Zusammensetzung

Wirkstoffe
Cladribin.
Hilfsstoffe
Hydroxypropylbetadex (2-Hydroxypropyl-βcyclodextrin), Sorbitol (E420) 64.04 mg/Tablette, Magnesiumstearat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Mavenclad wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit hochaktiver schubförmig remittierender Multipler Sklerose (MS) definiert durch klinische oder bildgebende Befunde.

Dosierung/Anwendung

Der Beginn und die Überwachung der Therapie mit Mavenclad darf nur durch einen in der Behandlung der MS erfahrenen Arzt vorgenommen werden.
Allgemeine Dosierungsanweisungen
Die empfohlene kumulative Dosis von Mavenclad beträgt 3.5 mg/kg Körpergewicht über 2 Jahre, angewendet als 1 Behandlungsphase von 1.75 mg/kg pro Jahr. Jede Behandlungsphase besteht aus 2 Behandlungswochen, eine zu Beginn des ersten Monats und eine zu Beginn des zweiten Monats des jeweiligen Behandlungsjahres. Jede Behandlungswoche besteht aus 4 oder 5 Tagen, an denen ein Patient abhängig vom Körpergewicht 10 mg oder 20 mg (eine oder zwei Tabletten) als tägliche Einmaldosis erhält. Weitere Angaben sind in den nachstehenden Tabellen 1 und 2 aufgeführt.
Nach Abschluss der zwei Behandlungsphasen ist keine weitere Behandlung mit Cladribin in den Jahren 3 und 4 erforderlich (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). Eine Wiederaufnahme der Therapie nach dem 4. Jahr wurde nicht untersucht.
Die Gabe von mehr als zwei Behandlungsphasen, d.h. mehr als insgesamt vier Behandlungswochen, wird unter Berücksichtigung der sehr eingeschränkten Datenlage zur Langzeittherapie (siehe «Klinische Wirksamkeit») nicht empfohlen.
Voraussetzungen für den Beginn und das Fortführen der Therapie
Die Lymphozytenzahl muss
·vor Behandlungsbeginn mit Mavenclad in Jahr 1 im Normalbereich liegen,
·vor Behandlungsbeginn mit Mavenclad in Jahr 2 mindestens 800 Zellen/mm³ betragen.
Die Behandlungsphase in Jahr 2 kann bei Bedarf um bis zu 6 Monate verschoben werden, damit sich die Lymphozytenzahl erholen kann. Dauert diese Erholung länger als 6 Monate, sollte der Patient kein Mavenclad mehr erhalten.
Verteilung der Dosis
Tabelle 1 zeigt die Verteilung der Gesamtdosis über die 2 Behandlungsjahre. Bei bestimmten Gewichtsbereichen kann die Anzahl der Tabletten in den einzelnen Behandlungswochen variieren. Die Anwendung von oralem Cladribin bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg wurde nicht untersucht.

Tabelle 2 zeigt, wie sich die Gesamtzahl der Tabletten je Behandlungswoche über die einzelnen Tage verteilt. Es wird empfohlen, die täglichen Cladribin-Dosen in jeder Behandlungswoche in einem zeitlichen Abstand von 24 Stunden etwa zur gleichen Tageszeit einzunehmen. Besteht die Tagesdosis aus zwei Tabletten, sind beide Tabletten zusammen als Einzeldosis einzunehmen.

