Zusammensetzung

Wirkstoffe
Abemaciclib.
Hilfsstoffe
Tablettenkern
Croscarmellose-Natrium.
Lactose-Monohydrat (Verzenios 50 mg enthält 14 mg, Verzenios 100 mg enthält 28 mg, Verzenios 150 mg enthält 42 mg, Verzenios 200 mg enthält 56 mg).
Mikrokristalline Cellulose.
Siliciumdioxid-Hydrat.
Natriumstearylfumarat.
Filmüberzug
Polyvinylalkohol (E1203).
Macrogol 3350 (E1521).
Talkum (E553b).
Farbe
Titandioxid (E171).
Eisenoxid (E172) (nicht in Verzenios 100 mg enthalten).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Befristet zugelassene Indikation
Brustkrebs im frühen Stadium
Verzenios in Kombination mit endokriner Therapie (ET) ist angezeigt zur adjuvanten Therapie von erwachsenen Patientinnen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem, Lymphknoten-positivem Brustkrebs im frühen Stadium mit hohem Rückfallrisiko aufgrund von Lymphknotenstatus, Primärtumorgrösse und Tumorgrad (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Bei prä- oder perimenopausalen Frauen soll die endokrine Therapie mit einem Aromatasehemmer mit einem LHRH-Agonisten (LHRH = Luteinizing Hormone Releasing Hormone) kombiniert werden.
Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird/werden diese Indikation/en befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine nicht befristete Zulassung überführt werden.
Nicht befristet zugelassene Indikation
Lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs
Verzenios ist angezeigt zur Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanem epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs:
·in Kombination mit einem Aromatasehemmer als initiale endokrine Therapie;
·in Kombination mit Fulvestrant bei Frauen nach vorheriger endokriner Therapie;
·als Monotherapie nach Progression der Erkrankung nach endokriner Therapie und einem oder zwei Chemotherapie-Regimen bei metastasierter Erkrankung, wenn eine Chemotherapie nicht geeignet ist.
Bei prä- oder perimenopausalen Frauen soll die endokrine Therapie mit einem LHRH-Agonisten kombiniert werden.

Dosierung/Anwendung

Therapieeinleitung
Die Therapie mit Verzenios sollte von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die in der Anwendung von Tumortherapien erfahren sind.
Übliche Dosierung
Kombinationstherapie
Endokrine Therapie
Die empfohlene Dosis Abemaciclib beträgt 150 mg zweimal täglich bei Anwendung in Kombination mit endokriner Therapie. Bitte beachten Sie die Arzneimittelinformationen des in Kombination verwendeten endokrinen Arzneimittels bezüglich der Dosierungsempfehlungen. Frauen, die Abemaciclib in Kombination mit einer anderen endokrinen Therapie als mit Tamoxifen erhalten, sollten sich vor der Therapie in der Postmenopause (natürlich oder therapeutisch induziert) befinden.
Verzenios als Monotherapie
Die empfohlene Dosis Abemaciclib beträgt 200 mg zweimal täglich.
Dauer der Behandlung
Brustkrebs im frühen Stadium
Es wird empfohlen, die adjuvante Behandlung mit Verzenios bei Brustkrebs im frühen Stadium (EBC) über einen Zeitraum von 2 Jahren durchzuführen. Im Fall des Wiederauftretens der Erkrankung oder des Auftretens einer nicht-akzeptablen Toxizität soll die Behandlung abgebrochen werden.
Lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs
Verzenios sollte fortwährend eingenommen werden, solange der Patient einen klinischen Nutzen der Therapie erzielt oder bis zum Auftreten einer nicht-akzeptablen Toxizität.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Das Vorgehen bei einigen unerwünschten Wirkungen kann eine Dosisunterbrechung und/oder Dosisreduktion erforderlich machen, siehe Tabellen 1-7. Wenn eine Dosisreduktion erforderlich ist, wird die Dosis jeweils um 50 mg reduziert. Abemaciclib ist abzusetzen bei Patienten, die 50 mg zweimal täglich nicht tolerieren.
Tabelle 1. Empfehlungen zur Dosisanpassung bei unerwünschten Wirkungen

Tabelle 2. Empfehlungen zum Vorgehen bei hämatologischen Toxizitäten
Das vollständige Blutbild ist wie folgt zu überwachen: Vor Beginn der Therapie mit Verzenios, alle 2 Wochen während der ersten beiden Monate, monatlich während der nächsten beiden Monate, sowie bei klinischer Indikation.

a NCI CTCAE-Kriterien (Common Terminology Criteria for Adverse Events)
b ANC: Grad 1: ANC < LLN–1500/mm3; Grad 2: ANC 1000 - <1500/mm3; Grad 3: ANC 500 - <1000/mm3; Grad 4: ANC <500/mm3
ANC= absolute neutrophil count, absolute Neutrophilenzahl; LLN= lower limit of normal, untere Grenze des Normalwerts.
Tabelle 3. Empfehlungen zum Vorgehen bei Diarrhoe
Beim ersten Anzeichen von dünnem Stuhl ist die Therapie mit einem Antidiarrhoikum wie Loperamid zu beginnen.

a NCI CTCAE-Kriterien
Tabelle 4. Empfehlungen zum Vorgehen bei Anstieg der Aminotransferasen
Die Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) sind wie folgt zu überwachen: Vor Beginn der Therapie mit Verzenios, alle 2 Wochen während der ersten beiden Monate, monatlich während der nächsten beiden Monate und wenn klinisch indiziert.

a NCI CTCAE-Kriterien. ULN, upper limit of normal, Obergrenze des Normalwerts
Tabelle 5. Empfehlungen zum Vorgehen bei interstitieller Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis

a NCI CTCAE-Kriterien
Tabelle 6. Empfehlungen zum Vorgehen bei venösen thromboembolischen Ereignissen (VTEs)

a NCI CTCAE
Tabelle 7. Empfehlungen zum Vorgehen bei nicht-hämatologischen Toxizitäten (ausgenommen Diarrhoe und Anstieg der Aminotransferasen, ILD/Pneumonitis und VTEs

