Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EF03
Wirkungsmechanismus
Abemaciclib ist ein potenter und selektiver Inhibitor der Cyclin-abhängigen Kinasen (Cyclin-Dependent Kinase, CDK) 4 und 6, und in enzymatischen Tests insbesondere aktiv gegen Cyclin D1/CDK4. Abemaciclib verhindert die Phosphorylierung des Retinoblastom-Proteins (Rb) und blockiert so die Progression des Zellzyklus aus der G1- in die S-Phase der Zellteilung, was zur Suppression des Tumorwachstums führt. In Brustkrebs-Xenograft-Modellen führte die Monotherapie mit Abemaciclib in täglicher Dosierung ohne Unterbrechung bei klinisch relevanten Konzentrationen allein oder in Kombination mit Antiöstrogenen zu einer Reduktion der Tumorgrösse.
Pharmakodynamik
Bei Krebspatientinnen hemmt Abemaciclib CDK4 und CDK6, erkennbar an einer Hemmung der Phosphorylierung von Rb und Topoisomerase-II-alpha, was in einer Hemmung des Zellzyklus jenseits des G1-Restriktionspunkts resultiert, die unter Dosierungen von 50 mg bis 200 mg zweimal täglich erreicht wurde. Diese Hemmung war mit einem klinischen Nutzen verbunden.
Expositions-Response-Analysen stützen die Ausgangsdosierung von 150 mg zweimal täglich in Kombination mit endokriner Therapie, die Dosierung von 200 mg zweimal täglich als Monotherapie, sowie Dosisreduktionen, bei Bedarf bis auf eine Untergrenze von 50 mg zweimal täglich.
Kardiale Elektrophysiologie
Die Wirkung von Abemaciclib auf das QTcF-Intervall wurde bei 144 Patientinnen mit fortgeschrittener Krebserkrankung untersucht. Bei der mittleren beobachteten maximalen Abemaciclib-Konzentration im Steady State nach therapeutischem Dosierungsplan wurden keine grossen Veränderungen (d.h. >20 ms) des QTcF-Intervalls festgestellt.
Klinische Wirksamkeit
Klinisches Ansprechen
Brustkrebs im frühen Stadium
MonarchE, randomisierte Studie Phase 3: Verzenios in Kombination mit endokriner Therapie
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Verzenios in Kombination mit einer adjuvanten, endokrinen Therapie wurden in der monarchE-Studie untersucht, eine randomisierte, offene Studie Phase 3, bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem, Lymphknoten-positivem Brustkrebs im frühen Stadium mit hohem Risiko für ein Wiederauftreten. Patienten hatten die massgebliche lokoregionale Therapie abgeschlossen, und 98% eine neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie erhalten (siehe unten.
Insgesamt wurden 5637 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten über bis zu 2 Jahre hinweg Verzenios 150 mg zweimal täglich plus endokrine Standardbehandlung nach Wahl des Arztes oder endokrine Standardbehandlung alleine. Die Studienpopulation umfasste 5120 (91%) Patienten, die auf Grundlage von klinischen und pathologischen Merkmalen eines hohen Risikos in die Studie eingeschlossen wurden, definiert als entweder ≥4 pALN (positive axilläre Lymphknoten) oder 1 bis 3 pALN und mindestens eines der folgenden Kriterien: Tumorgrösse ≥5 cm oder histologischer Tumorgrad 3. Patienten beider Behandlungsarme setzten die adjuvante endokrine Therapie über insgesamt bis zu 5 bis 10 Jahre fort, je nach ärztlicher Entscheidung. Die Anwendung von LHRH-Agonisten erfolgte bei klinischer Indikation, zum Beispiel bei prä- und perimenopausalen Frauen.
Die demographischen Merkmale der Patienten und die Tumormerkmale zu Studienbeginn zwischen den Behandlungsarmen waren ausgeglichen. Das mediane Alter der eingeschlossenen Patienten betrug etwa 51 Jahre (Bereich 22-89 Jahre), 15% waren 65 Jahre oder älter, 99% waren Frauen, 0.6% waren Männer, 71% waren kaukasischer, 24% asiatischer und 5% anderer Herkunft. 43% der Patienten waren prä- oder perimenopausal. Die meisten Patienten hatten zuvor eine Chemotherapie (36% neoadjuvant, 62% adjuvant) und eine Radiotherapie (96%) erhalten. Die initiale endokrine Therapie, die die Patientinnen erhalten hatten, umfasste Letrozol (39%), Tamoxifen (31%), Anastrozol (22%) oder Exemestan (8%).
65% der Patienten wiesen 4 oder mehr positive Lymphknoten auf, 41% hatten einen Tumor Grad 3 und 24% bei Operation eine pathologische Tumorgrösse ≥5 cm.
Der primäre Endpunkt war das Invasive Disease-Free Survival (IDFS, Überleben ohne invasive Erkrankung) in der ITT-Population, definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Ereignis von Wiederauftreten einer ipsilateralen invasiven Brustkrebserkrankung, Wiederauftreten einer regionalen invasiven Brustkrebserkrankung, einem distalen Wiederauftreten, einer kontralateralen invasiven Brustkrebserkrankung, einer zweiten primären nicht an der Brust aufgetretenen invasiven Krebserkrankung oder Tod jeglicher Ursache.