Eine vergessene Dosis muss, sobald dies bemerkt wird, am selben Tag gemäss Behandlungsplan eingenommen werden.
Eine vergessene Dosis darf nicht zusammen mit der nächsten geplanten Dosis am folgenden Tag eingenommen werden. Wurde eine Dosis vergessen, muss der Patient die ausgelassene Dosis am darauffolgenden Tag einnehmen und die Anzahl der Tage dieser Behandlungswoche entsprechend verlängern. Für den Fall, dass zwei aufeinander folgende Dosen vergessen werden, gilt dieselbe Regel, und die Anzahl an Tagen in der Behandlungswoche wird um zwei Tage verlängert.
Art der Anwendung
Mavenclad ist zum Einnehmen bestimmt. Die Tabletten müssen oral mit Wasser eingenommen und unzerkaut geschluckt werden. Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Da die Tabletten keinen Filmüberzug haben, müssen sie nach der Entnahme aus der Blisterpackung sofort geschluckt werden. Sie dürfen nicht mit Oberflächen in Berührung kommen oder länger in der Hand gehalten werden als für die Einnahme erforderlich ist. Falls eine Tablette auf einer Oberfläche abgelegt wurde oder bei der Entnahme aus der Blisterpackung zerbrochen oder zerteilt wurde, muss der betroffene Bereich gründlich gereinigt werden.
Bei der Handhabung der Tabletten müssen die Hände des Patienten trocken sein und danach gründlich gewaschen werden.
Gleichzeitige Einnahme anderer oraler Arzneimittel
Es wird empfohlen, an den wenigen Tagen, an denen Cladribin eingenommen wird, einen zeitlichen Abstand von mindestens 3 Stunden zwischen der Einnahme eines anderen oralen Arzneimittels und von Mavenclad einzuhalten (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Nachbeobachtung der Patienten
Es wird empfohlen, die Sicherheit der Patienten nach Abschluss der 2 Behandlungsjahre über mindestens 2 weitere Jahre zu überwachen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und den Krankheitsverlauf gemäss der lokalen klinischen Praxis und der etablierten Leitlinien zu beobachten.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.
Auch wenn die Bedeutung der Leberfunktion bei der Eliminierung von Cladribin als vernachlässigbar anzusehen ist (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»), wird aufgrund fehlender Erfahrung die Anwendung von Mavenclad bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score > 6) nicht empfohlen.
Leberfunktion
Serum-Aminotransferase, alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin und Gerinnungsparameter (z.B. aPTT und INR) sollen jeweils vor Beginn der ersten und zweiten Behandlungswoche in Jahr 1, zwei Monate nach Behandlungsbeginn in Jahr 1 und vor der ersten Behandlungswoche in Jahr 2 bestimmt werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.
Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 60 bis 89 ml/min) wird eine Dosisanpassung nicht als erforderlich angesehen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist nicht erwiesen. Mavenclad darf daher bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
Ältere Patienten
In den klinischen Studien mit oralem Cladribin wurden keine Patienten älter als 65 Jahre eingeschlossen. Deshalb ist nicht bekannt, ob diese anders auf das Arzneimittel reagieren als jüngere Patienten.
Bei der Anwendung von Mavenclad bei älteren Patienten wird Vorsicht empfohlen. Es ist dabei das potenziell häufigere Auftreten einer eingeschränkten Leber- oder Nierenfunktion, von Begleiterkrankungen und anderen medizinischen Behandlungen zu berücksichtigen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mavenclad bei MS-Patienten unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
Mavenclad ist nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren indiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Cladribin oder einen der Hilfsstoffe der Tablette.
Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV).
Schwere aktive Infektionen, aktive chronische Infektion (z.B. Tuberkulose oder Hepatitis).
Beginn einer Behandlung mit Cladribin bei immungeschwächten Patienten, einschliesslich Patienten, die derzeit eine immunsuppressive oder myelosuppressive Therapie erhalten (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Dosierung/Anwendung - Voraussetzungen für den Beginn und das Fortführen der Therapie»).
Bestehende aktive maligne Erkrankungen.
Progressive multifokale Leukenzephalopathie in der Vorgeschichte.
Mittelschwere oder schwere Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche unter 18 Jahre.
Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt «Schwangerschaft und Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein
Cladribin wird nicht empfohlen bei Patienten mit inaktiver Erkrankung oder bei stabilem Verlauf unter etablierter Therapie.
Aus der bisherigen Langzeitnachbeobachtung von mit Cladribin behandelten Patienten geht nicht hervor, ob das Malignomrisiko erhöht ist. Patienten müssen vor Behandlungsbeginn über die Risiken einer Therapie und die Unsicherheit hinsichtlich der Auswahl einer adäquaten Anschlussbehandlung aufgeklärt werden und diesem Vorgehen zustimmen.
Cladribin wird als Monotherapie verabreicht.
Bislang stehen keine ausreichenden Daten von mehr als 2 Behandlungsphasen mit Cladribin zur Verfügung. Es dürfen nicht mehr als 2 jährliche Behandlungsphasen während 4 Jahren verabreicht werden. Das Ausmass der Wirkung hinsichtlich der Reduktion der Schubhäufigkeit und Verzögerung der Behinderungsprogression scheint nach 2 Behandlungsphasen in den Jahren 1 und 2 mit Cladribin 3.5 mg/kg KG in den Jahren 3 und 4 erhalten zu bleiben. Die Möglichkeit einer additiven Wirkung auf das Immunsystem ist ebenfalls zu berücksichtigen, wenn immunmodulierende oder immunsuppressive Arzneimittel nach einer Behandlung mit Mavenclad angewendet werden (siehe Abschnitt «Umstellung auf Cladribin sowie von Cladribin auf andere Arzneimittel»).
Mit Cladribin behandelten Patienten müssen die Packungsbeilage, die Patientenkarte und der Leitfaden für Patienten ausgehändigt werden.
Hämatologische Überwachung
Der Wirkmechanismus von Cladribin steht in direktem Zusammenhang mit einer Verminderung der Lymphozytenzahl. Die Wirkung auf die Lymphozytenzahl ist dosisabhängig. In klinischen Studien wurde auch eine Verminderung der Neutrophilenzahl, der Erythrozytenzahl, des Hämatokrits, des Hämoglobins oder der Thrombozytenzahl im Vergleich zu den Ausgangswerten beobachtet, jedoch bleiben diese Parameter gewöhnlich innerhalb des Normalbereichs.
Additive hämatologische unerwünschte Wirkungen sind möglicherweise zu erwarten, wenn Cladribin vor oder gleichzeitig mit anderen Wirkstoffen angewendet wird, die das hämatologische Profil beeinflussen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Die Lymphozytenzahl muss bestimmt werden
·vor Behandlungsbeginn mit Mavenclad in Jahr 1,
·vor Behandlungsbeginn mit Mavenclad in Jahr 2,
·2 und 6 Monate nach Behandlungsbeginn in jedem Behandlungsjahr. Falls die Lymphozytenzahl weniger als 500 Zellen/mm3 beträgt, sollte sie aktiv überwacht werden, bis die Werte wieder ansteigen.
Zu Behandlungsentscheidungen, die auf der Lymphozytenzahl des Patienten basieren, siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und im folgenden Unterabschnitt «Infektionen».
Infektionen
Cladribin kann die körpereigene Immunabwehr schwächen und die Wahrscheinlichkeit für Infektionen erhöhen. Schwerwiegende, schwere und opportunistische Infektionen - einschliesslich Ereignisse mit tödlichem Verlauf - wurden unter der Behandlung mit Mavenclad beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Vor Einleitung einer Cladribin-Therapie sind eine HIV-Infektion, eine aktive Tuberkulose und eine aktive Hepatitis auszuschliessen (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
Latente Infektionen, einschliesslich Tuberkulose oder Hepatitis, können aktiviert werden. Daher muss vor Therapiebeginn in Jahr 1 und Jahr 2 ein Screening auf latente Infektionen, vor allem auf Tuberkulose und Hepatitis B und C, erfolgen. Der Beginn der Behandlung mit Mavenclad sollte verschoben werden, bis die Infektion angemessen behandelt wurde.
Auch bei Patienten mit einer akuten Infektion sollte solange mit dem Beginn der Behandlung mit Cladribin gewartet werden, bis die Infektion erfolgreich behandelt worden ist.
Bei Patienten ohne anamnestisch bekannte Exposition gegenüber dem Varicella-Zoster-Virus ist besondere Vorsicht geboten. Vor Beginn der Cladribin-Therapie wird eine Impfung von Antikörper-negativen Patienten gemäss der lokalen Standardpraxis empfohlen. Der Behandlungsbeginn mit Mavenclad sollte um 4 bis 6 Wochen verschoben werden, damit die Impfung ihre volle Wirkung entfalten kann. Bei Patienten unter Cladribin war die Inzidenz von Herpes Zoster erhöht. Sinkt die Lymphozytenzahl unter 200 Zellen/mm3, ist während der Grad-4-Lymphopenie eine Herpesprophylaxe gemäss der lokalen Standardpraxis in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt »Unerwünschte Wirkungen»).
Patienten mit Lymphozytenzahlen unter 500 Zellen/mm3 sind hinsichtlich Anzeichen und Symptomen von Infektionen, insbesondere Herpes Zoster, aktiv zu überwachen. Falls diese auftreten, ist eine antiinfektiöse Therapie, wie klinisch angezeigt, einzuleiten. Eine Unterbrechung oder Verschiebung der Gabe von Mavenclad ist in Betracht zu ziehen, bis die Infektion vollständig ausgeheilt ist.
Nach parenteraler Gabe von Cladribin bei Patienten, die aufgrund einer Haarzellleukämie ein anderes Behandlungsregime erhielten, wurden Fälle einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) berichtet.
In den klinischen Studien zu Cladribin bei MS (1976 Patienten, 8650 Patientenjahre) wurde über keinen Fall einer PML berichtet. Jedoch sollte vor Beginn der Mavenclad-Therapie, eine Eingangsuntersuchung mittels Magnetresonanztomographie (MRT) erfolgen (üblicherweise innerhalb von 3 Monaten). Dies wird besonders empfohlen, wenn Patienten von anderen Arzneimitteln gegen MS umgestellt werden.
Maligne Erkrankungen
Cladribin interferiert mit der DNA-Synthese und wirkt immunsuppressiv. Folglich kann das Malignitätsrisiko erhöht sein. In klinischen Studien wurden bei mit Cladribin behandelten Patienten häufiger maligne Erkrankungen beobachtet als bei Patienten, die Placebo erhielten. Dies umfasste unter anderem Haut-, Ovar-, Schilddrüsen-, Brust- oder Pankreaskarzinome (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Anwendung von Mavenclad bei MS-Patienten mit aktiven malignen Erkrankungen ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Vor Beginn der Behandlung mit Mavenclad sollte bei Patienten, bei denen schon einmal maligne Erkrankungen aufgetreten sind, eine individuelle Nutzen-Risiko-Beurteilung erfolgen. Patienten, die mit Mavenclad behandelt werden, sollten angewiesen werden, die Standardleitlinien für Krebsvorsorgeuntersuchungen zu beachten.
Leberfunktion
Leberschäden, einschliesslich schwerer Fälle, wurden bei Patienten, die mit Mavenclad behandelt wurden, berichtet, insbesondere bei abnormalen Lebertests in der Anamnese und/oder gleichzeitiger oder früherer Behandlung mit Medikamenten mit bekannter Lebertoxizität, wie z.B. Isoniazid oder Methylprednisolon. Der zeitliche Abstand zwischen dem Auftreten einer gestörten Leberfunktion und dem Beginn der Mavenclad-Therapie war variabel, meist entwickelten sich die Veränderungen aber innerhalb von vier bis acht Wochen nach Therapiebeginn.
Bei Patienten sollen daher Serum-Aminotransferase, alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin und Gerinnungsparameter (z.B. aPTT und INR) vor Beginn der ersten und zweiten Behandlungswoche in Jahr 1, zwei Monate nach Behandlungsbeginn in Jahr 1 und vor der ersten Behandlungswoche in Jahr 2 bestimmt werden (siehe Abschnitt «Dosierung / Anwendung»).
Wenn ein Patient klinische Anzeichen entwickelt, einschliesslich ungeklärter Erhöhungen der Leberenzyme oder Symptome, die auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten (z.B. ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie oder Gelbsucht und/oder dunkler Urin), sind umgehend weitergehende laborchemische und klinische Untersuchungen im Hinblick auf eine Leberfunktionsstörung in die Wege zu leiten und die Behandlung mit Mavenclad gegebenenfalls zu unterbrechen bzw. abzubrechen.
Patienten mit Lebererkrankungen
Es wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.
Auch wenn die Bedeutung der Leberfunktion bei der Eliminierung von Cladribin als vernachlässigbar anzusehen ist (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»), wird aufgrund fehlender Erfahrung die Anwendung von Mavenclad bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score > 6) nicht empfohlen. Patienten mit bekannten abnormalen Lebertests in der Anamnese bedürfen der intensivierten klinischen und laborchemischen Überwachung unter einer Mavenclad-Therapie, da in diesen Fällen ein erhöhtes Risiko für hepatische Nebenwirkungen beobachtet worden ist.
Verhütung
Vor Behandlungsbeginn sowohl in Jahr 1 als auch in Jahr 2 sollten Frauen im gebärfähigen Alter sowie Männer, die zeugungsfähig sind, über die Möglichkeit eines schwerwiegenden Risikos für den Fötus und die Notwendigkeit einer zuverlässigen Verhütungsmethode informiert werden (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Cladribin und mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Männliche Patienten müssen während der Behandlung mit Cladribin sowie für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis Vorkehrungen treffen, damit bei ihrer Partnerin keine Schwangerschaft eintritt.
Bluttransfusionen
Bei Patienten, die Bluttransfusionen benötigen, wird empfohlen, vor der Transfusion die zellulären Blutbestandteile zu bestrahlen, um eine transfusionsbedingte Graft-versus-Host-Disease zu verhindern. Es ist angeraten, einen Hämatologen hinzuzuziehen.
Umstellung auf Cladribin sowie von Cladribin auf andere Arzneimittel
Bei Patienten, die bereits zuvor mit immunmodulierenden oder immunsuppressiven Arzneimitteln behandelt wurden, sollten vor Beginn der Behandlung mit Mavenclad der Wirkmechanismus und die Wirkungsdauer des anderen Arzneimittels berücksichtigt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Die Möglichkeit einer additiven Wirkung auf das Immunsystem ist ebenfalls zu berücksichtigen, wenn solche Arzneimittel nach einer Behandlung mit Mavenclad angewendet werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Bei Umstellung von einem anderen MS-Arzneimittel mit dem Risiko des Auftretens einer PML sollte eine Eingangsuntersuchung mittels MRT erfolgen (siehe vorheriger Unterabschnitt «Infektionen»).
Patienten mit Nierenerkrankungen
Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.
Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 60 bis 89 ml/min) wird eine Dosisanpassung nicht als erforderlich angesehen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist nicht erwiesen. Mavenclad darf daher bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
Fructose-Intoleranz
Mavenclad enthält Sorbitol. Daher sollten Patienten mit Fructose-Intoleranz Mavenclad nicht einnehmen.