a NCI CTCAE-Kriterien
Spezielle Dosierungsanweisungen
CYP3A4-Inhibitoren
Die Anwendung in Kombination mit starken CYP3A4-Inhibitoren ist zu vermeiden, bei der Kombination mit mittelstarken oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren ist vorsichtig vorzugehen (siehe «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren soll vermieden werden. Wenn die Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, ist die Abemaciclib-Dosis auf 100 mg zweimal täglich zu reduzieren.
Bei Patientinnen, deren Dosis bereits auf 100 mg Abemaciclib zweimal täglich reduziert wurde und bei denen eine gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren nicht zu vermeiden ist, ist die Abemaciclib-Dosis weiter auf zweimal täglich 50 mg zu reduzieren.
Bei Patientinnen, deren Dosis bereits auf 50 mg Abemaciclib zweimal täglich reduziert wurde und bei denen eine gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren nicht zu vermeiden ist, kann die Abemaciclib-Dosis unter genauer Beobachtung auf Anzeichen von Toxizität fortgesetzt werden. Alternativ kann die Abemaciclib-Dosis auf 50 mg einmal täglich reduziert oder abgesetzt werden.
Wenn der CYP3A4-Inhibitor abgesetzt wird, ist die Abemaciclib-Dosis (nach 3-5 Halbwertszeiten des Inhibitors) bis zur Dosis zu steigern, die vor Beginn des Inhibitors angewendet wurde.
CYP3A4-Induktoren
Die Anwendung in Kombination mit CYP3A4-Induktoren ist zu vermeiden. Es ist eine alternative Substanz ohne CYP3A4-Induktion in Erwägung zu ziehen.
Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patientinnen mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion wird eine Absenkung der Dosierungsfrequenz auf eine Anwendung pro Tag empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zur Anwendung von Abemaciclib bei Patientinnen mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion, terminaler Niereninsuffizienz oder dialysepflichtigen Patientinnen liegen keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patientinnen mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion sollte die Anwendung mit Vorsicht erfolgen.
Ältere Patientinnen
Dosisanpassungen aufgrund des Alters sind nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Abemaciclib bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
Es liegen keine Daten vor.
Verspätete Dosisgabe
Die Patientinnen sollten die Dosis jeden Tag möglichst zu denselben Tageszeiten einnehmen. Wenn eine Patientin erbricht oder die Einnahme einer Dosis Verzenios versäumt, ist die Patientin anzuweisen, die nächste Dosis wie ursprünglich geplant einzunehmen.
Art der Anwendung
Zur oralen Anwendung.
Die Tabletten sind als Ganzes zu schlucken (die Tabletten dürfen vor dem Schlucken nicht gekaut, zerbrochen oder zerteilt werden). Die Einnahme kann während oder ausserhalb der Mahlzeiten erfolgen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Brustkrebs im frühen Stadium (Early Breast Cancer, EBC)
Für Patientinnen, die zuvor keine (neo-) adjuvante Chemotherapie erhalten haben, sind die vorhandenen Daten begrenzt, da nur 2% der Patientinnen in der monarchE-Studie zu dieser Gruppe gehörten (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Zum Zeitpunkt der befristeten Zulassung war kein statistisch signifikanter Nutzen einer adjuvanten Therapie mit Abemaciclib auf das Gesamtüberleben nachweisbar. Unklar ist auch, ob die adjuvante Therapie mit Abemaciclib im Vergleich zu einer späteren Behandlung im Rezidiv zu einem besseren Gesamtüberleben führt. Weiterhin wurde nicht untersucht, ob eine vorgängige adjuvante Therapie mit Abemaciclib das Therapieansprechen gegenüber einer Folgetherapie des fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebses mit Abemaciclib bzw. CDK 4 und 6 Inhibitoren reduziert (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Neutropenie
Bei Patientinnen die Abemaciclib erhielten, wurde Neutropenie berichtet. Bei Neutropenie Grad 3 oder 4 werden Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Tödliche Ereignisse einer neutropenischen Sepsis traten bei <1% der Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patientinnen sollten angewiesen werden, jegliches Auftreten von Fieber ihrem Arzt zu melden.
Infektionen
Bei Patientinnen unter Abemaciclib wurde über Lungeninfektionen ohne gleichzeitige Neutropenie berichtet. Tödliche Ereignisse traten bei <1% der Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs auf. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Infektionen überwacht und entsprechend medizinisch behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ärzte sollten die Patienten anweisen, das Auftreten von Fieber unverzüglich zu melden.
Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis
Bei Patientinnen, die Abemaciclib erhielten, wurden interstitielle Lungenerkrankung (ILD) und/oder Pneumonitis gemeldet (siehe «unerwünschte Wirkungen»). In den klinischen Studien wurde bei 3% der Patientinnen eine ILD/Pneumonitis aller Grade berichtet, bei 0.3% Grad 3 oder 4, und Todesfälle bei 0.1%. Weitere Fälle von ILD/Pneumonitis wurden nach der Markteinführung beobachtet, Todesfälle wurden berichtet.
Überwachen Sie die Patientinnen auf Lungensymptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen, und behandeln Sie diese medizinisch angemessen. Patientinnen sind anzuweisen, alle neuen oder sich verschlechternden Lungensymptome sofort zu berichten. Abhängig vom Grad der ILD/Pneumonitis kann eine Dosisanpassung von Abemaciclib erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»). Ein endgültiges Absetzen von Abemaciclib ist bei Patientinnen mit ILD/Pneumonitis Grad 3 oder 4 erforderlich.
Diarrhoe
Diarrhoe ist eine sehr häufige Nebenwirkung. Diarrhoe aller Grade wurde bei 83% der Patientinnen unter Verzenios berichtet. In klinischen Studien betrug die Zeit bis zum Auftreten einer ersten Diarrhoe im Median etwa 6 bis 8 Tage und blieb im Median 6 bis 12 Tage (Grad 2) und 5 bis 8 Tage (Grad 3) bestehen. Diarrhoe kann mit Dehydratation verbunden sein. Patienten sollten bei ersten Anzeichen von dünnem Stuhl die Behandlung mit Antidiarrhoika wie z.B. Loperamid beginnen, die orale Flüssigkeitszufuhr erhöhen und ihren Arzt informieren.
Eine Dosisanpassung wird für Patientinnen empfohlen, die eine Diarrhoe Grad ≥2 entwickeln (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Erhöhte Aminotransferasen
Bei Patientinnen mit Brustkrebs im frühen Stadium wurden ALT- bzw. AST-Erhöhungen Grad ≥3 unter Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie bei 2.4% bzw. 1.8% der Patientinnen berichtet.
Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie erhielten, wurden ALT- bzw. AST-Erhöhungen Grad ≥3 bei 6.1% bzw. 4.2% der Patientinnen unter Abemaciclib berichtet. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der ALT- bzw. AST-Erhöhung Grad ≥3 betrug 57 bis 61 Tage bzw. 71 bis 185 Tage. Bei Patientinnen, die Abemaciclib in Monotherapie erhalten haben, wurden ALT- bzw. AST-Erhöhungen Grad ≥3 bei 0.8% bzw. 2.3% der Patientinnen berichtet. Die ALT- und AST-Werte sind wie folgt zu überwachen: Vor Beginn der Therapie mit Abemaciclib, alle 2 Wochen während der ersten beiden Monate, monatlich während der nächsten beiden Monate, sowie bei klinischer Indikation. Je nach Ausmass des ALT- oder AST-Anstiegs können Anpassungen der Abemaciclib-Dosis erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Venöse Thromboembolien
In den klinischen Studien wurden venöse Thromboembolien (VTE) bei 3% der Patientinnen unter Abemaciclib berichtet, einschliesslich Lungenembolien bei 1.3% und tödlicher Ereignisse bei 0.1%. Überwachen Sie Patientinnen auf Anzeichen und Symptome von tiefen Venenthrombosen und Lungenembolie und behandeln Sie diese wie medizinisch angemessen. Je nach Grad des VTE können Anpassungen der Abemaciclib-Dosis erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Arterielle thromboembolische Ereignisse
In Studien zur Behandlung bei metastasiertem Brustkrebs (metastatic breast cancer, mBC) wurden schwerwiegende arterielle thromboembolische Ereignisse (ATEs), einschliesslich ischämischer Schlaganfall und Myokardinfarkt in den Behandlungsarmen mit Abemaciclib häufiger berichtet, wenn die Behandlung in Kombination mit endokriner Therapie erfolgte. Bei Patientinnen mit schwerem ATE sollen Nutzen und Risiken der Fortsetzung von Abemaciclib abgewogen werden.
Lactose
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patientinnen mit seltener erblicher Galactose-Intoleranz, Lapp- Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Embryofetale Toxizität
Basierend auf tierexperimentellen Daten und seinem Wirkmechanismus kann Abemaciclib bei Verabreichung an schwangere Frauen den Fötus schädigen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»). Schwangere sind auf das mögliche Risiko für den Fötus hinzuweisen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis mindestens 3 Wochen nach der letzten Anwendung von Abemaciclib eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.
Fertilität
Daten zur Fertilität bei Menschen liegen nicht vor. Basierend auf den Ergebnissen aus präklinischen Sicherheitsstudien kann die Therapie mit Abemaciclib die Fertilität von Männern beeinträchtigen (siehe «Präklinische Daten»).

