Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von BRILIQUE wurde in zwei grossen Phase-III-Endpunktstudien (PLATO und PEGASUS) mit insgesamt mehr als 39'000 Patienten untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die relevanten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in diesen Studien beobachtet wurden, werden unten diskutiert.
Die Sicherheit von BRILIQUE 90 mg bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (UA, NSTEMI und STEMI) wurde in der PLATO-Studie beurteilt. In dieser Studie wurden Patienten unter Behandlung mit BRILIQUE 90 mg zweimal täglich mit Patienten unter Clopidogrel 75 mg einmal täglich, jeweils in Kombination mit ASS und anderen Standardtherapien, verglichen.
In der PLATO-Studie lag die mediane Dauer der Behandlung mit BRILIQUE 90 mg bei 277 Tagen. Die mit BRILIQUE 90 mg behandelten Patienten hatten eine höhere Inzidenz von Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen als mit Clopidogrel behandelte Patienten (7.4% vs. 5.4%).
Die Sicherheit von BRILIQUE bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt, welcher mindestens 12 Monate zurück liegt, und einem hohen Risiko zur Entwicklung thrombotischer Ereignisse wurde in der PEGASUS-Studie untersucht, in der Patienten unter Behandlung mit BRILIQUE 60 mg zweimal täglich oder 90 mg zweimal täglich kombiniert mit ASS mit Patienten unter einer alleinigen ASS-Therapie und anderen Standardtherapien verglichen wurden. Die mediane Behandlungsdauer für BRILIQUE 60 mg betrug 29.4 Monate. In der PEGASUS-Studie zeigte sich bei Patienten unter BRILIQUE eine höhere Inzidenz von Therapieabbrüchen wegen unerwünschter Ereignisse als bei Patienten unter einer alleinigen ASS-Therapie (16.1% für BRILIQUE 60 mg mit ASS vs. 8.5% für eine alleinige ASS-Therapie).
Die bei Patienten unter Ticagrelor am häufigsten gemeldeten, unerwünschten Ereignisse waren Blutungen und Dyspnoe. Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden in den klinischen Phase-III-Studien PEGASUS und PLATO festgestellt.
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden nach MedDRA-Organklasse und Häufigkeit klassifiziert. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000).
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Gelegentlich: Tumorblutungen (z.B. Blutung von Blasenkarzinom, Magenkarzinom, Dickdarmkarzinom).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Blutungen aufgrund gestörter Hämostase (z.B. erhöhte Neigung zu Blutergüssen, spontane Hämatome, hämorrhagische Diathese) (10.3%).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: erhöhter Harnsäurespiegela (22.1%).
Häufig: Gicht.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Verwirrtheit.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, Synkope.
Gelegentlich: Intrakranielle Blutung.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Augenblutungen (z.B. intraokular, konjunktival, retinal).
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Vertigo.
Gelegentlich: Blutungen im Ohr.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypotonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Dyspnoe (15.7%).
Häufig: Blutungen der Atemwege (z.B. Epistaxis, Hämoptyse).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Gastrointestinale Blutung (z.B. Zahnfleischblutung, rektale Blutung, Blutung aus Magengeschwür), Durchfall, Übelkeit.
Gelegentlich: Retroperitoneale Blutung.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Subkutane oder dermale Blutung (z.B. Ekchymose, Hautblutung, Petechien), Pruritus.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Muskuläre Blutung (z.B. Hämarthrose, Muskelblutung).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Blutung im Harntrakt (z.B. Hämaturie, hämorrhagische Zystitis).
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Blutungen des Reproduktionssystems (z.B. vaginale Blutung, Hämatospermie, postmenopausale Blutung).
Untersuchungen
Häufig: Anstieg der Kreatininwerte im Bluta.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Häufig: Blutungen nach Eingriffen, traumatische Blutung (z.B. Kontusion, traumatisches Hämatom, traumatische hämorrhagische Blutung).
a Häufigkeiten wurden von Laboruntersuchungen abgeleitet (Harnsäure bis >ULN vom Ausgangswert unterhalb oder innerhalb des Referenzbereichs. Anstieg des Kreatins um >50% vom Ausgangswert) und nicht von der Rohinzidenz von Berichten von unerwünschten Ereignissen.)