Interaktionen

Mavenclad enthält Hydroxypropylbetadex, das möglicherweise mit anderen Arzneimitteln eine Komplexbildung eingehen und daher zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit dieser Arzneimittel führen kann (insbesondere Arzneimittel mit geringer Löslichkeit, siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Daher wird empfohlen, an den wenigen Tagen, an denen Cladribin angewendet wird, einen zeitlichen Abstand von mindestens 3 Stunden zwischen der Einnahme eines anderen oralen Arzneimittels und von Mavenclad einzuhalten.
Hämatotoxische oder Immunsuppressive Arzneimittel
Aufgrund des Risikos additiver Wirkungen auf das Immunsystem ist der Beginn einer Behandlung mit Cladribin bei immungeschwächten Patienten kontraindiziert, einschliesslich Patienten, die eine immunsuppressive oder myelosuppressive Therapie mit Wirkstoffen wie Methotrexat, Cyclophosphamid, Ciclosporin oder Azathioprin erhalten, sowie bei Patienten unter chronischer Behandlung mit Kortikosteroiden (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
Eine akute Kurzzeitbehandlung mit systemischen Kortikosteroiden ist während der Behandlung mit Cladribin möglich. Bei Kortikosteroidtherapie ist auf hepatische Nebenwirkungen zu achten (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Leberfunktion).
Andere krankheitsmodifizierende Arzneimittel
Die Anwendung von Mavenclad zusammen mit Interferon beta führt zu einem erhöhten Risiko einer Lymphopenie.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mavenclad in Kombination mit anderen krankheitsmodifizierenden MS-Therapien ist nicht erwiesen. Eine gleichzeitige Behandlung wird nicht empfohlen.
Hämatotoxische Arzneimittel
Wegen der Cladribin-induzierten Verminderung der Lymphozytenzahl ist mit additiven hämatologischen unerwünschten Wirkungen zu rechnen, wenn Mavenclad vor oder gleichzeitig mit anderen Wirkstoffen angewendet wird, die das hämatologische Profil beeinflussen (z.B. Carbamazepin). In solchen Fällen wird eine sorgfältige Kontrolle der hämatologischen Parameter empfohlen.
Lebendimpfstoffe und abgeschwächte Lebendimpfstoffe
Eine Behandlung mit Mavenclad sollte wegen des Risikos einer aktiven Impfinfektion frühestens 4 bis 6 Wochen nach einer Impfung mit Lebendimpfstoffen oder abgeschwächten Lebendimpfstoffen begonnen werden. Während und nach der Behandlung mit Mavenclad sollte eine Impfung mit Lebendimpfstoffen oder abgeschwächten Lebendimpfstoffen vermieden werden, solange die Anzahl der weissen Blutkörperchen nicht im Normalbereich liegt.
In vitro Daten
Die Verteilung von Cladribin durch biologische Membranen erfolgt mit Hilfe verschiedener Transportproteine, einschliesslich ENT1, CNT3 und BCRP.
Invitro-Studien zeigen, dass der Cladribin-Efflux nur in geringem Masse über Pgp erfolgt. Klinisch relevante Wechselwirkungen mit Pgp-Inhibitoren sind nicht zu erwarten. Die möglichen Auswirkungen einer Induktion von P-gp auf die Bioverfügbarkeit von Cladribin wurden nicht formal untersucht.
Cladribin ist kein relevantes Substrat für Cytochrom P450-Enzyme und zeigt kein signifikantes, inhibitorisches Potential auf CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4. Es wird nicht erwartet, dass eine Hemmung dieser Enzyme oder genetische Polymorphismen (z.B. CYP2D6, CYP2C9 oder CYP2C19) klinisch signifikante Auswirkungen auf die Pharmakokinetik oder die Exposition von Cladribin haben. Cladribin hat keine klinisch relevante induktive Wirkung auf die Enzyme CYP2B6 und CYP3A4.
Starke Inhibitoren von ENT1-, CNT3- und BCRP-Transportern
Hinsichtlich der Resorption von Cladribin scheint die einzig denkbare, klinisch relevante Wechselwirkungsmöglichkeit über das Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP oder ABCG2) zu bestehen. Die Hemmung von BCRP im Gastrointestinaltrakt erhöht möglicherweise die orale Bioverfügbarkeit von Cladribin und die systemische Exposition. Zu den bekannten BCRP-Inhibitoren, die die Pharmakokinetik von BCRP-Substraten in vivo um 20 % verändern, gehört unter anderem Eltrombopag.
Invitro-Studien deuten darauf hin, dass Cladribin ein Substrat der equilibrativen Nukleosid(ENT1)- und konzentrativen Nukleosid(CNT3)-Transporterproteine ist. Daher können die Bioverfügbarkeit, intrazelluläre Verteilung und renale Elimination von Cladribin theoretisch durch starke Inhibitoren von ENT1- und CNT3-Transportern wie Dilazep, Nifedipin, Nimodipin, Cilostazol, Sulindac oder Reserpin verändert werden. Die tatsächlichen Wirkungen im Hinblick auf mögliche Veränderungen bei der Cladribinexposition sind allerdings schwer vorhersagbar.
Obwohl die klinische Relevanz solcher Wechselwirkungen nicht bekannt ist, wird empfohlen, eine gleichzeitige Anwendung starker ENT1-, CNT3- oder BCRP-Inhibitoren während der 4- bis 5tägigen Behandlung mit Cladribin zu vermeiden. Ist dies nicht möglich, sollten alternative Arzneimittel, die keine bzw. nur minimale Hemmwirkung auf die ENT1-, CNT3- oder BCRP-Transporter haben, in Betracht gezogen werden. Ist dies nicht möglich, wird bei Arzneimitteln, die oben genannte Wirkstoffe enthalten, die Reduzierung der Dosis auf die geringste erforderliche Dosis, sowie ein zeitlicher Abstand zwischen den Einnahmen und eine sorgfältige Überwachung der Patienten empfohlen.
Starke Induktoren von BCRP- und Pgp-Transportern
Die Wirkungen von starken Induktoren der Effluxtransporter BCRP und P-Glykoprotein (Pgp) auf die Bioverfügbarkeit und Verteilung von Cladribin wurden nicht formal untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung starker Induktoren der BCRP-Transporter (z.B. Kortikosteroide) oder Pgp-Transporter (z.B. Rifampicin, Johanniskraut) ist eine mögliche Verringerung der Cladribinexposition in Betracht zu ziehen.
Hormonelle Kontrazeptiva
In einer klinischen Studie ergaben sich bei gleichzeitiger Anwendung von Cladribin und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 µg Ethinylestradiol und 150 µg Levonorgestrel) keine Hinweise für eine klinisch relevante pharmakokinetische Interaktion mit Cladribin. Daten zu möglichen Interaktionen mit anderen hormonellen Kontrazeptiva, einschliesslich Gestagen-Monopräparaten, liegen nicht vor. Ein Effekt von Cladribin auf die Exposition gegenüber diesen Substanzen ist jedoch nicht zu erwarten.
Pharmakokinetische Interaktionen
Eine Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen bei MS-Patienten ergab, dass die Bioverfügbarkeit von 10 mg oralem Cladribin bei gleichzeitiger Gabe zweier 40 mg Einzeldosen Pantoprazol unverändert war.