Interaktionen

Abemaciclib wird überwiegend durch CYP3A4 metabolisiert.
Wirkung von Verzenios auf andere Arzneimittel
Mögliche Wirkungen von Abemaciclib auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
Arzneimittel, die Substrate von CYP-Enzymen sind
Abemaciclib und seine zirkulierenden aktiven Metabolite führen in vitro bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht zur Inhibition von CYP3A4, 2D6, 2C19, 2C9, 2C8, 2B6 oder 1A2.
Abemaciclib und seine zirkulierenden aktiven Metabolite führen in vitro bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht zur Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A. In vitro führten Abemaciclib und seine zirkulierenden aktiven Metabolite zur Down-Regulation der mRNA von CYPs, einschliesslich CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4. Der Mechanismus dieser Down-Regulation ist nicht bekannt.
In einer klinischen Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie bei Frauen mit Krebserkrankung führte die Mehrfachgabe von Abemaciclib (200 mg zweimal täglich über 7 Tage) nicht zu klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von CYP1A2 (Koffein), CYP2C9 (S-Warfarin), CYP2D6 (Dextromethorphan) und CYP3A4-Substraten (Midazolam).
Die klinischen Auswirkungen der Down-Regulation von CYP2C8 und CYP2B6 sind nicht bekannt.
Abemaciclib ist ein Substrat von CYP3A4, Veränderungen der Pharmakokinetik von Abemaciclib in Abhängigkeit der Zeit als Folge einer Autoinhibition des eigenen Metabolismus wurden nicht beobachtet.
Substanzen, die Substrate von Transportern sind
Abemaciclib und seine zirkulierenden Hauptmetabolite führen bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht zur Hemmung der hepatischen Aufnahme (Uptake)-Transporter OCT1, OATP1B1 und OATP1B3 bzw. der renalen Uptake-Transporter OAT1 und OAT3.
Abemaciclib und seine aktiven Hauptmetabolite hemmen die renalen Transporter OCT2, MATE1 und MATE2-K bei Konzentrationen, die mit den zugelassenen empfohlenen Dosierungen erreicht werden können. Der in klinischen Studien mit Abemaciclib beobachtete Anstieg des Serum-Kreatinins beruht wahrscheinlich auf einer Hemmung der tubulären Sekretion des Kreatinins über OCT2, MATE1 und MATE2-K. In vivo können Interaktionen von Abemaciclib mit klinisch relevanten Substraten dieser Transporter wie Kreatinin auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
In einer klinischen Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 1000 mg Metformin, einem klinisch relevanten Substrat von renalen OCT2, MATE1 und MATE2-K Transportern, mit einer Einzeldosis von 400 mg Abemaciclib zu einer Erhöhung der AUC0-INF von Metformin um 37% und Cmax um 22% im Verhältnis zu Metformin alleine. Abemaciclib reduzierte die renale Clearance und die renale Sekretion von Metformin um 45% und 62% im Vergleich zu Metformin alleine, ohne Wirkung auf die glomeruläre Filtrationsrate (GFR), gemessen anhand von Iohexol-Clearance und Cystatin C im Serum.
Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 400 mg Abemaciclib und dem P-Glycoprotein (P-gp) Substrat Loperamid zu einem Anstieg der Plasma-Exposition von Loperamid um 9% auf Basis von AUC0-∞ sowie um 35% auf Basis von Cmax. Dies wurde nicht als klinisch relevant angesehen. Dennoch können auf Basis der in vitro mit Abemaciclib beobachteten Hemmung des P-gp und des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP) bei Substraten dieser Transporter in vivo Interaktionen mit Abemaciclib auftreten.
Vorsicht und ein Monitoring der Toxizität wird während der gleichzeitigen Behandlung mit sensitiven Substraten von P-gp oder BCRP, die eine geringe therapeutische Breite haben, wie z.B. Digoxin und Dabigatran empfohlen. Empfindliche Substrate von P-gp oder BCRP, die keine enge therapeutische Breite haben, so wie Pitavastatin, Pravastatin und Rosuvastatin, können mit Vorsicht eingesetzt werden.
In einer klinischen Studie bei Patientinnen mit Brustkrebs wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Arzneimittel-Interaktionen zwischen Abemaciclib und Anastrozol, Fulvestrant, Exemestan, Letrozol oder Tamoxifen festgestellt.
Es ist zurzeit unbekannt, ob Abemaciclib die Wirksamkeit systemisch wirkender hormoneller Verhütungsmittel reduziert. Daher sollte zusätzlich eine Barrieremethode verwendet werden.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Verzenios
Mögliche Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Abemaciclib
CYP3A4-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib mit CYP3A4-Inhibitoren kann die Plasmakonzentrationen von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten ansteigen lassen. Bei Patientinnen mit fortgeschrittener und/oder metastasierter Tumorerkrankung führte die gleichzeitige Anwendung des CYP3A4-Inhibitors Clarithromycin zu einem 3.4-fachen Anstieg der Plasma-Exposition (AUC) von Abemaciclib und einem 2.2-fachen Anstieg der kombinierten Plasma-Exposition von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten. Wenn starke CYP3A4-Inhibitoren wie beispielsweise Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavor, Posaconazol oder Voriconazol gleichzeitig verabreicht werden müssen, ist die Dosis von Abemaciclib zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung»). Der Verzehr von Grapefruits und das Trinken von Grapefruitsaft sind zu vermeiden.
Bei gleichzeitiger Gabe von moderaten oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es sollte jedoch ein engmaschiges Monitoring der Toxizität erfolgen.
CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib mit CYP3A4-Induktoren wie beispielsweise Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskrautpräparate kann die Plasmakonzentrationen von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten absinken lassen. Die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib mit dem CYP3A4-Induktor Rifampicin liess die Plasma-Exposition von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten auf Basis von AUC0-∞ um 77% absinken, auf Basis von Cmax betrug der Rückgang 45%. Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Induktoren ist zu vermeiden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
P-gp- und BCRP-Inhibitoren
Abemaciclib ist Substrat von P-gp und BCRP. Die Wirkungen einer Hemmung von P-gp oder BCRP auf die Pharmakokinetik von Abemaciclib wurden nicht untersucht.
Inhibitoren hepatischer Aufnahmetransporter
Abemacilib und seine aktiven Hauptmetaboliten sind keine Substrate der hepatischen Aufnahmetransporter OCT1, OATP1B1 oder OATP1B3.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Abemaciclib bei schwangeren Frauen vor. Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Verzenios darf daher in der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen ohne Anwendung eines Verhütungsmittels nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist absolut erforderlich.
Falls Verzenios während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn eine Patientin während der Therapie schwanger wird, sollte die Patientin auf das potentielle Risiko für den Fötus hingewiesen werden. Ein Schwangerschaftstest vor Beginn der Therapie mit Verzenios bei gebärfähigen Frauen wird empfohlen. Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung und bis mindestens 3 Wochen nach der letzten Anwendung von Verzenios eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden und müssen über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Abemaciclib in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene oder Kleinkind kann nicht ausgeschlossen werden. Frauen dürfen während der Behandlung mit Abemaciclib und bis mindestens 3 Wochen nach der letzten Anwendung von Abemaciclib nicht stillen.
Fertilität
Die Wirkung von Abemaciclib auf die Fertilität beim Menschen ist nicht bekannt. Zytotoxische Wirkungen auf den Reproduktionstrakt männlicher Ratten, Mäuse und Hunde weisen darauf hin, dass Abemaciclib die Fertilität von Männern beeinträchtigen kann. Unerwünschte Wirkungen auf weibliche Reproduktionsorgane wurden nicht beobachtet.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Verzenios kann einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Unter der Behandlung mit Verzenios wurde Müdigkeit, Schwindel und Übelkeit beobachtet. Patientinnen mit solchen Symptomen sollten auf das Risiko hinsichtlich der Fahrtüchtigkeit oder dem Bedienen von Maschinen hingewiesen werden.