Postmarketing-Daten
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden nach Markteinführung von BRILIQUE beobachtet. Da diese Daten auf freiwilliger Meldung basieren und von einer unbekannten Populationsgrösse stammen, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit verlässlich zu schätzen.
Erkrankungen des Immunsystems
Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Angioödem (siehe «Kontraindikationen»).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Ausschlag.
Beschreibung von ausgewählten unerwünschten Arzneimittelwirkungen
Ergebnisse zu Blutungsereignissen aus PLATO
Hauptausschlusskriterien waren ein erhöhtes Risiko für Blutungen, klinisch bedeutsame Thrombozytopenie oder Anämie, intrakranielle Blutungen in der Vorgeschichte, gastrointestinale Blutung innerhalb der vergangenen 6 Monate oder eine grössere Operation innerhalb der vergangenen 30 Tage.
Das Gesamtresultat zu Blutungsereignissen in der PLATO-Studie ist in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1: Analyse der allgemeinen Blutungsereignisse, Kaplan-Meier-Schätzung der Blutungsraten nach Behandlung in Monat 12 (PLATO)

In der PLATO-Studie wurden die folgenden Definitionen für Blutungen verwendet:
«Tödliche/lebensbedrohliche Major-Blutung»: tödliche, jegliche intrakranielle oder intraperikardiale Blutung mit Herztamponade; oder mit hypovolämischem Schock oder schwere Hypotonie bei Notwendigkeit einer Gabe von Vasopressoren/inotrop wirkende Arzneimittel bzw. Operation; oder klinisch manifeste mit einem Hämoglobinabfall ≥5 g/dl; oder Transfusion von 4 oder mehr Einheiten «Sonstige Major-Blutung»: Mit erheblicher Behinderung oder klinisch manifest mit einem Hämoglobinabfall von 3 bis 5 g/dl; oder Transfusion von 2-3 Einheiten (Vollblut oder Erythrozytenkonzentrat) wegen einer Blutung.
«Minor-Blutung»: Erfordert medizinischen Eingriff zum Stoppen oder zur Behandlung der Blutung.
«TIMI Major»: lebensbedrohende Blutung oder jegliche intrakranielle Blutung, oder klinisch manifeste Zeichen einer Blutung im Zusammenhang mit einem Hämoglobinabfall von ≥5 g/dl, oder, falls Hämoglobin nicht verfügbar ist, mit einer Abnahme des Hämatokrits um 15%.
«TIMI Minor»: Klinisch manifeste Blutung mit einem Hämoglobinabfall um 3-5 g/dl.
In PLATO unterschied sich die Zeitspanne bis zur ersten PLATO-definierten «Gesamt-Major»-Blutung unter BRILIQUE nicht signifikant von der entsprechenden Zeit unter Clopidogrel. In der Studie traten nur wenige tödliche Blutungsereignisse auf: 20 (0.2%) unter BRILIQUE 90 mg zweimal täglich und 23 (0.3%) unter Clopidogrel 75 mg einmal täglich. Wenn Minor-Blutungen mitberücksichtigt wurden, war die Inzidenz von PLATO-definierten Major- und Minor-Blutungsereignissen unter BRILIQUE signifikant höher als unter Clopidogrel. Die allgemeinen Auftrittsraten von TIMI-definierten Blutungsereignissen unterschieden sich zwischen BRILIQUE und Clopidogrel nicht signifikant.
CABG-bedingte Blutung: In PLATO trat bei 42% der 1584 Patienten (12% der Kohorte) mit einer CABG-Operation eine «Tödliche/lebensbedrohliche Major-Blutung» nach PLATO-Definition auf. Es gab keinen Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Tödliche CABG-Blutungen traten bei 6 Patienten in jeder Behandlungsgruppe auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nicht-CABG-bedingte Blutung und nicht-Eingriffs-bedingte Blutung: BRILIQUE und Clopidogrel unterschieden sich nicht im Hinblick auf Nicht-CABG-bedingte, PLATO-definierte, tödliche/lebensbedrohliche Major-Blutungen. Allerdings kam es unter BRILIQUE häufiger zu PLATO-definierten «Gesamt-Major»-, TIMI-Major- und TIMI-Major- + Minor-Blutungen. Gleichermassen traten, wenn alle durch einen Eingriff bedingten Blutungen herausgerechnet wurden, unter BRILIQUE mehr Blutungen auf als unter Clopidogrel (Tabelle 1). Ein Absetzen der Therapie aufgrund von nicht durch einen Eingriff bedingten Blutungen war unter BRILIQUE häufiger (2.9%) als unter Clopidogrel (1.2%; p <0.001).