Schwangerschaft, Stillzeit

Verhütung bei Männern und Frauen
Vor Behandlungsbeginn sowohl in Jahr 1 als auch in Jahr 2 sollten Frauen im gebärfähigen Alter sowie Männer, die zeugungsfähig sind, über die Möglichkeit eines schwerwiegenden Risikos für den Fötus und die Notwendigkeit einer zuverlässigen Verhütungsmethode informiert werden.
Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Behandlungsbeginn mit Mavenclad in Jahr 1 und Jahr 2 eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Eine Schwangerschaft muss zudem während der Behandlung mit Cladribin und mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis durch Anwendung einer zuverlässigen Verhütungsmethode verhindert werden. Frauen, die während der Therapie mit Mavenclad schwanger werden, sollten die Behandlung beenden.
Da Cladribin in die DNA-Synthese eingreift, sind unerwünschte Wirkungen auf die Gametogenese beim Menschen zu erwarten (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Daher müssen männliche Patienten während der Behandlung mit Cladribin sowie für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis Vorkehrungen treffen, damit bei ihrer Partnerin keine Schwangerschaft eintritt.
Schwangerschaft
Aufgrund von Erfahrungen am Menschen mit anderen die DNA-Synthese hemmenden Substanzen ist davon auszugehen, dass Cladribin angeborene Fehlbildungen verursachen kann, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
Mavenclad ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Cladribin in die Muttermilch übergeht. Im Hinblick auf das Potenzial schwerwiegender unerwünschter Wirkungen bei gestillten Kindern ist während der Behandlung mit Mavenclad und für 1 Woche nach der letzten Dosis das Stillen kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Mavenclad hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die klinisch relevantesten unerwünschten Wirkungen, die bei MS-Patienten berichtet wurden, die in klinischen Studien über 2 Jahre Cladribin in der empfohlenen kumulativen Dosis von 3.5 mg/kg erhielten, waren Lymphopenie und Herpes Zoster. Die Inzidenz von Herpes Zoster war während einer Lymphopenie Grad 3 oder 4 (< 500 bis 200 Zellen/mm3 oder < 200 Zellen/mm3) höher als in dem Zeitraum, in dem die Patienten keine Lymphopenie Grad 3 oder 4 aufwiesen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die in der folgenden Auflistung beschriebenen unerwünschten Wirkungen beruhen auf gepoolten Daten aus klinischen MS-Studien, in denen orales Cladribin als Monotherapie in einer kumulativen Dosis von 3.5 mg/kg angewendet wurde. Die Sicherheitsdatenbank dieser Studien umfasst 923 Patienten. Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase sind mit *** gekennzeichnet.
Den nachstehend verwendeten Häufigkeitsangaben liegen die folgenden Definitionen zugrunde:
Sehr häufig (≥1/10)
Häufig (≥1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100)
Selten (≥1/10'000, < 1/1'000)
Sehr selten (< 1/10'000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

