Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmologika, andere Ophthalmologika
ATC Code: S01XA25.
Wirkungsmechanismus
Lifitegrast zielt auf die Wechselwirkung zwischen dem lymphozytenfunktionsassoziierten Antigen-1 (LFA-1), einem auf der Oberfläche von Leukozyten vorkommenden Protein, und dessen zugehörigem Liganden, dem interzellulären Adhäsionsmolekül-1 (ICAM-1). LFA-1 ist ein Heterodimer und als Integrin an den Zell-Zell-Wechselwirkungen beteiligt, die bei Immun- und Entzündungsreaktionen eine wichtige Rolle spielen. In seiner Expression ist es auf Leukozyten beschränkt (Neutrophile, Eosinophile, Basophile, Monozyten, T- und B-Lymphozyten), wo es als wesentlicher Adhäsionsrezeptor sowie als signalübertragendes Molekül fungiert. ICAM-1 gehört zur Superfamilie der Immunglobuline und wird normalerweise in geringem Masse von Leukozyten, Endothel- und Epithelzellen exprimiert. In Reaktion auf vorhandene inflammatorische Zytokine kann sein Expressionsniveau stark ansteigen. Unter den ICAM-Immunglobulinen ist ICAM-1 der wichtigste Ligand für LFA-1. Auffällig ist die in konjunktivalen Biopsien von Patienten mit Syndrom des trockenen Auges (DED) im Vergleich zu normalen Kontrollen starke Expression von ICAM-1.
Studien weisen darauf hin, dass T-Zellen in der Entwicklung des DED eine entscheidende Rolle spielen. Es konnte gezeigt werden, dass ICAM 1 durch die Wechselwirkung mit LFA-1 zahlreiche von T-Zellen abhängige Immunfunktionen unterstützt, wie die Adhäsion der T-Zellen an Endothel- und Epithelzellen, die Rekrutierung und Motilität der T-Zellen, die Zellproliferation und die Freisetzung inflammatorischer Zytokine. Durch die Wechselwirkung zwischen ICAM-1 und LFA-1 wird die Bildung einer immunologischen Synapse zwischen T-Zellen und antigenpräsentierenden Zellen (APC) wie dendritischen Zellen unterstützt. Dies wiederum bewirkt eine Aktivierung der T-Zellen und die Freisetzung von Zytokinen, die entzündlichen Prozesse am Auge fördern eine wesentliche Komponente der Pathophysiologie des DED.
Die an einer humanen T-Zelllinie in vitro durchgeführten Studien haben gezeigt, dass Lifitegrast durch seine Interaktion mit LFA-1 die T-Zell-Adhäsion an ICAM-1 hemmt. Zudem hemmt es die Sekretion wichtiger inflammatorischer Zytokine wie IL-2 und IL-4 und mehrerer mit dem klinischen Schweregrad des trockenen Auges zusammenhängender Zytokine (IL-1α, IL 1β, IL-6, IL-10, IFN-γ, MIP-1α). Der Bindungsmechanismus von Lifitegrast an LFA-1 zielt auch auf die T-Zellbindung an die antigenpräsentierenden Zellen an der immunologischen Synapse LFA-1/ICAM-1 ab. Experimentell wurde gezeigt, dass Lifitegrast eine signifikante und konzentrationsabhängige Reduktion der Wechselwirkung-Häufigkeit zwischen dendritische Zellen und T-Zellen sowie eine Reduktion der T-Zell-Proliferation verursacht. Dies legt nahe, dass Lifitegrast die Bildung immunologischer Synapse moduliert und möglicherweise in der Lage ist bestehende immunologische Synapse zu stören.