Weder Alter, Geschlecht, Gewicht, ethnische Abstammung, geographische Region, Begleiterkrankungen, Begleittherapien noch medizinische Vorgeschichte, einschliesslich Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke in der Vorgeschichte, liessen auf eine allgemeine oder nicht-eingriffsbedingte PLATO-definierte Major-Blutung schliessen. Es wurde keine besondere Gruppe mit erhöhtem Risiko für Blutungen ausgemacht.
Intrakranielle Blutung: Es gab unter BRILIQUE mehr intrakranielle, nicht durch einen Eingriff bedingte Blutungen (n= 27 Blutungen bei 26 Patienten, 0.3%) als unter Clopidogrel (n= 14 Blutungen, 0.2%), wobei 11 Blutungen unter BRILIQUE und 1 unter Clopidogrel tödlich waren. Es gab keinen Unterschied bei den tödlichen Blutungen insgesamt. Die Inzidenz intrakranieller Blutungen war angesichts der signifikanten Komorbiditäten und kardiovaskulären Risikofaktoren im untersuchten Patientenkollektiv in beiden Behandlungsgruppen niedrig.
Ergebnisse zu Blutungsereignissen in PEGASUS
Hauptausschlusskriterien waren der geplante Gebrauch von Arzneimitteln, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen können; Blutungsstörungen oder eine Vorgeschichte von Schlaganfall oder intrakraniellen Blutungen; Zentralnervensystemtumor; intrakranielle Gefässanomalie; gastrointestinale Blutung innerhalb der vergangenen 6 Monate, intrakranielle oder Rückenmarks- Operation innerhalb der vergangenen 5 Jahre oder eine grössere Operation innerhalb der vergangenen 30 Tage.
Das Gesamtresultat zu Blutungsereignissen in der PEGASUS-Studie ist in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2 – Analyse der allgemeinen Blutungsereignisse, Kaplan-Meier-Schätzung der Blutungsraten nach Behandlung in Monat 36 (PEGASUS)

Definition der Blutungskategorien:
TIMI Major: Tödliche Blutung, ODER jegliche intrakranielle Blutung, ODER klinisch manifeste Blutungszeichen in Verbindung mit einem Abfall des Hämoglobins (Hb) um ≥5 g/dl oder, falls kein Hb-Wert zur Verfügung steht, mit einem Abfall des Hämatokrits (Hct) um 15%.
Tödlich: Ein Blutungsereignis, das direkt zum Tod innerhalb von 7 Tagen führte.
Andere TIMI Major: Nichttödliche, nicht-intrakranielle TIMI-Major-Blutung.
TIMI Minor: Klinisch manifeste Blutung mit einem Abfall des Hämoglobins um 3-5 g/dl.
TIMI Ärztliche Behandlung erfordernd: Eine Intervention erfordernd, ODER eine Hospitalisierung erfordernd ODER eine Untersuchung erfordernd.
PLATO Major Tödlich/Lebensbedrohlich: Tödliche Blutung, ODER jegliche intrakranielle Blutung, ODER intraperikardiale Blutung mit Herztamponade, ODER mit hypovolämischem Schock oder schwerer Hypotonie, die eine Behandlung mit Pressoren/Inotropika oder einen chirurgischen Eingriff erfordert ODER klinisch manifest mit einem Abfall des Hämoglobins um >50 g/L ODER ≥4 transfundierte Erythrozyteneinheiten.
Andere PLATO Major: Eine erhebliche Behinderung verursachend, ODER klinisch manifest mit einem Abfall des Hämoglobins um 3-5 g/dl, ODER 2-3 transfundierte Erythrozyteneinheiten.
PLATO Minor: Medizinische Intervention erforderlich, um Blutung zu stoppen oder zu behandeln.