* enthält die Begriffe Lymphopenie und Verminderung der Lymphozytenzahl
** enthält die Begriffe Neutropenie und Verminderung der Neutrophilenzahl
*** unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Lymphopenie
In klinischen Studien entwickelten 20 % bis 25 % der Patienten, die über 2 Jahre mit einer kumulativen Cladribin-Dosis von 3.5 mg/kg als Monotherapie behandelt wurden, eine vorübergehende Lymphopenie Grad 3 oder 4. Eine Lymphopenie vom Grad 4 war bei weniger als 1 % der Patienten zu beobachten. Bei den meisten Patienten mit einer Lymphopenie Grad 3 oder 4 trat diese zwei Monate nach der ersten Cladribin-Dosis im jeweiligen Jahr auf (4.0 % bzw. 11.3 % bei Patienten mit Lymphopenie vom Grad 3 in Jahr 1 bzw. 2 sowie 0 % bzw. 0.4 % bei Patienten mit Lymphopenie vom Grad 4 in Jahr 1 bzw. 2). Es wird erwartet, dass sich die Lymphozytenwerte bei den meisten Patienten innerhalb von 9 Monaten entweder wieder normalisieren oder auf eine Lymphopenie Grad 1 zurückgehen.
Um das Risiko für eine schwere Lymphopenie zu reduzieren, müssen die Lymphozytenzahlen vor, während und nach der Behandlung mit Cladribin bestimmt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und strikte Kriterien zur Einleitung und Fortführung der Behandlung mit Cladribin eingehalten werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Maligne Erkrankungen
In klinischen Studien und bei der langfristigen Nachbeobachtung von Patienten, die eine kumulative orale Dosis von 3.5 mg/kg Cladribin erhalten hatten, wurden bei mit Cladribin behandelten Patienten häufiger maligne Erkrankungen beobachtet (10 Ereignisse in 3414 Patientenjahren [0.29 Ereignisse auf 100 Patientenjahre]) als bei Patienten, die Placebo erhielten (3 Ereignisse in 2022 Patientenjahren [0.15 Ereignisse auf 100 Patientenjahre]) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dies umfasste unter anderem Haut-, Ovar-, Schilddrüsen-, Brust- oder Pankreaskarzinome.
Leberfunktion
Nach der Marktzulassung wurden Fälle von Leberschädigungen, einschliesslich symptomatischer Hepatitis und meist vorübergehendem Anstieg der Transaminasen und des Bilirubins, mit unbekannter Häufigkeit im Zusammenhang mit der Verabreichung von Mavenclad beobachtet, insbesondere bei Patienten mit bekannten Lebererkrankungen und / oder früheren Episoden einer medikamenteninduzierten Leberschädigung in Verbindung mit anderen Arzneimitteln.
Infektionen
Schwerwiegende, schwere und opportunistische Infektionen durch Bakterien, Viren, Parasiten und Pilze (einschliesslich Fälle mit tödlichem Verlauf) können unter der Behandlung mit Mavenclad auftreten. Neben den bereits bekannten opportunistischen Infektionen (Varicella-Zoster, Tuberkulose) wurde nach der Marktzulassung über schwere und schwerwiegende opportunistische Infektionen wie Nokardiose, Varicella-Zoster-Infektionen, Histoplasmose, Kryptokokkose und Toxoplasmose berichtet. Opportunistische Infektion wurden unabhängig vom Auftreten einer Lymphopenie beschrieben.
Die am häufigsten beobachteten schwerwiegenden Infektionen betrafen die Atemwege, den Urogenitaltrakt, sowie nicht spezifizierte Infektionen; es wurde jedoch auch über Infektionen des Gastrointestinaltraktes, von Haut, Ohr und Auge berichtet. Während eines fünfjährigen Beobachtungszeitraumes war die Häufigkeit schwerwiegender und schwerer Infektionen zu Beginn und am Ende des ersten Behandlungsjahres am grössten.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen nur wenige Erfahrungen mit einer Überdosierung von oralem Cladribin vor. Lymphopenie ist bekanntermassen dosisabhängig (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Patienten, die eine Überdosis von Cladribin eingenommen haben, wird eine besonders engmaschige Kontrolle der hämatologischen Parameter empfohlen.
Für den Fall einer Überdosierung von Mavenclad ist kein spezifisches Antidot bekannt.
Behandlung
Die Behandlung besteht aus einer sorgfältigen Beobachtung sowie in der Einleitung geeigneter unterstützender Massnahmen. Das Absetzen von Mavenclad ist in Erwägung zu ziehen. Aufgrund der raschen und umfangreichen Verteilung sowohl intrazellulär als auch im Gewebe ist es unwahrscheinlich, dass Cladribin in grossem Umfang durch Hämodialyse eliminiert wird.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AA40
Pharmakotherapeutische Gruppe
Selektive Immunsuppressiva.
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Wirkungsmechanismus
Cladribin ist ein Nukleosid-Analogon von Desoxyadenosin. Eine Substitution durch ein Chloratom im Purinring schützt Cladribin vor dem Abbau durch die Adenosindesaminase, dadurch ist Cladribin als Prodrug intrazellulär länger verfügbar.
Anschliessend erfolgt die Phosphorylierung von Cladribin zum aktiven Triphosphat, 2-Chlordesoxyadenosin-5'-triphosphat (Cd-ATP), vornehmlich in den Lymphozyten, da diese im Vergleich zu anderen Zelltypen hohe Spiegel an Desoxycytidinkinase (DCK) und verhältnismässig geringe Spiegel an 5'-Nukleotidase (5'-NTase) aufweisen. Ein hoher Anteil von DCK im Vergleich zu 5'-NTase fördert die Anreicherung von Cd-ATP, was Lymphozyten besonders anfällig für Zelltod macht. Aufgrund des geringeren DCK/5'-NTase-Verhältnisses sind andere aus dem Knochenmark stammende Zellen weniger betroffen als die Lymphozyten.
Die Umwandlungsrate des Prodrugs Cladribin in sein aktives Triphosphat wird durch das Enzym DCK bestimmt, dadurch kommt es zu einer selektiven Reduktion von sich teilenden und nicht teilenden T- und B-Zellen.
Der primäre Apoptose-induzierende Wirkmechanismus von Cd-ATP hat direkte und indirekte Auswirkungen auf die DNA-Synthese und die Mitochondrienfunktion. In sich teilenden Zellen greift Cd-ATP in die DNA-Synthese ein, indem es die Ribonukleotidreduktase hemmt und mit Desoxyadenosin-Triphosphat um den Einbau in die DNA durch DNA-Polymerasen konkurriert. In ruhenden Zellen führt Cladribin zu DNA-Einzelstrangbrüchen, raschem Verbrauch von Nikotinamid-Adenin-Dinukleotiden, ATP-Mangel und Zelltod. Es liegen Hinweise vor, dass Cladribin auch direkt zur Caspase-abhängigen und -unabhängigen Apoptose führen kann, indem Cytochrom C und Apoptose-induzierender Faktor in das Zytosol von sich nicht teilenden Zellen ausgeschüttet werden.
Die Pathologie der MS beruht auf einer komplexen Abfolge von Ereignissen, bei denen verschiedene Immunzellen einschliesslich autoreaktive T- und B-Zellen eine Schlüsselrolle spielen. Der Mechanismus, durch den Cladribin seine therapeutischen Wirkungen bei MS entfaltet, ist nicht vollständig aufgeklärt, doch wird vermutet, dass durch seine vorwiegende Wirkung auf B- und T-Lymphozyten die Kaskade von Immunereignissen, die eine zentrale Rolle bei MS spielen, unterbrochen wird.
Unterschiede in der Expression von DCK und 5'-NTasen in den Immunzell-Subtypen erklären möglicherweise die unterschiedliche Empfindlichkeit der Immunzellen gegenüber Cladribin. Aufgrund dieser unterschiedlichen Expression sind Zellen des angeborenen Immunsystems weniger betroffen als Zellen des adaptiven Immunsystems.
Pharmakodynamik
Es wurde gezeigt, dass Cladribin eine lang anhaltende Wirkung bevorzugt auf Lymphozyten sowie auf die an der Pathophysiologie der MS beteiligen Autoimmunprozesse ausübt.
In allen Studien war der Anteil an Patienten mit Lymphopenie Grad 3 oder 4 (< 500 bis 200 Zellen/mm³ oder < 200 Zellen/mm³) in jedem Jahr zwei Monate nach der ersten Cladribin-Dosis am höchsten. Dies weist auf eine zeitliche Verzögerung zwischen den Plasmakonzentrationen von Cladribin und der maximalen hämatologischen Wirkung hin.
In allen klinischen Studien zeigte sich bei der vorgeschlagenen kumulativen Dosis von 3.5 mg/kg Körpergewicht ab der 84. Woche nach der ersten Cladribin-Dosis eine stetige Verbesserung der medianen Lymphozytenzahlen zu Normalwerten hin (ungefähr 30 Wochen nach der letzten Cladribin-Dosis). Die Lymphozytenzahlen erreichten bei mehr als 75 % der Patienten bis Woche 144 ab der ersten Cladribin-Dosis wieder Normalwerte (ungefähr 90 Wochen nach der letzten Cladribin-Dosis).
Die Behandlung mit oralem Cladribin führt zu einer raschen Verringerung der zirkulierenden CD4+ und CD8+ T-Zellen. Die Reduktion der Anzahl an CD8+ T-Zellen ist weniger stark ausgeprägt und ihre Zahl normalisiert sich schneller als die Anzahl der CD4+ T-Zellen, was zu einer vorübergehend geringeren CD4/CD8 Ratio führt. Cladribin verringert die Zahl von CD19+ B-Zellen und natürlichen Killerzellen (CD16+/CD56+), deren Anzahl sich ebenfalls schneller normalisiert als die der CD4+ T-Zellen.
Klinische Wirksamkeit
Schubförmig-remittierende MS
Die Wirksamkeit und Sicherheit von oralem Cladribin wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie (CLARITY) an 1326 Patienten mit schubförmig-remittierender MS beurteilt. Studienziele waren die Beurteilung der Wirksamkeit von Cladribin im Vergleich zu Placebo hinsichtlich Verringerung der jährlichen Schubrate (ARR, annualised relapse rate) (primärer Endpunkt), Verlangsamung der Behinderungsprogression und Verringerung der gemessenen aktiven Läsionen im MRT.
Die Patienten erhielten während der 96wöchigen (2jährigen) Studienphase in 2 Behandlungsphasen entweder Placebo (n = 437) oder eine kumulative Cladribin-Dosis von 3.5 mg/kg (n = 433) bzw. 5.25 mg/kg Körpergewicht (n = 456). Patienten, die für die kumulative Dosis von 3.5 mg/kg randomisiert worden waren, erhielten eine erste Behandlungsphase in Woche 1 und 5 des ersten Jahres und eine zweite Behandlungsphase in Woche 1 und 5 des zweiten Jahres. Patienten, die für die kumulative Dosis von 5.25 mg/kg randomisiert worden waren, wurden im ersten Jahr zusätzlich in Woche 9 und 13 behandelt.
Die Mehrheit der Patienten in der Placebogruppe (87.0 %) und in den Behandlungsgruppen mit 3.5 mg/kg (91.9 %) bzw. 5.25 mg/kg (89.0 %) Cladribin beendeten die gesamten 96 Studienwochen.
Die Patienten mussten in den vorausgegangenen 12 Monaten mindestens 1 Schub aufweisen. In der gesamten Studienpopulation lag das mediane Alter bei 39 Jahren (Bereich 18 bis 65), und das Verhältnis von Frauen zu Männern betrug ungefähr 2:1. Die mittlere Dauer der MS vor Einschluss in die Studie lag bei 8.7 Jahren. Die mittels erweiterter Kurtzke-Skala gemessene neurologische Behinderung (EDSS, Expanded Disability Status Scale) betrug bei Studienbeginn in allen Behandlungsgruppen im Median 3.0 (Bereich 0 bis 6.0). Mehr als zwei Drittel der Patienten hatten zu Studienbeginn noch keine Behandlung mit verlaufsmodifizierenden MS-Arzneimitteln (disease-modifying drugs, DMD) erhalten. Die übrigen Patienten waren zuvor schon entweder mit Interferon beta-1a, Interferon beta-1b, Glatirameracetat oder Natalizumab behandelt worden.
Bei Patienten mit schubförmig-remittierender MS, die 3.5 mg/kg Cladribin erhielten, zeigten sich statistisch signifikante Verbesserungen hinsichtlich der jährliche Schubrate, beim Anteil von schubfreien Patienten über 96 Wochen, beim Anteil an Patienten ohne anhaltende Behinderungsprogression über 96 Wochen sowie bei der Zeit bis zur 3 Monate anhaltenden EDSS-Progression im Vergleich zu Patienten unter Placebo (siehe Tabelle 3).