In einem experimentellen Mausmodell der kornealen Entzündung konnte ausserdem gezeigt werden, dass die topische Anwendung von Lifitegrast (≥0,1%) am Auge die Infiltration von Neutrophilen in das Stroma der Cornea verringert.
Pharmakodynamik
Es wurden keine Studien zu pharmakodynamischen Effekten beim Menschen durchgeführt.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirkungen einer Lifitegrast-Therapie auf die Anzeichen und/oder Symptome des trockenen Auges wurden in vier 12-wöchigen, randomisierten, multizentrischen, vehikel-kontrollierten Doppelblindstudien mit insgesamt 2'247 Probanden beurteilt. In allen Studien wurden die Probanden randomisiert im Verhältnis 1:1 dem Arm mit Xiidra 5% oder Vehikel wie folgt zugewiesen: Studie 1: n=58, 58; Studie 2: n=293, 295; Studie 3: n=358, 360; und Studie 4: n=355, 356. Studie 1 beinhaltete auch 2 geringere Stärken von Lifitegrast. Dabei wurden die Probanden den vier Armen randomisiert im gleichen Verhältnis zugewiesen. In diesen Studien war die begleitende topische Anwendung ophthalmologischer Arzneimittel wie Tränenersatzflüssigkeit, Steroide und Antihistaminika nicht zulässig.
Die Mehrzahl der Probanden war 55 Jahre alt oder älter (68%), weiss (85%) und weiblich (76%). Trotz der geringen Anzahl von Probanden in den einzelnen Untergruppenkategorien gab es hinsichtlich des Ansprechens auf die Therapie mit Xiidra keine augenscheinlichen Unterschiede nach Alter, Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit.
In allen Studien berichteten die Probanden bei Studieneintritt an beiden Augen über trockenes Auge in der Vorgeschichte. In den Studien 3 und 4 hatten alle Probanden in der Vorgeschichte Tränenersatzflüssigkeit angewendet. Nur in den Studien 1 und 2 gab es vor der Aufnahme in die Studie einen Auswahlprozess, bei dem die Probanden kontrolliert einer ungünstigen Umgebung ausgesetzt wurden.
Die folgenden Einschlusskriterien wurden angewendet: prätherapeutische Schwereindices für minimale Anzeichen (d.h. Fluorescein-Färbetest der Cornea (CFS: Corneal Fluorescein Staining) und Schirmer-Tränentest (STT)) und Symptome (d.h. Augentrockenheits-Score (EDS: Eye Dryness Score) und Augenbeschwerden-Score (ODS: Ocular Discomfort Score)).
Wirkungen auf die Symptome des DED
Der Augentrockenheits-Score (EDS) wurde von den Probanden bei jeder Studienvisite anhand einer visuellen Analogskala (VAS) bestimmt (0 = keine Beschwerden, 100 = maximale Beschwerden). Der prätherapeutische EDS lag im Durchschnitt zwischen 40 und 70. Eine grössere Reduktion des EDS zugunsten von Xiidra wurde in allen Studien am Tag 42 und am Tag 84 beobachtet. Bei der Mehrzahl der untersuchten Probanden zeigte sich am Tag 14 eine wahrnehmbare Verbesserung (siehe Abbildung 1).
Abbildung 1: Durchschnittliche Veränderung (s) im Vergleich zum Ausgangswert und Therapiedifferenz (Xiidra – Vehikel) des Augentrockenheits-Scores in 12-wöchigen Studien an Probanden mit Syndrom des trockenen Auges
Studie 1