Unerwünschte Wirkungen

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Verzenios basiert auf kombinierten Daten von 3691 Patientinnen, die Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie (N=327 in Kombination mit Anastrozol oder Letrozol, N=441 in Kombination mit Fulvestrant, N=132 als Monotherapie) in klinischen Studien bei HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs erhalten haben, sowie von Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs im frühen Stadium (N=2791, in Kombination mit adjuvanter endokriner Standardbehandlung).
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Diarrhoe (83%), Infektionen (46%), Neutropenie (45%), Fatigue (40%), Bauchschmerzen (34%), Leukopenie (34%), Übelkeit (33%), Anämie (25%), Erbrechen (19%) und verminderter Appetit (16%).
In der folgenden Liste werden die Nebenwirkungen von Abemaciclib alleine oder mit endokriner Therapie bei Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs mit Häufigkeit und Schweregrad in der Reihenfolge der Systemorganklassen nach dem MedDRA-System aufgelistet.
Die Häufigkeiten sind wie folgt angegeben: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektionen* (45.7%, Grad 3: 4.3%, Grad 4: 0.5 %).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie (44.7%, Grad 3: 19.1%, Grad 4: 1.2%), Anämie (24.7%, Grad 3: 2.9%, Grad 4: 0.1%), Leukopenie (34%, Grad 3: 10% Grad 4: 0.2%), Thrombozytopenie (23.4%, Grad 3: 1.3%, Grad 4: 0.4%).
Häufig: Lymphopenie.
Gelegentlich: Febrile Neutropenie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Verminderter Appetit (15.6%, Grad 3: 0.8%, Grad 4: 0.0%).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Dysgeusie (7.3%, Grad 3: 0%, Grad 4: 0.0%), Schwindel (10.1%, Grad 3: 0.2%, Grad 4: 0.0%).
Augenerkrankungen
Häufig: Vermehrter Tränenfluss.
Gefässerkrankungen
Häufig: Venöse Thromboembolie (Venöse thromboembolische Ereignisse umfassen tiefe Venenthrombosen, pulmonale Embolien, zerebrale venöse Sinusthrombosen, subklavikuläre, axilläre Venenthrombosen, tiefe Venenthrombosen der Vena cava inferior und Beckenvenenthrombosen).
Gelegentlich: Arterielle thromboembolische Ereignisse.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: ILD/Pneumonitis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhoe (83%, Grad 3: 8.9%, Grad 4: 0.0%), Übelkeit (32.6%, Grad 3: 0.9%, Grad 4: 0.0%), abdominelle Schmerzen (34.2%, Grad 3: 1.5%, Grad 4: 0.0%), Erbrechen (19.5%, Grad 3: 0.6%, Grad 4: 0.0%), Stomatitis (13.1%, Grad 3: 0.2%, Grad 4: 0.0%).
Häufig: Mundtrockenheit.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Alopezie (12.2%, Grad 3: 0.0%, Grad 4: 0.0%), Ausschlag (10.7%, Grad 3: 0.6%, Grad 4: 0.0%), Pruritus (9.1%, Grad 3: 0.1%, Grad 4: 0.0%).
Häufig: Trockene Haut.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Muskelschwäche.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fatigue (40.3%, Grad 3: 3.1% Grad 4: 0.0%), Pyrexie (9.2%, Grad 3: 0.1%, Grad 4: 0.02%).
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Alanin-Aminotransferase erhöht (13.9%, Grad 3: 4.2%, Grad 4: 0.2%), Aspartat-Aminotransferase erhöht (13.3%, Grad 3: 2.8%, Grad 4: 0.0%)**.
Gelegentlich: Cholezystitis.
*enthalten sind alle bevorzugten Begriffe, die Teil der Systemorganklasse «Infektionen und parasitäre Erkrankungen» sind.
**Anstiege der Werte im Leberfunktionstest wurden häufiger bei MBC beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Neutropenie
Neutropenie wurde oft in den Studien berichtet. Neutropenie aller Grade wurde bei 45% der Patientinnen berichtet, und eine Abnahme der Neutrophilenzahl Grad 3 oder 4 (basierend auf Laborbefunden) wurde bei 20.2% der Patientinnen berichtet. Über die Studien hinweg betrug die mediane Zeit bis zum Beginn einer Neutropenie Grad 3 oder 4 29-33 Tage, und die mediane Zeit bis zum Rückgang betrug 11-16 Tage. Febrile Neutropenie wurde bei 0.4% der Patientinnen berichtet. Eine Dosisanpassung wird für Patientinnen empfohlen, die eine Neutropenie Grad 3 oder 4 entwickeln (siehe «Dosierung/Anwendung», Tabelle 2).
Diarrhoe
Diarrhoe war die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung in Studien. Diarrhoe wurde bei 83% der mit Verzenios behandelten Patientinnen berichtet. Die Inzidenz war am höchsten während des ersten Monats der Behandlung mit Abemaciclib, um anschliessend zurückzugehen. In den Studien betrug die mediane Zeit bis zum Eintritt des ersten Diarrhoe-Ereignisses etwa 6 bis 8 Tage, die mittlere Dauer der Diarrhoe betrug 6 bis 12 Tage (Grad 2) bzw. 5 bis 8 Tage (Grad 3). Unter supportiver Therapie wie Loperamid und/oder Dosisanpassung (siehe «Dosierung/Anwendung») ging die Diarrhoe auf die Ausgangswerte oder einen niedrigeren Grad zurück.
Erhöhte Aminotransferasen
Bei Patientinnen mit Brustkrebs im frühen Stadium wurden ALT- bzw. AST-Erhöhungen unter Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie oft berichtet (10.4% und 10.1%). ALT- oder AST-Erhöhungen Grad 3 oder 4 (basierend auf Laborbefunden) wurden bei 2.4% und 1.8% der Patientinnen berichtet. Die mediane Zeit bis zum Beginn einer ALT-Erhöhung Grad 3 oder 4 betrug 86.5 Tage, die mediane Dauer bis zum Rückgang war 13 Tage. Die mediane Zeit bis zum Beginn einer AST-Erhöhung Grad 3 oder 4 betrug 88 Tage, die mediane Dauer bis zum Rückgang war 11 Tage.
Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die Abemaciclib in Kombination mit Aromatasehemmern oder Fulvestrant erhielten, wurden sehr häufig ALT- und AST-Erhöhungen berichtet (15.1% bzw. 14.2%). ALT- oder AST-Erhöhungen Grad 3 oder 4 (basierend auf Laborbefunden) wurden bei 6.1% und 4.2% der Patientinnen berichtet. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der ALT-Erhöhung Grad 3 oder 4 betrug 57 bis 61 Tage und die mediane Zeit bis zum Rückgang betrug 14 Tage. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der AST-Erhöhung Grad 3 oder 4 betrug 71 bis 185 Tage und die mediane Zeit bis zur Normalisierung betrug 13 bis 15 Tage. Bei Patientinnen, die Abemaciclib in Monotherapie erhalten haben, wurden ALT- bzw. AST-Erhöhungen Grad ≥3 bei 0.8% bzw. 2.3% der Patientinnen berichtet. Eine Dosisanpassung wird für Patientinnen empfohlen, die eine ALT- oder AST-Erhöhung Grad 3 oder 4 entwickeln (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Venöse thromboembolische Ereignisse
Bei Patientinnen, die Abemaciclib erhalten haben, wurden venöse thromboembolische Ereignisse (VTEs) bei 3% der Patientinnen berichtet, einschliesslich Lungenembolien bei 1.3% und tödlicher Ereignisse bei 0.1%. Bei Kombination von Abemaciclib mit endokriner Therapie war das Risiko von VTEs gegenüber alleiniger endokriner Therapie erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erhöhte Kreatininwerte
Die Behandlung mit Abemaciclib führte bei 91% der Patientinnen zu einem Anstieg der Kreatinin-Serumwerte (0.5% wiesen Anstiege von Grad 3 oder 4 auf). Es zeigte sich, dass Abemaciclib zu einem Anstieg der Kreatinin-Serumwerte durch Hemmung renaler tubulärer sekretorischer Transporter führte, ohne Einfluss auf die glomeruläre Funktion (gemessen anhand der Iohexol-Clearance) (siehe «Interaktionen»). In klinischen Studien traten im ersten Monat der Behandlung mit Abemaciclib Anstiege der Kreatinin-Serumwerte auf; die Werte blieben während der Therapie zwar erhöht, jedoch stabil. Nach Therapieende waren sie reversibel und gingen nicht mit Veränderungen der Nierenfunktionsmarker wie Blut-Harnstoff-Stickstoff, Cystatin C oder der berechneten glomerulären Filtrationsrate auf Basis von Cystatin C einher.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Behandlung
Bei einer Überdosierung ist eine unterstützende Therapie anzuwenden. Antidote für eine Überdosis Abemaciclib sind nicht bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EF03
Wirkungsmechanismus
Abemaciclib ist ein potenter und selektiver Inhibitor der Cyclin-abhängigen Kinasen (Cyclin-Dependent Kinase, CDK) 4 und 6, und in enzymatischen Tests insbesondere aktiv gegen Cyclin D1/CDK4. Abemaciclib verhindert die Phosphorylierung des Retinoblastom-Proteins (Rb) und blockiert so die Progression des Zellzyklus aus der G1- in die S-Phase der Zellteilung, was zur Suppression des Tumorwachstums führt. In Brustkrebs-Xenograft-Modellen führte die Monotherapie mit Abemaciclib in täglicher Dosierung ohne Unterbrechung bei klinisch relevanten Konzentrationen allein oder in Kombination mit Antiöstrogenen zu einer Reduktion der Tumorgrösse.
Pharmakodynamik
Bei Krebspatientinnen hemmt Abemaciclib CDK4 und CDK6, erkennbar an einer Hemmung der Phosphorylierung von Rb und Topoisomerase-II-alpha, was in einer Hemmung des Zellzyklus jenseits des G1-Restriktionspunkts resultiert, die unter Dosierungen von 50 mg bis 200 mg zweimal täglich erreicht wurde. Diese Hemmung war mit einem klinischen Nutzen verbunden.
Expositions-Response-Analysen stützen die Ausgangsdosierung von 150 mg zweimal täglich in Kombination mit endokriner Therapie, die Dosierung von 200 mg zweimal täglich als Monotherapie, sowie Dosisreduktionen, bei Bedarf bis auf eine Untergrenze von 50 mg zweimal täglich.
Kardiale Elektrophysiologie
Die Wirkung von Abemaciclib auf das QTcF-Intervall wurde bei 144 Patientinnen mit fortgeschrittener Krebserkrankung untersucht. Bei der mittleren beobachteten maximalen Abemaciclib-Konzentration im Steady State nach therapeutischem Dosierungsplan wurden keine grossen Veränderungen (d.h. >20 ms) des QTcF-Intervalls festgestellt.
Klinische Wirksamkeit
Klinisches Ansprechen
Brustkrebs im frühen Stadium
MonarchE, randomisierte Studie Phase 3: Verzenios in Kombination mit endokriner Therapie
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Verzenios in Kombination mit einer adjuvanten, endokrinen Therapie wurden in der monarchE-Studie untersucht, eine randomisierte, offene Studie Phase 3, bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem, Lymphknoten-positivem Brustkrebs im frühen Stadium mit hohem Risiko für ein Wiederauftreten. Patienten hatten die massgebliche lokoregionale Therapie abgeschlossen, und 98% eine neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie erhalten (siehe unten.
Insgesamt wurden 5637 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten über bis zu 2 Jahre hinweg Verzenios 150 mg zweimal täglich plus endokrine Standardbehandlung nach Wahl des Arztes oder endokrine Standardbehandlung alleine. Die Studienpopulation umfasste 5120 (91%) Patienten, die auf Grundlage von klinischen und pathologischen Merkmalen eines hohen Risikos in die Studie eingeschlossen wurden, definiert als entweder ≥4 pALN (positive axilläre Lymphknoten) oder 1 bis 3 pALN und mindestens eines der folgenden Kriterien: Tumorgrösse ≥5 cm oder histologischer Tumorgrad 3. Patienten beider Behandlungsarme setzten die adjuvante endokrine Therapie über insgesamt bis zu 5 bis 10 Jahre fort, je nach ärztlicher Entscheidung. Die Anwendung von LHRH-Agonisten erfolgte bei klinischer Indikation, zum Beispiel bei prä- und perimenopausalen Frauen.