* gegenüber Placebo
Darüber hinaus hat sich die Behandlungsgruppe mit Cladribin 3.5 mg/kg gegenüber Placebo hinsichtlich Anzahl und relativer Reduktion von T1-Gd+-Läsionen, aktiver T2-Läsionen sowie kombinierter Einzelläsionen als statistisch signifikant überlegen gezeigt, nachweisbar durch MRT des Gehirns über die gesamten 96 Studienwochen. Patienten unter Cladribin hatten gegenüber der Placebogruppe eine relative Reduktion der mittleren Anzahl von T1-Gd+-Läsionen um 86 % (angepasste Mittelwerte für die Gruppen unter 3.5 mg/kg Cladribin bzw. Placebo betrugen 0.12 bzw. 0.91), eine relative Reduktion der mittleren Anzahl von aktiven T2-Läsionen um 73 % (angepasste Mittelwerte für die Gruppen unter 3.5 mg/kg Cladribin bzw. Placebo betrugen 0.38 bzw. 1.43) sowie eine relative Reduktion der mittleren Anzahl von kombinierten Einzelläsionen um 74 % je Patient und Scan (angepasste Mittelwerte für die Gruppen unter 3.5 mg/kg Cladribin bzw. Placebo betrugen 0.43 bzw. 1.72) (p < 0.001 für alle 3 MRT-Befunde).
Eine Post-Hoc-Analyse der Zeitspanne bis zur 6 Monate anhaltenden, bestätigten EDSS-Progression ergab eine Reduktion des Risikos für eine Behinderungsprogression um 47 % unter 3.5 mg/kg Cladribin im Vergleich zu Placebo (Hazard Ratio = 0.53; 95 %-KI [0.36; 0.79]; p < 0.05). In der Placebogruppe wurde das 10. Perzentil nach 245 Tagen erreicht, während es in der Gruppe unter 3.5 mg/kg Cladribin innerhalb des Studienzeitraums nicht erreicht wurde.
Wie oben in Tabelle 3 gezeigt, führten höhere kumulative Dosen zu keinem weiteren klinisch relevanten Nutzen, waren aber mit einem vermehrten Auftreten von Lymphopenie Grad ≥3 (44.9 % in der Gruppe unter 5.25 mg/kg vs. 25.6 % in der Gruppe unter 3.5 mg/kg) assoziiert.
Patienten, die die CLARITY-Studie abgeschlossen hatten, konnten an der CLARITY-Verlängerungsstudie teilnehmen. Im Rahmen dieser Verlängerungsstudie erhielten 806 Patienten innerhalb der 96wöchigen Studienphase entweder Placebo oder eine kumulative Cladribin-Dosis von 3.5 mg/kg (das Behandlungsregime war mit dem der CLARITY-Studie vergleichbar). Das primäre Studienziel war die Sicherheit, während die Wirksamkeitsendpunkte explorativ waren.
Das Ausmass der Wirkung hinsichtlich der Reduktion der Schubhäufigkeit und Verzögerung der Behinderungsprogression bei Patienten, die über 2 Jahre eine Dosis von 3.5 mg/kg erhielten, blieb in den Jahren 3 und 4 erhalten (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Wirksamkeit bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität
Post-hoc-Subgruppen-Analysen zur Wirksamkeit wurden bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität durchgeführt, die mit oralem Cladribin in der empfohlenen kumulativen Dosis von 3.5 mg/kg behandelt wurden. Darunter waren
·Patienten mit einem Schub im vorausgegangenen Jahr und mindestens einer T1-Gd+-Läsion bzw. 9 oder mehr T2-Läsionen während der Behandlung mit anderen DMDs,
·Patienten mit 2 Schüben oder mehr im vorausgegangenen Jahr, unabhängig davon, ob sie mit einer DMD behandelt wurden oder nicht.
Bei der Analyse der CLARITY-Daten wurde ein gleichbleibender Effekt der Behandlung bezüglich Schüben beobachtet, mit einer jährlichen Schubrate im Bereich von 0.16 bis 0.18 in der Cladribin-Gruppe und von 0.47 bis 0.50 in der Placebogruppe (p < 0.0001). Verglichen mit der Gesamtbevölkerung wurde ein grösserer Effekt hinsichtlich der Zeitspanne bis zur über 6 Monate anhaltenden Behinderung beobachtet, wobei Cladribin das Risiko für eine Behinderungsprogression um 82 % verringerte (Hazard Ratio = 0.18; 95 %-KI [0.07; 0.47]). In der Placebogruppe wurde das 10. Perzentil für eine Behinderungsprogression zwischen der 16. und 23. Woche erreicht, während es in den Cladribin-Gruppen innerhalb des gesamten Studienzeitraums nicht erreicht wurde.