Der primäre Endpunkt der Studie wurde bei der vorab geplanten Zwischenauswertung (Stichtag 16. März 2020) erreicht. Beobachtet wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des IDFS bei Patienten, die Verzenios plus endokrine Therapie erhielten, versus Patienten, die endokrine Therapie alleine erhielten (HR=0.747, 95% CI [0.598, 0.932], p=0.0096), ausgewertet in der ITT-Population. Zudem zeigte sich ein Nutzen für das fernmetastasenfreie Überleben (Distant Relapse-Free Survival, DRFS) (HR=0.717, 95% CI [0.559, 0.920]). Die mediane Beobachtungszeit bei dieser Zwischenauswertung betrug 15.4 Monate unter Verzenios plus endokriner Therapie und 15.5 Monate unter endokriner Therapie alleine.
Bei der letzten durchgeführten Analyse (mediane Beobachtungszeit 54 Monate) zeigte sich unter Verzenios plus endokriner Therapie weiterhin eine Verbesserung des IDFS versus endokriner Therapie alleine, sowie ein Nutzen für das fernmetastasenfreie Überleben. Zu diesem Zeitpunkt war der Unterschied für das Gesamtüberleben zwischen Verzenios plus endokriner Therapie versus endokriner Therapie alleine nicht statistisch signifikant in der ITT-Population.
Lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs
MONARCH 3, randomisierte Phase-3-Studie: Verzenios in Kombination mit Aromatasehemmer
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Verzenios wurde in der MONARCH 3 Studie beurteilt, eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie Phase 3 bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor keine systemische Therapie in dieser Erkrankungssituation erhalten hatten. Die Patientinnen wurden im Verhältnis 2:1 auf Verzenios 150 mg zweimal täglich plus einem nicht-steroidalen Aromatasehemmer täglich in empfohlener Dosis randomisiert. Der primäre Endpunkt war das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), beurteilt gemäss RECIST 1.1; wesentliche sekundäre Endpunkte beinhalteten die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS).
Die demographischen Daten zu Studienbeginn und die prognostischen Merkmale der Patientinnen im Arm Abemaciclib plus Aromatasehemmer (AI) und im Arm Placebo plus AI waren vergleichbar. Das mediane Alter der eingeschlossenen Patientinnen betrug 63 Jahre (Bereich 32-88). Etwa 39% der Patientinnen hatten eine Chemotherapie erhalten und 44% hatten eine antihormonelle Therapie in der (neo)adjuvanten Situation vor der Diagnose eines fortgeschrittenen Brustkrebses erhalten. Bei der Mehrzahl der Patientinnen (96%) bestand zu Studienbeginn eine metastasierte Erkrankung. Etwa 22% der Patientinnen hatten eine alleinige Knochen-Erkrankung und 53% der Patientinnen hatten viszerale Metastasen.
Das progressionsfreie Überleben (PFS) war unter Verzenios plus Aromataseinhibitor (AI) signifikant verlängert (Hazard-Ratio [HR] 0.540 [95% CI 0.418-0.698]); das mediane PFS betrug 28.2 Monate im Arm Verzenios plus AI und unter Placebo plus AI betrug es 14.8 Monate. Diese Ergebnisse entsprechen einer Reduktion des Risikos von Progression oder Tod um 46% bei Patientinnen unter Abemaciclib plus einem Aromataseinhibitor.
Die ORR (Objective Response Rate, objektive Ansprechrate) betrug 49.7% (95% CI 44.3-55.1) unter Verzenios plus AI und 37.0% (95% CI 29.6-44.3) unter Placebo plus AI.
Das Gesamtüberleben war bei einer Analyse von 131 Ereignissen unreif: 84 Todesfälle/328 Patienten (25.6%) traten im Arm Abemaciclib plus AI auf, und 47 Todesfälle/165 Patienten (28.5%) im Arm Placebo plus AI. Die HR war 0.917 (95% CI: 0.641, 1.313)
Bei der ersten OS Interim-Analyse konnten 197 Ereignisse in beiden Therapiearmen beobachtet werden und der erfasste HR-Wert lag bei 0.786 (95% CI: 0.589; 1.049).
Bei der zweiten OS Interim-Analyse konnten 255 Ereignisse in beiden Therapiearmen beobachtet werden. Das mediane OS lag bei 67.1 Monaten im Arm Abemaciclib plus AI und 54.5 Monaten im Arm Placebo plus AI. Da der erfasste HR-Wert von 0.754 (95% CI: 0.584; 0.974) keine statistische Signifikanz erreicht hat, wird die Studie weitergeführt, um das Gesamtüberleben vollständig zu evaluieren.