Die demographischen Merkmale der Patienten und die Tumormerkmale zu Studienbeginn zwischen den Behandlungsarmen waren ausgeglichen. Das mediane Alter der eingeschlossenen Patienten betrug etwa 51 Jahre (Bereich 22-89 Jahre), 15% waren 65 Jahre oder älter, 99% waren Frauen, 0.6% waren Männer, 71% waren kaukasischer, 24% asiatischer und 5% anderer Herkunft. 43% der Patienten waren prä- oder perimenopausal. Die meisten Patienten hatten zuvor eine Chemotherapie (36% neoadjuvant, 62% adjuvant) und eine Radiotherapie (96%) erhalten. Die initiale endokrine Therapie, die die Patientinnen erhalten hatten, umfasste Letrozol (39%), Tamoxifen (31%), Anastrozol (22%) oder Exemestan (8%).
65% der Patienten wiesen 4 oder mehr positive Lymphknoten auf, 41% hatten einen Tumor Grad 3 und 24% bei Operation eine pathologische Tumorgrösse ≥5 cm.
Der primäre Endpunkt war das Invasive Disease-Free Survival (IDFS, Überleben ohne invasive Erkrankung) in der ITT-Population, definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Ereignis von Wiederauftreten einer ipsilateralen invasiven Brustkrebserkrankung, Wiederauftreten einer regionalen invasiven Brustkrebserkrankung, einem distalen Wiederauftreten, einer kontralateralen invasiven Brustkrebserkrankung, einer zweiten primären nicht an der Brust aufgetretenen invasiven Krebserkrankung oder Tod jeglicher Ursache.
Der primäre Endpunkt der Studie wurde bei der vorab geplanten Zwischenauswertung (Stichtag 16. März 2020) erreicht. Beobachtet wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des IDFS bei Patienten, die Verzenios plus endokrine Therapie erhielten, versus Patienten, die endokrine Therapie alleine erhielten (HR=0.747, 95% CI [0.598, 0.932], p=0.0096), ausgewertet in der ITT-Population. Zudem zeigte sich ein Nutzen für das fernmetastasenfreie Überleben (Distant Relapse-Free Survival, DRFS) (HR=0.717, 95% CI [0.559, 0.920]). Die mediane Beobachtungszeit bei dieser Zwischenauswertung betrug 15.4 Monate unter Verzenios plus endokriner Therapie und 15.5 Monate unter endokriner Therapie alleine.
Bei der letzten durchgeführten Analyse (mediane Beobachtungszeit 54 Monate) zeigte sich unter Verzenios plus endokriner Therapie weiterhin eine Verbesserung des IDFS versus endokriner Therapie alleine, sowie ein Nutzen für das fernmetastasenfreie Überleben. Zu diesem Zeitpunkt war der Unterschied für das Gesamtüberleben zwischen Verzenios plus endokriner Therapie versus endokriner Therapie alleine nicht statistisch signifikant in der ITT-Population.
Lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs
MONARCH 3, randomisierte Phase-3-Studie: Verzenios in Kombination mit Aromatasehemmer
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Verzenios wurde in der MONARCH 3 Studie beurteilt, eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie Phase 3 bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor keine systemische Therapie in dieser Erkrankungssituation erhalten hatten. Die Patientinnen wurden im Verhältnis 2:1 auf Verzenios 150 mg zweimal täglich plus einem nicht-steroidalen Aromatasehemmer täglich in empfohlener Dosis randomisiert. Der primäre Endpunkt war das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), beurteilt gemäss RECIST 1.1; wesentliche sekundäre Endpunkte beinhalteten die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS).
Die demographischen Daten zu Studienbeginn und die prognostischen Merkmale der Patientinnen im Arm Abemaciclib plus Aromatasehemmer (AI) und im Arm Placebo plus AI waren vergleichbar. Das mediane Alter der eingeschlossenen Patientinnen betrug 63 Jahre (Bereich 32-88). Etwa 39% der Patientinnen hatten eine Chemotherapie erhalten und 44% hatten eine antihormonelle Therapie in der (neo)adjuvanten Situation vor der Diagnose eines fortgeschrittenen Brustkrebses erhalten. Bei der Mehrzahl der Patientinnen (96%) bestand zu Studienbeginn eine metastasierte Erkrankung. Etwa 22% der Patientinnen hatten eine alleinige Knochen-Erkrankung und 53% der Patientinnen hatten viszerale Metastasen.
Das progressionsfreie Überleben (PFS) war unter Verzenios plus Aromataseinhibitor (AI) signifikant verlängert (Hazard-Ratio [HR] 0.540 [95% CI 0.418-0.698]); das mediane PFS betrug 28.2 Monate im Arm Verzenios plus AI und unter Placebo plus AI betrug es 14.8 Monate. Diese Ergebnisse entsprechen einer Reduktion des Risikos von Progression oder Tod um 46% bei Patientinnen unter Abemaciclib plus einem Aromataseinhibitor.
Die ORR (Objective Response Rate, objektive Ansprechrate) betrug 49.7% (95% CI 44.3-55.1) unter Verzenios plus AI und 37.0% (95% CI 29.6-44.3) unter Placebo plus AI.
Das Gesamtüberleben war bei einer Analyse von 131 Ereignissen unreif: 84 Todesfälle/328 Patienten (25.6%) traten im Arm Abemaciclib plus AI auf, und 47 Todesfälle/165 Patienten (28.5%) im Arm Placebo plus AI. Die HR war 0.917 (95% CI: 0.641, 1.313)