Pharmakokinetik

Cladribin ist ein Prodrug und muss intrazellulär phosphoryliert werden, um biologisch aktiv zu werden. Die Pharmakokinetik von Cladribin wurde nach oraler und intravenöser Gabe bei MS-Patienten und Patienten mit malignen Erkrankungen sowie in Invitro-Systemen untersucht.
Absorption
Cladribin wird nach oraler Anwendung rasch resorbiert. Die Einnahme von 10 mg Cladribin führte zu einer mittleren Cmax von Cladribin in einem Bereich von 22 bis 29 ng/ml und einer entsprechenden mittleren AUC in einem Bereich von 80 bis 101 ng•h/ml (arithmetische Mittelwerte aus verschiedenen Studien).
Wurde orales Cladribin nüchtern eingenommen, betrug die mediane Tmax 0.5 h (Bereich 0.5 bis 1.5 h). Bei Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit war die Resorption von Cladribin verzögert (mediane Tmax 1.5 h, Bereich 1 bis 3 h) und die Cmax um 29 % vermindert (auf Grundlage des geometrischen Mittelwerts), während sich die AUC nicht veränderte. Die absolute Bioverfügbarkeit von 10 mg oralem Cladribin betrug ungefähr 40 %.
Distribution
Das Verteilungsvolumen ist gross, was auf eine umfangreiche Verteilung im Gewebe und eine intrazelluläre Aufnahme hinweist. Studien zeigten ein mittleres Verteilungsvolumen von Cladribin im Bereich von 480 bis 490 l. Die Plasmaproteinbindung von Cladribin beträgt 20 % und ist unabhängig von der Plasmakonzentration.
Cladribin hat das Potenzial, die Bluthirnschranke zu überwinden. In einer kleinen Studie an Krebspatienten betrug das Konzentrationsverhältnis von Zerebrospinalflüssigkeit/Plasma ungefähr 0.25.
Cladribin und/oder seine phosphorylierten Metaboliten reichern sich in grossem Umfang in humanen Lymphozyten an und verbleiben dort. In vitro lagen die Verhältniszahlen von intra- zu extrazellulärer Anreicherung bereits 1 Stunde nach einer Cladribinexposition bei etwa 30 bis 40.
Metabolismus
Der Metabolismus von Cladribin wurde bei MS-Patienten nach Einnahme einer einzelnen 10 mg Tablette sowie nach einer einmaligen intravenösen Gabe von 3 mg untersucht. Sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Anwendung war unverändertes Cladribin der Hauptbestandteil im Plasma und Urin. Der Metabolit 2-Chloradenin war in unbedeutenden Mengen im Plasma und Urin nachweisbar, so betrug er nach oraler Anwendung nur ≤3 % der Ausgangssubstanz im Plasma. Andere Metaboliten konnten nur in Spuren im Plasma und Urin nachgewiesen werden.
In hepatischen Invitro-Systemen wurde eine vernachlässigbare Metabolisierung von Cladribin beobachtet (mindestens 90 % waren unverändertes Cladribin).
Nach Eintritt in die Zielzelle wird Cladribin durch DCK (in den Mitochondrien auch durch Deoxyguanosinkinase) zu Cladribinmonophosphat (Cd-AMP) phosphoryliert. Cd-AMP wird weiter zu Cladribindiphosphat (Cd-ADP) und Cladribintriphosphat (Cd-ATP) phosphoryliert. Die Dephosphorylierung und Deaktivierung von Cd-AMP wird durch die zytoplasmatische 5'-NTase katalysiert. In einer Studie zur intrazellulären Pharmakokinetik von Cd-AMP und Cd-ATP bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie waren die Spiegel von Cd-ATP etwa halb so hoch wie die von Cd-AMP.
Die intrazelluläre Halbwertszeit von Cd-AMP lag bei 15 h. Die intrazelluläre Halbwertszeit von Cd-ATP lag bei 10 h.
Elimination
Basierend auf gepoolten populationspharmakokinetischen Daten verschiedener Studien betragen die medianen Werte der Elimination 22.2 l/h für die renale Clearance und 23.4 l/h für die nicht-renale Clearance. Die renale Clearance war grösser als die glomeruläre Filtrationsrate, was auf eine aktive renale tubuläre Sekretion von Cladribin hindeutet.
Der nicht-renale Teil der Elimination von Cladribin (ungefähr 50 %) besteht aus einer vernachlässigbaren hepatischen Metabolisierung sowie einer umfassenden intrazellulären Verteilung und aus der Aufnahme der aktiven Cladribin-Komponente (Cd-ATP) in das intrazelluläre Ziel-Kompartiment (d.h. in die Lymphozyten) mit nachfolgender Elimination des intrazellulären Cd-ATP entsprechend dem Lebenszyklus und den Eliminationswegen dieser Zellen.
Bei einem typischen Patienten aus der populationspharmakokinetischen Analyse liegt die geschätzte terminale Halbwertszeit von Cladribin bei ungefähr 1 Tag. Da Cladribin bei einmal täglicher Gabe nicht akkumuliert, handelt es sich dabei nicht um die pharmakokinetisch relevante Halbwertszeit.
Dosis- und Zeitabhängigkeit
Nach oraler Anwendung von Cladribin in einem Dosisbereich von 3 bis 20 mg stiegen Cmax und AUC dosisproportional an.
Es liegen keine Hinweise vor, dass sich die Pharmakokinetik von Cladribin nach wiederholter Gabe zeitabhängig verändert.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es wurden keine Studien zur Beurteilung der Pharmakokinetik von Cladribin bei älteren oder pädiatrischen MS-Patienten oder bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion durchgeführt.
Eine populationskinetische Analyse zeigte keinen Einfluss des Alters (Bereich 18 bis 65 Jahre) oder des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Cladribin.
Leberfunktionsstörungen
Die Rolle der Leberfunktion für die Elimination von Cladribin wird als vernachlässigbar eingeschätzt.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurde gezeigt, dass die renale Clearance von Cladribin von der Kreatinin-Clearance abhängt. Aufgrund einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit normaler Nierenfunktion sowie mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion ist anzunehmen, dass die Gesamt-Clearance bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (CLKR = 60 ml/min) mässig absinkt und zu einer Zunahme der Exposition um 25 % führt.