MONARCH 2, randomisierte Phase-3-Studie: Verzenios in Kombination mit Fulvestrant
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Verzenios wurde in der MONARCH-2-Studie untersucht, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs. Die Patientinnen wurden im Verhältnis 2:1 auf Verzenios 150 mg zweimal täglich plus Fulvestrant 500 mg in Abständen von einem Monat und einer zusätzlichen 500 mg Dosis zwei Wochen nach der initialen Dosis, versus Placebo plus Fulvestrant alleine nach gleichem Plan randomisiert. Der primäre Endpunkt war das durch den Prüfarzt beurteilte PFS gemäss RECIST 1.1; wesentliche sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), den klinischen Nutzen (Clinical Benefit Rate, CBR) und das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS).
Die Patientinnen unter Abemaciclib plus Fulvestrant sowie Placebo plus Fulvestrant liessen sich auf Grundlage der demographischen Daten zu Studienbeginn und der Prognosemerkmale gut vergleichen. Das mediane Alter der in die Studie aufgenommenen Patientinnen betrug 60 Jahre (Bandbreite 32-91 Jahre). Im jeweiligen Therapiearm zählten die meisten Patientinnen zur weissen Bevölkerung und hatten keine Chemotherapie oder vorhergehende endokrine Therapie der metastasierten Erkrankung erhalten. 17% der Patientinnen waren prä/perimenopausal. Rund 56% der Patientinnen hatten viszerale Metastasen. Rund 25% der Patientinnen wiesen auf Basis der internationalen ESMO Consensus-Leitlinien für fortgeschrittenen Brustkrebs (ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer) eine primäre Resistenz auf endokrine Therapie auf, die Mehrzahl der Patientinnen wies eine sekundäre Resistenz auf.
Die Studie erreichte den primären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verlängerung des PFS.
Das mediane PFS war unter Verzenios plus Fulvestrant signifikant verlängert (HR 0.553 [95% CI 0.449-0.681]); das mediane PFS betrug 16.4 Monate versus 9.3 Monate unter Placebo plus Fulvestrant. Diese Ergebnisse entsprechen einer Reduktion des Risikos von Progression oder Tod um 44.7%
Die ORR (objektive Ansprechrate (Objective Response Rate) betrug 35.2% (95% CI 30.8-39.6) unter Verzenios plus Fulvestrant und 16.1% (95% CI 11.3-21.0) unter Placebo plus Fulvestrant.
Zum Zeitpunkt der abschliessenden Auswertung des PFS (Stichtag: 14. Februar 2017) war die mediane Gesamtüberlebenszeit (overall survival, OS) noch nicht erreicht: 85 Todesfälle/446 Patientinnen (19.1%) traten unter Abemaciclib plus Fulvestrant und 48/223 (21.5%) unter Placebo plus Fulvestrant auf. Die HR lag bei 0.854 (95% CI 0.598-1.221).
Bei der Zwischenauswertung des OS (Stichtag: 20. Juni 2019) erreichte die Studie den wesentlichen sekundären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS. Verzenios plus Fulvestrant führte zu einer Verlängerung des medianen Überlebens von 9.47 Monaten im Vergleich zu Placebo plus Fulvestrant: 46.72 Monate unter Abemaciclib plus Fulvestrant und 37.25 Monate unter Placebo plus Fulvestrant. 211 Todesfälle/446 Patienten (47.3%) traten unter Abemaciclib plus Fulvestrant und 127/223 (57.0%) unter Placebo plus Fulvestrant auf. Die HR betrug 0.757 (95% CI: 0.606, 0.945).
MONARCH 1 Phase-2-Studie: Verzenios-Monotherapie
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Verzenios wurde in der MONARCH-1-Studie untersucht, einer einarmigen, offenen Studie mit 132 Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs und Versagen einer vorgelagerten endokrinen Therapie, die zuvor 1 oder 2 Chemotherapien in der metastasierten Situation erhalten hatten. Die Patientinnen hatten keine vorherige Behandlung mit einem CDK 4 und 6 Inhibitoren erhalten. Patientinnen mit ZNS-Metastasen waren nicht zum Einschluss zugelassen. Die Patientinnen erhielten Verzenios 200 mg zweimal täglich. Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR).
Die objektive Ansprechrate aller eingeschlossenen Patientinnen durch den Prüfarzt ermittelt betrug 19.7% (95% CI 13.3-27.5); die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 3.7 Monate (Bereich 1.1, 14.2 Monate) und die mediane Dauer des Ansprechens 8.6 Monate (Bereich 5.8, 10.2 Monate). Bei einem unabhängigen Review betrug die Objektive Ansprechrate 17.4% (95% CI 11.4-25.0), die mediane Zeit bis zum Ansprechen 3.9 Monate (Bereich: 1.7, 9.9 Monate) und die mediane Dauer des Ansprechens 7.2 Monate (95% CI 5.6-NR). Das mediane PFS aller eingeschlossenen Patientinnen betrug 6.0 Monate (95% CI 4.2-7.5). Bei der abschliessenden Überlebensauswertung betrug das mediane Gesamtüberleben 22.3 Monate (95% CI 17.7-NR).
Viszerale Krise
Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Abemaciclib bei Patientinnen mit viszeraler Krise vor.