Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B02BB01.
Wirkstoffgruppe: Antihämorrhagika, humanes Fibrinogen
Wirkungsmechanismus
Die Gabe humanen Fibrinogens erhöht den Fibrinogenspiegel im Plasma und kann den Blutgerinnungsdefekt bei Patienten mit Fibrinogenmangel vorübergehend korrigieren.
Pharmakodynamik
Humanes Fibrinogen (Gerinnungsfaktor I) wird in Anwesenheit von Thrombin, aktiviertem Gerinnungsfaktor XIII (F XIIIa) und Calciumionen in ein stabiles und elastisches dreidimensionales Fibrinnetz umgewandelt.
Klinische Wirksamkeit
In einer offenen, prospektiven, randomisierten, kontrollierten, zweiarmigen pharmakokinetischen Cross-Over-Einzeldosisstudie der Phase II bei 22 Patienten mit kongenitalem Fibrinogenmangel (Afibrinogenämie) (siehe Rubrik «Pharmakokinetik») wurde ausserdem die maximale Gerinnselfestigkeit (Maximum Clot Firmness, MCF) als Surrogatmarker für die hämostatische Wirksamkeit bestimmt (FORMA-01). Die MCF wurde mittels Thrombelastometrie (ROTEM) bestimmt. Für jeden Patienten wurde der MCF-Wert vor (Ausgangswert) und eine Stunde nach Gabe einer Einzeldosis Fibryga bestimmt. Die MCF-Werte waren nach der Gabe von Fibryga im Vergleich zum Ausgangszeitpunkt signifikant höher (siehe Tabelle unten).
Tabelle 1: Maximale Gerinnselfestigkeit (MCF, in mm) (ITT-Population) n = 22

MCF = Maximale Gerinnselfestigkeit (Maximum Clot Firmness); ITT = Intention-to-treat.
*p < 0,0001 (95%-Konfidenzintervall 8,37; 10,99)
Es wurde eine prospektive, offene, nicht kontrollierte, multizentrische Studie der Phase III (FORMA-02) an 25 Patienten mit kongenitalem Fibrinogenmangel (Afibrinogenämie und Hypofibrinogenämie) in einem Alter von 12 bis 54 Jahren (6 Jugendliche und 19 Erwachsene) durchgeführt. Diese umfasste die Behandlung von 89 Blutungsepisoden und 12 operativen Eingriffen. Der mittels ROTEM bestimmte MCF-Wert und der Fibrinogenspiegel im Plasma waren gegenüber dem Ausgangswert signifikant verschieden. Die mediane Dosis von Fibryga pro Infusion zur Behandlung von Blutungsepisoden betrug 57,5 mg/kg und der Median der Gesamtdosis lag bei 59,4 mg/kg. Die mediane Gesamtdosis Fibryga pro Operation betrug 85,8 mg/kg. Die allgemeine hämostatische Wirksamkeit wurde von einem unabhängigen Bewertungsgremium unter Verwendung eines objektiven Wertungssystems für 98,9 % der behandelten Blutungsepisoden und 100 % der Operationen als erfolgreich eingestuft (Wertung als gute oder ausgezeichnete Wirksamkeit).
Eine weitere prospektive, offene, nicht kontrollierte, multizentrische Phase-3-Studie (FORMA-04) wurde an 14 Kindern mit kongenitalem Fibrinogenmangel (Afibrinogenämie und Hypofibrinogenämie) in einem Alter von 1 bis 10 Jahren (6 Kinder unter 6 Jahren und 8 Kinder zwischen 6 und unter 12 Jahren) durchgeführt. Diese umfasste die Behandlung von 10 Blutungsepisoden und 3 operativen Eingriffen sowie die Untersuchung der Pharmakokinetik nach einer Einzeldosis. Der mittels ROTEM und der Fibrinogenspiegel im Plasma bestimmte MCF-Wert war gegenüber dem Ausgangswert signifikant verschieden. Die mediane Dosis von Fibryga pro Infusion zur Behandlung von Blutungsepisoden betrug 70,2 mg/kg und der Median der Gesamtdosis lag bei 73,9 mg/kg. Die mediane Gesamtdosis Fibryga pro Operation betrug 108 mg/kg. Die allgemeine hämostatische Wirksamkeit wurde von einem unabhängigen Bewertungsgremium unter Verwendung eines objektiven Wertungssystems für 100 % der behandelten Blutungsepisoden und der Operationen als erfolgreich eingestuft (Wertung als gute oder ausgezeichnete Wirksamkeit).
Die FORMA-05 Studie ist eine prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie, die die haemostatische Wirksamkeit und Sicherheit von Fibryga im Vergleich zu Kryopräzipitat bei Patienten mit erworbenem Fibrinogenmangel während eines zytoreduktiven Eingriffs für die abdominale Tumorkrankheit Pseudomyxoma Peritonei, untersucht. 23 Patienten wurden in die Per Protokoll (PP) Interimsanalyse eingeschlossen, davon 10, die mit Fibryga und 13, die mit Kryopräzipitat behandelt wurden. Die Fibrinogen Gabe während der Operation bestand aus 4 g Fibryga oder 2 Pools mit je 5 Einheiten Kryopräzipitat, die nach Bedarf wiederholt wurde. Während der Operation (7.7 ± 1.4 Stunden) wurden 6.4 ± 2.8 g Fibryga (85 ± 36 mg/kg Körpergewicht) bzw. 3.9 ± 1.7 Pools mit je 5 Einheiten Kryopräzipitat verabreicht. In beiden Gruppen wurde im Mittel nur eine Einheit Erythrozytenkonzentrat während der Operation und 0 Einheiten Erythrozytenkonzentrat in den 24 Stunden nach der Operation verabreicht, ohne weitere Transfusionen von gefrorenem Frischplasma oder Thrombozytenkonzentraten (siehe Tabelle 2). Alle auf Fibrinogen-basierten untersuchten Behandlungen bei den 23 Operationen wurden von einem unabhängigen Bewertungsgremium unter Verwendung eines objektiven Wertungssystems als erfolgreich eingestuft (Wertung als gute oder ausgezeichnete Wirksamkeit).
Tabelle 2: Transfusion von Erythrozytenkonzentraten* [Einheiten] während der Operation und in den ersten 24 Stunden nach der Operation (PP Analyse)

PP = Per Protokoll.
*Keine Transfusion von gefrorenem Frischplasma (GFP) oder Thrombozytenkonzentraten wurde verabreicht.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Bei kongenitalem Fibrinogenmangel wurde Fibryga in zwei klinischen Studien (FORMA-02 und FORMA-04) an 20 Patienten im Alter zwischen 1 und unter 18 Jahren verabreicht (6 Jugendliche zwischen 12 und unter 18 Jahren, 8 Kinder von 6 bis unter 12 Jahren und 6 Kinder zwischen 1 und unter 6 Jahren). Die hämostatische Wirksamkeit wurde von einem unabhängigen Bewertungsgremium für alle behandelten Blutungsepisoden (10 Blutungsepisoden bei Jugendlichen, 5 bei Kindern zwischen 6 und unter 12 Jahren und 5 bei Kindern von 1 bis unter 6 Jahren) als erfolgreich eingestuft. Die Prophylaxe für die 4 bei diesen Patienten durchgeführten Operationen (1 bei Jugendlichen und 3 bei Kindern zwischen 1 und unter 6 Jahren) wurde ebenfalls als erfolgreich bewertet.