Präklinische Daten

Die präklinische Sicherheitsbeurteilung der pharmakologischen und toxikologischen Wirkungen von Cladribin in Tiermodellen, die für die Sicherheitsbeurteilung von Cladribin relevant waren, zeigten ausser den Befunden, die auf Grundlage des Wirkmechanismus von Cladribin zu erwarten waren, keine signifikanten Ergebnisse. Die nach wiederholter parenteraler subkutaner [s.c.] oder intravenöser [i.v.] Anwendung von Cladribine bis zu einem Jahr bei Mäusen und Affen identifizierten primären Zielorgane waren Zellen und Gewebe/Organe des lymphatischen und hämatopoetischen Systems. Die Umkehrbarkeit der Wirkungen auf diese Gewebe wurde nach Absetzen der Behandlung festgestellt. Bei oraler Gabe induzierte Cladribin bei Mäusen hämatologische Veränderungen und bei Affen lediglich einen Trend hin zu einer Abnahme der Lymphozytenzahl. Ausserdem induzierte Cladribin unabhängig von der Art der Anwendung Wirkungen auf die Hoden und die Nieren (regenerationsfähige Tubulusveränderungen und kortikale Fibrose oder Sklerose) bei Mäusen. Nach längerer s.c. Anwendung (14 Zyklen) von Cladribin wurden bei Affen Veränderungen der Nieren (Karyomegalie des tubulären Nierenepithels), Nebennieren (Kortexatrophie und verminderte Vakuolisierung) des Gastrointestinaltrakts (Schleimhautatrophie) und der Hoden beobachtet.
Mutagenität
Cladribin wird in DNA-Stränge eingebaut und hemmt die Synthese und Reparatur der DNA. Cladribin induzierte keine Genmutationen in Bakterien oder Säugerzellen, war jedoch bei einer Konzentration, die das 17-Fache der erwarteten klinischen Cmax betrug, klastogen und verursachte Chromosomenschädigungen in Säugerzellen in vitro. Eine Invivo-Klastogenität bei Mäusen wurde auch bei der niedrigsten untersuchten Dosis von 10 mg/kg nachgewiesen.
Kanzerogenität
Das kanzerogene Potenzial von Cladribin wurde in einer 22monatigen Langzeitstudie bei subkutaner Anwendung an Mäusen und einer 26wöchigen Kurzzeitstudie bei oraler Anwendung an transgenen Mäusen untersucht.
·In der Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Mäusen erwies sich die angewendete Höchstdosis von 10 mg/kg (entspricht ungefähr dem 16-Fachen der erwarteten Exposition beim Menschen [AUC], wenn Patienten die maximale Tagesdosis von 20 mg Cladribin einnehmen) im Maus-Mikronukleustest als genotoxisch. Es wurde kein erhöhtes Auftreten von lymphoproliferativen Erkrankungen oder anderen Tumorarten (ausser Tumoren in den Harderschen Drüsen, überwiegend Adenome) bei Mäusen beobachtet. Tumoren in den Harderschen Drüsen werden als nicht klinisch relevant angesehen, da Menschen keine vergleichbaren anatomischen Strukturen aufweisen.
·In der Kurzzeit-Kanzerogenitätsstudie an TgrasH2-Mäusen wurde bei allen untersuchten Dosen bis zu einer Höhe von täglich 30 mg/kg kein Cladribin-bedingter Anstieg der Inzidenz von lymphoproliferativen Erkrankungen oder anderen Tumorarten beobachtet (entspricht etwa dem 25-Fachen der erwarteten Exposition beim Menschen [AUC], wenn Patienten die maximale Tagesdosis von 20 mg Cladribin einnehmen). Der Vergleich der kumulativen Exposition von Mäusen mit der hochgerechneten kumulativen Exposition von Patienten, die 3.5 mg Cladribin pro kg Körpergewicht gemäss dem vorgeschlagenen Behandlungsregime von Cladribin über 2 Jahre einnehmen, ergab eine noch höhere Differenz (43-Faches der erwarteten Exposition beim Menschen).
Cladribin wurde ausserdem in einer 1jährigen Studie an Affen bei subkutaner Anwendung untersucht. In dieser Studie wurden keine erhöhte Inzidenz von lymphoproliferativen Erkrankungen und keine Tumoren beobachtet.
Auch wenn Cladribin möglicherweise ein genotoxisches Potential aufweist, ergaben die Langzeitdaten von Mäusen und Affen keine Hinweise auf einen entsprechenden Anstieg des Kanzerogenitätsrisikos beim Menschen.
Reproduktionstoxizität
Obwohl es keine Auswirkungen auf die weibliche Fertilität, die Reproduktionsfunktion oder die allgemeine Leistungsfähigkeit bei den Nachkommen gab, erwies sich Cladribin jedoch nach Verabreichung an trächtige Mäuse als embryoletal und bei Mäusen (selbst wenn nur männliche Tiere behandelt wurden) und Kaninchen als teratogen. Die beobachteten embryoletalen und teratogenen Wirkungen leiten sich aus den pharmakologischen Wirkmechanismen von Cladribin ab. In einer Fertilitätsstudie an männlichen Mäusen wurden Fehlbildungen an den Föten mit unterentwickelten Bereichen an den distalen Enden von Humerus und/oder Femur beobachtet. Die Inzidenz betroffener Mausföten in dieser Studie entsprach derjenigen, die bei diesem Mausstamm bezüglich des spontanen Auftretens von Amelie und Phokomelie üblich ist. Unter Berücksichtigung der Genotoxizität von Cladribin sind jedoch Effekte im Zusammenhang mit potenziellen genetischen Veränderungen sich differenzierender Spermazellen nicht auszuschliessen.
Cladribin hatte keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher Mäuse, jedoch wurden testikuläre Auswirkungen in Form eines verminderten Gewichts der Testikel und einer erhöhten Anzahl nicht-beweglicher Spermien beobachtet. Auch bei Affen wurden eine testikuläre Degeneration und eine reversible Verminderung der Spermatozoen mit rascher progressiver Motilität beobachtet. Eine histologische Degeneration der Testikel wurde in einer 1jährigen Toxizitätsstudie mit subkutaner Anwendung lediglich bei einem männlichen Affen beobachtet.
Fertilität
Bei Mäusen zeigten sich keine Effekte auf die Fertilität oder Reproduktionsfunktion bei den Nachkommen. Allerdings wurden Effekte auf Testes von Mäusen und Affen beobachtet. Die Wirkung von Cladribin auf die männliche Fertilität bei Menschen ist nicht bekannt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Hinweise für die Handhabung
Entsorgung
Cladribin ist eine zytotoxische Substanz. Bei der Entsorgung von nicht verwendetem Arzneimittel oder Abfallmaterial sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zulassungsnummer

66831 (Swissmedic)

Packungen

Packungsgrössen mit 1, 4 und 6 Tabletten [A]

Zulassungsinhaberin

Merck (Schweiz) AG, Zug

Stand der Information

Juni 2024