Studie 2

Studie 3

Studie 4

[1] Bestimmung mittels Kovarianzanalyse nach Adjustierung für den prätherapeutischen Wert (Studie 1) und mittels Kovarianzanalyse nach Adjustierung für den prätherapeutischen Wert und die Stratifikationsfaktoren bei der Randomisierung (Studien 2-4). Alle randomisierten und behandelten Patienten wurden in die Analyse eingeschlossen. Fehlende Daten wurden unter Verwendung des letzten von einem Probanden vorliegenden Wertes vervollständigt. In der Studie 1 wurde ein mit Xiidra behandelter Proband, für den kein prätherapeutischer Wert vorlag, aus der Analyse ausgeschlossen.
Wirkungen auf die Anzeichen des DED
Bei jeder Studienvisite wurde der ICSS (Inferior Fluorescein Corneal Staining Score) mit den Skalenwerten 0 = keine Flecken, 1 = wenige/seltene punktförmige Läsionen, 2 = diskrete, zählbare Läsionen, 3 = Läsionen zu zahlreich, um gezählt zu werden, jedoch nicht zusammenwachsend, 4 = zusammenwachsend protokolliert. Prätherapeutisch betrug der ICSS im Durchschnitt etwa 1,8 in den Studien 1 und 2 bzw. 2,4 in den Studien 3 und 4. Am Tag 84 wurde in drei der vier Studien eine grössere Reduktion des ICSS zugunsten von Xiidra beobachtet (siehe Abbildung 2).
Abbildung 2: Durchschnittliche Veränderung (s) im Vergleich zum Ausgangswert und Therapiedifferenz (Xiidra – Vehikel) des Inferior Corneal Staining Scores in 12-wöchigen Studien an Patienten mit Syndrom des trockenen Auges.
Studie 1

Studie 2

Studie 3

Studie 4

[1] Bestimmung mittels Kovarianzanalyse nach Adjustierung für den prätherapeutischen Wert (Studie 1) und mittels Kovarianzanalyse nach Adjustierung für den prätherapeutischen Wert und die Stratifikationsfaktoren bei der Randomisierung (Studien 2-4). Alle randomisierten und behandelten Patienten wurden in die Analyse eingeschlossen. Fehlende Daten wurden unter Verwendung des letzten von einem Probanden vorliegenden Wertes vervollständigt. In der Studie 2 wurde ein mit Vehikel behandelter Proband, für den kein zu beurteilendes Auge festgelegt worden war, aus der Analyse ausgeschlossen.
Indikationsrelevante Subgruppenanalyse der Studie 4
Studie 4 umfasste 390 Probanden (195 pro Behandlungsarm) mit nachgewiesenen Symptomen und Anzeichen von DED (Ausgangs-EDS ≥60 und ICSS>1,5). In dieser Subgruppe gab es einen Unterschied zwischen den mit Lifitegrast behandelten Probanden und den mit Vehikel behandelten Probanden: die beiden Benchmarks klinischer Signifikanz (≥30% Verbesserung bei EDS und 1 Punkt Verbesserung bei ICSS) wurden mit 42,6% vs. 29,2% erreicht für Lifitegrast vs. Vehikel (p = 0,0061).
Studie zur Sicherheit
Die Sicherheit von Xiidra bei zweimal täglicher Anwendung wurde in einer randomisierten, vehikel-kontrollierten Doppelblindstudie ein Jahr lang (definiert als ≥355 Tage) an 332 Probanden mit trockenem Auge beurteilt. Die Probanden wurden randomisiert im Verhältnis 2:1 einem Arm mit Lifitegrast 5% bzw. Vehikel zugewiesen (Lifitegrast n = 221; Vehikel n = 111). Nach Tag 14 war es den Probanden erlaubt, Tränenersatzflüssigkeit, topische Antihistaminika (Anwendung an Auge/Nase), Steroide und Mastzellenstabilisatoren anzuwenden. Das über den Einjahreszeitraum beobachtete Sicherheitsprofil von Lifitegrast 5% war vergleichbar mit dem Profil, das in den 12-wöchigen Studien zum Syndrom des trockenen Auges beobachtet wurde.
Von den an der 1-Jahres-Studie beteiligten Probanden, die eine Frage zum Gebrauch von Tränenersatzflüssigkeit beantworteten, verwendete während der gesamten Studiendauer ein geringerer Anteil der Probanden im Lifitegrast-Arm eine Tränenersatzflüssigkeit: 64 von 195 (32,8%) Lifitegrast-Probanden verglichen mit 43 von 98 (43,9%) Vehikel-Probanden.