovastatin. Die gleichzeitige Anwendung von BRILIQUE und Dosen von Simvastatin oder Lovastatin, die grösser sind als 40 mg wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Atorvastatin: Die gleichzeitige Gabe von Atorvastatin und Ticagrelor bewirkte einen Anstieg der Cmax und AUC von Atorvastatinsäure um 23% bzw. 36%. Ähnliche Anstiege von AUC und Cmax wurden bei allen Atorvastatinsäure-Metaboliten beobachtet. Diese Anstiege gelten nicht als klinisch bedeutsam.
Ein ähnlicher Effekt auf andere Statine, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, kann nicht ausgeschlossen werden. 93% der Patienten der PLATO-Studie nahmen verschiedene Statine ein. Es kamen in dieser Kohorte keine Bedenken über die Sicherheit im Zusammenhang mit der Einnahme mit Statinen auf.
Über CYP2C9 metabolisierte Arzneimittel
Tolbutamid
Die kombinierte Anwendung von Ticagrelor und Tolbutamid führte zu keiner Veränderung der Plasmaspiegel. Eine Einzeldosis von 500 mg Tolbutamid hatte keinen Einfluss auf die Plasmaspiegel von Ticagrelor. Dies deutet darauf hin, dass es sich bei Ticagrelor nicht um einen CYP2C9-Inhibitor handelt und eine Veränderung der CYP2C9-vermittelten Metabolisierung von Arzneimitteln wie Warfarin und Tolbutamid unwahrscheinlich ist.
Pharmakodynamische Interaktionen mit Vitamin K Antagonisten können jedoch nicht ausgeschlossen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Orale Kontrazeptiva
Bei gleichzeitiger Gabe von Ticagrelor und Levonorgestrel und Ethinylestradiol erhöhte sich die Exposition gegenüber Ethinylestradiol um ungefähr 20%, während die Pharmakokinetik von Levonorgestrel unverändert blieb. Es wird keine klinisch relevante Wirkung auf die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva erwartet, wenn Levonorgestrel und Ethinylestradiol gemeinsam mit BRILIQUE angewendet werden.
Über CYP2D6-metabolisierte Arzneimittel – Venlafaxin
Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Ticagrelor und Venlafaxin resultieren keine Veränderungen in der AUC und Cmax von 0-Desmethylvenlafaxine bzw. der AUC von Venlafaxin. Die Cmax von Venlafaxin war nach Gabe einer Einzeldosis von Ticagrelor um 22% erhöht. Venlafaxin hatte keinen Einfluss auf die Ticagrelor-Plasmaspiegel. Diese Resultate deuten darauf hin, dass Ticagrelor kein CYP2D6-Inhibitor ist, und es unwahrscheinlich ist, dass Ticagrelor den über CYP2D6 vermittelten Metabolismus von Arzneimitteln wie Venlafaxin oder Metoprolol beeinflusst.
P-glykoprotein(P-gp)-Substrate
Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor führte zu einem Anstieg der Cmax von Digoxin um 75% und der AUC um 28%. Die mittlere Cmin von Digoxin wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Ticagrelor um 30% erhöht, wobei es in Einzelfällen zu einer maximalen Erhöhung auf das 2-fache kam. In Gegenwart von Digoxin wurden die Cmax und die AUC von Ticagrelor und seinem aktiven Metaboliten nicht beeinflusst. Daher wird eine geeignete klinische Überwachung und/oder Kontrolle der Laborwerte empfohlen, wenn PgP-abhängige Wirkstoffe mit einem engen therapeutischen Index, z.B. Digoxin oder Cyclosporin, gemeinsam mit BRILIQUE angewendet werden.
Andere Begleittherapien
Aufgrund der Beobachtung meist asymptomatischer ventrikulärer Pausen und Bradykardie sollte die gleichzeitige Anwendung von BRILIQUE zusammen mit Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Bradykardie auslösen, mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Allerdings wurden in der PLATO Studie nach gleichzeitiger Anwendung von einem oder mehreren Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Bradykardie auslösen (z.B. 96% Betablocker, 33% Kalziumkanalblocker Diltiazem und Verapamil und 4% Digoxin), keine Hinweise auf klinisch signifikante Nebenwirkungen beobachtet.
In klinischen Studien wurde BRILIQUE je nach Bedarf aufgrund von Begleiterkrankungen häufig langfristig zusammen mit ASS, Protonenpumpenhemmern, Statinen, Betablockern, Angiotensin- Converting-Enzyme-Hemmern und Angiotensin-Rezeptorblockern und kurzfristig auch mit Heparin, niedermolekularem Heparin und intravenösen GP-IIb/IIIa-Inhibitoren angewendet. Es wurden keine Anzeichen für klinisch signifikante unerwünschte Wechselwirkungen mit diesen Arzneimitteln beobachtet.
Wegen potenzieller pharmakodynamischer Wechselwirkungen sollte eine gleichzeitige Anwendung von BRILIQUE und Arzneimitteln, die bekanntermassen die Hämostase verändern, mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Aufgrund von Berichten über abnormale kutane Blutungen mit SSRI (z.B. Paroxetin, Sertralin und Citalopram) wird bei gleichzeitiger Anwendung von SSRI mit BRILIQUE zur Vorsicht geraten, da dieses das Blutungsrisiko erhöhen kann.