In der PEGASUS-Studie traten TIMI-Major-Blutungen unter BRILIQUE 60 mg zweimal täglich häufiger auf als unter ASS allein. Im Vergleich zu einer alleinigen ASS-Therapie wurde im Hinblick auf tödliche Blutungen kein erhöhtes Blutungsrisiko verzeichnet, und es wurde nur ein leichter Anstieg intrakranieller Blutungen beobachtet. In der Studie kam es nur zu wenigen tödlichen Blutungsereignissen: 11 (0.3%) unter BRILIQUE 60 mg und 12 (0.3%) unter alleiniger ASS-Therapie. Das unter BRILIQUE 60 mg beobachtete höhere Risiko von TIMI-Major-Blutungen beruhte in erster Linie auf einer grösseren Häufigkeit von Blutungen der Kategorie «Andere TIMI Major», die wiederum durch Ereignisse im Gastrointestinaltrakt bedingt waren.
Ähnliche Muster von erhöhten Blutungsereignissen wie im Fall von TIMI-Major-Blutungen wurden auch für die Blutungskategorien «TIMI Major oder Minor» sowie «PLATO Major» und «PLATO Major oder Minor» dokumentiert (siehe Tabelle 2). Zu Therapieabbrüchen wegen Blutungen kam es unter BRILIQUE 60 mg häufiger als unter alleiniger ASS-Therapie (6.2% bzw. 1.5%). Diese Blutungen waren überwiegend weniger schwerwiegend (klassifiziert als «TIMI Ärztliche Behandlung erfordernd»), z.B. Epistaxis, Blutergüsse und Hämatome.
Das Blutungsprofil von BRILIQUE 60 mg fiel in den zahlreichen vorab definierten Subgruppen (z.B. Alter, Geschlecht, Gewicht, Rasse, geographische Region, Begleiterkrankungen, Begleitmedikationen und medizinische Anamnese) für Blutungsereignisse der Kategorien «TIMI Major», «TIMI Major oder Minor» und «PLATO Major» einheitlich aus.
Intrakranielle Blutung: Spontane intrakranielle Blutungen wurden unter BRILIQUE 60 mg und einer alleinigen ASS-Therapie mit ähnlicher Häufigkeit berichtet (n=13, 0.2% in beiden Behandlungsgruppen). Traumatische und eingriffsbedingte intrakranielle Blutungen traten unter Behandlung mit BRILIQUE 60 mg etwas häufiger auf (n=15, 0.2%) als unter alleiniger ASS-Therapie (n=10, 0.1%). Insgesamt kam es zu 6 tödlichen intrakraniellen Blutungen unter BRILIQUE 60 mg und zu 5 tödlichen intrakraniellen Blutungen unter alleiniger ASS-Therapie. Die Inzidenz intrakranieller Blutungen war angesichts der signifikanten Komorbiditäten und kardiovaskulären Risikofaktoren im untersuchten Patientenkollektiv in beiden Behandlungsgruppen niedrig.
Dyspnoe
In PLATO wurde bei 13.8% der mit BRILIQUE 90 mg zweimal täglich, und bei 7.8% der mit 75 mg Clopidogrel behandelten Patienten über Dyspnoe als Nebenwirkung berichtet. Dyspnoesymptome waren meist von leichter bis mittelschwerer Intensität und besserten häufig, ohne dass ein Therapieabbruch nötig war. Dyspnoe trat meist zu Beginn der Behandlung auf; 87% der Patienten mit Dyspnoe hatten nur eine einzige Episode.
Dyspnoe als schwerwiegende Nebenwirkung wurde bei 0.7% der mit BRILIQUE behandelten Patienten und bei 0.4% bei mit Clopidogrel behandelten Patienten festgestellt. Patienten, die über Dyspnoe berichteten, waren in der Regel älter und hatten schon vor Behandlungsbeginn häufiger Dyspnoe, Herzinsuffizienz, COPD oder Asthma. Die Resultate von PLATO lassen nicht darauf schliessen, dass die höhere Häufigkeit unter BRILIQUE auf eine neue oder sich verschlechternde Herz- oder Lungenkrankheit zurückzuführen ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» - Adenosin-Mechanismus). Es gab keine Hinweise auf eine nachteilige Wirkung von BRILIQUE auf die Lungenfunktion (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In der PEGASUS-Studie wurde bei 14,2% der Patienten unter BRILIQUE 60 mg zweimal täglich und bei 5,5% der Patienten unter alleiniger ASS-Therapie über Dyspnoe berichtet. Wie in der PLATO-Studie war die Dyspnoe in den meisten Fällen von leichter bis mittelschwerer Intensität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).