Bei der ersten OS Interim-Analyse konnten 197 Ereignisse in beiden Therapiearmen beobachtet werden und der erfasste HR-Wert lag bei 0.786 (95% CI: 0.589; 1.049).
Bei der zweiten OS Interim-Analyse konnten 255 Ereignisse in beiden Therapiearmen beobachtet werden. Das mediane OS lag bei 67.1 Monaten im Arm Abemaciclib plus AI und 54.5 Monaten im Arm Placebo plus AI. Da der erfasste HR-Wert von 0.754 (95% CI: 0.584; 0.974) keine statistische Signifikanz erreicht hat, wird die Studie weitergeführt, um das Gesamtüberleben vollständig zu evaluieren.
MONARCH 2, randomisierte Phase-3-Studie: Verzenios in Kombination mit Fulvestrant
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Verzenios wurde in der MONARCH-2-Studie untersucht, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs. Die Patientinnen wurden im Verhältnis 2:1 auf Verzenios 150 mg zweimal täglich plus Fulvestrant 500 mg in Abständen von einem Monat und einer zusätzlichen 500 mg Dosis zwei Wochen nach der initialen Dosis, versus Placebo plus Fulvestrant alleine nach gleichem Plan randomisiert. Der primäre Endpunkt war das durch den Prüfarzt beurteilte PFS gemäss RECIST 1.1; wesentliche sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), den klinischen Nutzen (Clinical Benefit Rate, CBR) und das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS).
Die Patientinnen unter Abemaciclib plus Fulvestrant sowie Placebo plus Fulvestrant liessen sich auf Grundlage der demographischen Daten zu Studienbeginn und der Prognosemerkmale gut vergleichen. Das mediane Alter der in die Studie aufgenommenen Patientinnen betrug 60 Jahre (Bandbreite 32-91 Jahre). Im jeweiligen Therapiearm zählten die meisten Patientinnen zur weissen Bevölkerung und hatten keine Chemotherapie oder vorhergehende endokrine Therapie der metastasierten Erkrankung erhalten. 17% der Patientinnen waren prä/perimenopausal. Rund 56% der Patientinnen hatten viszerale Metastasen. Rund 25% der Patientinnen wiesen auf Basis der internationalen ESMO Consensus-Leitlinien für fortgeschrittenen Brustkrebs (ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer) eine primäre Resistenz auf endokrine Therapie auf, die Mehrzahl der Patientinnen wies eine sekundäre Resistenz auf.
Die Studie erreichte den primären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verlängerung des PFS.
Das mediane PFS war unter Verzenios plus Fulvestrant signifikant verlängert (HR 0.553 [95% CI 0.449-0.681]); das mediane PFS betrug 16.4 Monate versus 9.3 Monate unter Placebo plus Fulvestrant. Diese Ergebnisse entsprechen einer Reduktion des Risikos von Progression oder Tod um 44.7%
Die ORR (objektive Ansprechrate (Objective Response Rate) betrug 35.2% (95% CI 30.8-39.6) unter Verzenios plus Fulvestrant und 16.1% (95% CI 11.3-21.0) unter Placebo plus Fulvestrant.
Zum Zeitpunkt der abschliessenden Auswertung des PFS (Stichtag: 14. Februar 2017) war die mediane Gesamtüberlebenszeit (overall survival, OS) noch nicht erreicht: 85 Todesfälle/446 Patientinnen (19.1%) traten unter Abemaciclib plus Fulvestrant und 48/223 (21.5%) unter Placebo plus Fulvestrant auf. Die HR lag bei 0.854 (95% CI 0.598-1.221).
Bei der Zwischenauswertung des OS (Stichtag: 20. Juni 2019) erreichte die Studie den wesentlichen sekundären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS. Verzenios plus Fulvestrant führte zu einer Verlängerung des medianen Überlebens von 9.47 Monaten im Vergleich zu Placebo plus Fulvestrant: 46.72 Monate unter Abemaciclib plus Fulvestrant und 37.25 Monate unter Placebo plus Fulvestrant. 211 Todesfälle/446 Patienten (47.3%) traten unter Abemaciclib plus Fulvestrant und 127/223 (57.0%) unter Placebo plus Fulvestrant auf. Die HR betrug 0.757 (95% CI: 0.606, 0.945).
MONARCH 1 Phase-2-Studie: Verzenios-Monotherapie
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Verzenios wurde in der MONARCH-1-Studie untersucht, einer einarmigen, offenen Studie mit 132 Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs und Versagen einer vorgelagerten endokrinen Therapie, die zuvor 1 oder 2 Chemotherapien in der metastasierten Situation erhalten hatten. Die Patientinnen hatten keine vorherige Behandlung mit einem CDK 4 und 6 Inhibitoren erhalten. Patientinnen mit ZNS-Metastasen waren nicht zum Einschluss zugelassen. Die Patientinnen erhielten Verzenios 200 mg zweimal täglich. Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR).
Die objektive Ansprechrate aller eingeschlossenen Patientinnen durch den Prüfarzt ermittelt betrug 19.7% (95% CI 13.3-27.5); die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 3.7 Monate (Bereich 1.1, 14.2 Monate) und die mediane Dauer des Ansprechens 8.6 Monate (Bereich 5.8, 10.2 Monate). Bei einem unabhängigen Review betrug die Objektive Ansprechrate 17.4% (95% CI 11.4-25.0), die mediane Zeit bis zum Ansprechen 3.9 Monate (Bereich: 1.7, 9.9 Monate) und die mediane Dauer des Ansprechens 7.2 Monate (95% CI 5.6-NR). Das mediane PFS aller eingeschlossenen Patientinnen betrug 6.0 Monate (95% CI 4.2-7.5). Bei der abschliessenden Überlebensauswertung betrug das mediane Gesamtüberleben 22.3 Monate (95% CI 17.7-NR).
Viszerale Krise
Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Abemaciclib bei Patientinnen mit viszeraler Krise vor.

Pharmakokinetik

Absorption
Abemaciclib wird langsam resorbiert mit einer Tmax von 8 Stunden und einer mittleren absoluten Bioverfügbarkeit von etwa 45%. Im therapeutischen Dosierungsbereich von 50-200 mg erfolgte der Anstieg von Plasmaexposition (AUC) und Cmax proportional zur Dosis. Der Steady State wurde nach wiederholter, zweimal täglicher Gabe innerhalb von 5 Tagen erreicht, und Abemaciclib akkumulierte mit geometrischen mittleren Akkumulations-Ratios von 3.7 (58% CV) und 5.8 (65% CV) bezogen auf Cmax bzw. AUC. Eine fettreiche Mahlzeit steigerte die kombinierte AUC von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten um 9% und steigerte Cmax um 26%. Diese Veränderungen wurden als nicht klinisch relevant eingestuft. Abemaciclib kann daher während oder ausserhalb der Mahlzeiten eingenommen werden.
Distribution
Abemaciclib zeigt bei Menschen eine hohe Plasmaproteinbindung (mittlere gebundene Fraktion etwa 96% bis 98%). Das geometrische mittlere systemische Verteilungsvolumen beträgt etwa 747 l (68.6% CV), was auf eine Verteilung von Abemaciclib in die Gewebe hindeutet.
Bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung, einschliesslich Brustkrebs, waren die Konzentrationen von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten in der Zerebrospinalflüssigkeit vergleichbar zu den ungebundenen Plasmakonzentrationen.
Metabolismus
Der hepatische Metabolismus ist der Hauptweg der Clearance von Abemaciclib und erfolgt primär über Cytochrom P450 (CYP) 3A4. Der primäre Metabolismus besteht überwiegend in der Hydroxylierung in einen Metaboliten (M20), der mit einer AUC von 77% der Muttersubstanz zirkuliert. Zudem zirkulieren N-Desethyl- und N-Desethylhydroxy-Metabolite (M2 und M18) mit einer AUC von 39% und 15% der Muttersubstanz. Diese zirkulierenden Metabolite sind aktiv und ähnlich wirksam wie Abemaciclib.
Elimination
Die geometrische mittlere Clearance (CL) von Abemaciclib betrug 21.8 l/h (39.8% CV) und die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Abemaciclib bei Patienten betrug 29.3 Stunden (18% CV), 72.6 Stunden (23% CV) [M2], 35.3 Stunden (16% CV) [M20] und 47.5 Stunden (13% CV) [M18]). Nach einer oralen einzelnen Dosis [14C]-Abemaciclib wurden rund 81% der Dosis über die Faeces ausgeschieden und 3.4% im Urin. Der grösste Anteil der in die Faeces eliminierten Dosis (52%) bestand aus Metaboliten, 7% wurden als Abemaciclib eliminiert.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht und Körpergewicht
Alter, Geschlecht und Körpergewicht hatten in einer Populations-basierten pharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit Krebserkrankung keinen Einfluss auf die Abemaciclib-Exposition (135 Männer und 859 Frauen, Alter im Bereich 24 bis 91 Jahre, Bandbreite des Körpergewichts zwischen 36 kg und 175 kg).
Leberfunktionsstörungen
Abemaciclib wird in der Leber metabolisiert. Eine leichte oder mittelschwere Einschränkung der Leberfunktion hatte keinen Einfluss auf die Exposition von Abemaciclib und seiner aktiven Metaboliten. Bei Probanden mit schwerer Leberfunktionseinschränkung stieg die ungebundene AUC der aktiven Substanzen (Abemaciclib plus aktive Metaboliten) 2.69-fach und die Halbwertszeit verlängerte sich von 24 auf 55 Stunden. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung ist die Dosierungshäufigkeit auf einmal täglich zu reduzieren.
Nierenfunktionsstörungen
Die renale Clearance von Abemaciclib und seiner Metabolite ist gering. Eine leichte oder mittelschwere Einschränkung der Nierenfunktion hatte keinen Einfluss auf die Abemaciclib-Exposition. Daten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung, Nierenerkrankung im Endstadium oder dialysepflichtigen Patienten liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Langzeittoxizität (oder Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Die Ergebnisse zu den primären Zielorganen mit möglicher Relevanz für den Menschen umfassten gastrointestinale und hämato-lymphopoietische Wirkungen, sowie den männlichen Reproduktionstrakt bei Mäusen, Ratten und Hunden in Studien mit einer Dauer von bis zu 13 Wochen.
Wirkungen an Augen und Herzklappen wurden nur bei Nagetieren bei Expositionen unterhalb der Expositionslevel bei Menschen beobachtet. Wirkungen an den Nieren traten nur bei Nagetieren auf, bei Expositionen, die mindestens 1.8-fach höher waren als die Exposition bei Menschen.
Bei Ratten und Hunden gehörten zudem ein vermindertes Organgewicht, intratubuläre zelluläre Ablagerungen, Hypospermie, tubulare Dilatation, Atrophie und Degeneration/Nekrose zu den mit Abemaciclib zusammenhängenden Befunden an Hoden, Nebenhoden, Prostata und Samenblase.
Wirkungen auf Lunge und Skelettmuskeln traten nur bei Ratten auf, bei einem Expositionslevel, der etwa 2-fach höher war als die Exposition bei Menschen. Bei allen Zielorganen wurde am Ende der 28-tägigen Erholungsphase eine vollständige oder teilweise Wiederherstellung beobachtet, mit Ausnahme der Wirkungen auf den männlichen Reproduktionstrakt. Die Erholung der Augen wurde nicht untersucht.
Mutagenität
Abemaciclib und seine aktiven humanen Metabolite M2 und M20 waren in einem bakteriellen Rückmutations-Test (Ames) nicht mutagen, in einem in vitro Chromosomenaberrationstest an Ovarzellen des chinesischen Hamsters (CHO) oder menschlichen peripheren Blutlymphozyten nicht klastogen. Abemaciclib war in einem in vivo Knochenmark-Mikronukleustest in Ratten nicht klastogen.
Karzinogenität
Die Karzinogenität von Abemaciclib wurde in Studien über 2 Jahre bei Ratten und Mäusen untersucht. Bei männlichen Ratten führte die tägliche, orale Gabe von Abemaciclib an den Hoden zu benignen interstitiellen Zelladenomen, bei Expositionen, die etwa der klinisch relevanten Exposition bei maximaler empfohlener Dosis entspricht. Diesem Befund gingen interstitielle Zellhyperplasien voraus, bei Expositionen, die etwa dem 0.1-Fachen der humanen klinischen Exposition entsprechen. Es ist unbekannt, ob diese Wirkungen auf den Menschen übertragbar sind. Bei Mäusen oder weiblichen Ratten gab es keine neoplastischen Befunde.
Reproduktionstoxizität
Fertilität: Die Wirkungen von Abemaciclib auf die primären Reproduktionsorgane von Mäusen, Ratten und Hunden sowie auf die männliche und die weibliche Fertilität von Ratten wurden in Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosierung untersucht. Bei Mäusen, Ratten und Hunden wurden zytotoxische Wirkungen auf den männlichen Reproduktionstrakt beobachtet, was darauf hindeutet, dass Abemaciclib bei Männern die Fertilität einschränken kann.
Die Auswirkungen auf den männlichen Reproduktionstrakt traten bei Nagetieren bei Dosen ≥10 mg/kg/Tag und bei Hunden bei Dosen ≥0.3 mg/kg/Tag auf. Diese Dosen in Nagetieren und Hunden entsprachen Expositionen, die nur 2-mal höher waren, bzw. tiefer waren als die klinischen Expositionen beim Menschen (basierend auf AUC) bei den empfohlenen Dosierungen.
Bei Mäusen, Ratten oder Hunden wurden keine Wirkungen auf die weiblichen Reproduktionsorgane festgestellt, bei Ratten wurden ebenfalls keine Wirkungen auf die weibliche Fertilität und frühe embryonale Entwicklung festgestellt.
Embryofetale Toxizität: Präklinische Daten zeigten Reproduktionstoxizität. Abemaciclib war teratogen und verursachte eine Abnahme des fetalen Gewichts bei trächtigen Ratten. In einer embryo-fetalen Entwicklungsstudie erhielten trächtige Ratten während der Phase der Organogenese Abemaciclib oral in Dosierungen bis zu 15 mg/kg/Tag. Dosierungen ≥4 mg/kg/Tag verursachten eine Abnahme des fetalen Körpergewichts und eine steigende Inzidenz kardiovaskulärer und skelettaler Fehlbildungen und Variationen. Diese Ergebnisse umfassten fehlende Brachiocephal-Arterie und Aortenbogen, fehlpositionierte subklavikuläre Arterie, nicht ossifizierte Sternebrae, zweigeteilte Ossifikation des Thorax-Zentrums und rudimentäre oder knotige Rippen. Bei Ratten, die 4 mg/kg/Tag erhielten, entsprach die maternale systemische Exposition etwa der menschlichen Exposition (basierend auf AUC) bei empfohlener Dosierung.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

66833 (Swissmedic).

Packungen

Verzenios 50 mg: 28 und 56 Filmtabletten (A)
Verzenios 100 mg: 28 und 56 Filmtabletten (A)
Verzenios 150 mg: 28 und 56 Filmtabletten (A)
Verzenios 200 mg: 28 und 56 Filmtabletten (A)

Zulassungsinhaberin

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

Dezember 2023