Pharmakokinetik

Die Einzeldosis-Bioäquivalenzstudie wurde sowohl im Nüchternzustand als auch nach Nahrungsaufnahme durchgeführt. Für die Tamsulosin-Komponente Dutasterid/Tamsulosin wurde eine Verringerung der Cmax um 30% nach der Nahrungsaufnahme im Vergleich zum Nüchternzustand beobachtet. Auf die AUC von Tamsulosin hatte die Nahrungsaufnahme keinen Einfluss. Die Bioverfügbarkeit von Dutasterid wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
Absorption
Dutasterid
Nach oraler Verabreichung wird die maximale Serumkonzentration von Dutasterid innerhalb von 1-3 h erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit im Vergleich zu einer 2-stündigen intravenösen Infusion beträgt ca. 60%.
Tamsulosin
Tamsulosinhydrochlorid wird aus dem Darm resorbiert und ist fast vollständig bioverfügbar. Nach einer Einzeldosis im Anschluss an eine Mahlzeit erreichen die Tamsulosin-Plasmakonzentrationen ihr Maximum nach 6 Stunden.
Tamsulosinhydrochlorid weist eine lineare Absorptionskinetik auf. Steady-State-Konzentrationen werden bei einmal täglicher Verabreichung etwa am fünften Tag erreicht. Die Resorptionsrate von Tamsulosinhydrochlorid wird durch eine kurz zuvor eingenommene Mahlzeit verringert. Eine gleichmässige Resorption kann gefördert werden, indem der Patient Tamsulosinhydrochlorid jeden Tag stets 30 Minuten nach derselben Mahlzeit einnimmt.
Sowohl bei Einmal- als auch bei Mehrfachdosierung weisen die Tamsulosin-Plasmaspiegel eine beträchtliche inter-individuelle Variabilität auf.
Steady State
Dutasterid
Die Steady State-Serumkonzentration (Css) von ungefähr 40 ng/ml bei einer Dosierung von 0,5 mg Dutasterid täglich wird nach 6 Monaten erreicht. Nach 1 Monat erreichen die Dutasterid-Serumspiegel 65%, nach 3 Monaten ungefähr 90% der Steady State-Konzentration.
In der Samenflüssigkeit wird die Steady State-Konzentration ebenfalls nach 6 Monaten erreicht.
Distribution
Dutasterid
Dutasterid besitzt ein grosses Verteilungsvolumen (300-500 l) und ist in hohem Mass an Plasmaproteine gebunden (>99,5%; an Albumin und saures Alpha-1-Glykoprotein).
Nach 12-monatiger Einnahme lag die Dutasterid-Konzentration in der Samenflüssigkeit im Durchschnitt bei 3,4 ng/ml (Bereich 0,4–14 ng/ml), d.h. bei durchschnittlich 11,5% des Serumspiegels.
Tamsulosin
Das Verteilungsvolumen von Tamsulosinhydrochlorid ist klein (ca. 0,2 l/kg). Tamsulosinhydrochlorid wird zu einem sehr hohen Anteil (94% bis 99%) an humane Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an saures Alpha-1-Glykoprotein (AAG).
Metabolismus
Dutasterid
Dutasterid unterliegt einem intensiven Stoffwechsel. Es wird überwiegend zu inaktiven Metaboliten hydroxyliert und dehydriert. Man findet 4 Hauptmetaboliten und 6 Nebenmetaboliten. Die Hydroxylierung erfolgt in vitro über CYP3A4.
Tamsulosin
Tamsulosinhydrochlorid wird zu einem hohen Anteil in der Leber langsam über Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert. In vitro Ergebnisse deuten darauf hin, dass CYP3A4 und CYP2D6 sowie in geringem Umfang einige andere CYP-Isoenzyme an der Metabolisierung von Tamsulosin beteiligt sind. Der grösste Teil liegt jedoch im Plasma in Form des unveränderten Wirkstoffs vor. Keiner der Metaboliten ist aktiver oder stärker toxisch als die Muttersubstanz. Die Metaboliten von Tamsulosinhydrochlorid bilden vor der renalen Exkretion in beträchtlichem Umfang Glucuronid- oder Sulfat-Konjugate.
Elimination
Dutasterid
5,4% der verabreichten Dosis werden als unverändertes Dutasterid mit dem Stuhl ausgeschieden, der Rest in Form von Metaboliten. Im Urin sind nur Spuren der unveränderten Substanz (weniger als 0,1% der Dosis) nachweisbar.
Die Dutasterid-Clearance ist gering. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 3–5 Wochen.
Tamsulosin
Nach oraler Applikation von Tamsulosin in Form von Kapseln mit modifizierter Wirkstofffreisetzung beträgt die scheinbare Eliminations-Halbwertszeit nach Nahrungsaufnahme nach einer Einzeldosis etwa 10 Stunden und im Steady State etwa 13 Stunden. Etwa 10% der Substanz werden unverändert über den Urin ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Mit Dutasterid/Tamsulosin wurden keine pharmakokinetischen Studien an speziellen Patientengruppen durchgeführt. Die folgenden Angaben geben die zu den einzelnen Komponenten verfügbaren Informationen wieder.
Leberfunktionsstörungen
Dutasterid
Die Auswirkungen einer Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurden nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Tamsulosin
Bei Patienten mit leicht- bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation: Grad A und B) wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Tamsulosinhydrochlorid beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) wurde Tamsulosinhydrochlorid nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Dutasterid
Die Auswirkungen einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurden nicht untersucht. Da weniger als 0,1% der Dosis mit dem Urin ausgeschieden werden, ist eine Beeinflussung der Serumspiegel nicht zu erwarten.
Tamsulosin
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer (30 ≤ CLcr <70 ml/min/1,73 m2) bzw. mittelschwerer bis schwerer (10 ≤ CLcr <30 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Tamsulosin gegenüber Probanden mit normaler Nierenfunktion festgestellt. Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CLcr <10 ml/min/1,73 m2) wurden nicht untersucht.
Ältere Patienten
Dutasterid
In den Altersgruppen >50–65 Jahre und >70 Jahre ergaben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede der Pharmakokinetik gegenüber jüngeren Probanden.
Tamsulosin
Die Befunde deuten darauf hin, dass bei Patienten im Alter von 55-75 Jahren die Gesamtexposition gegenüber jungen Männern um ca. 40% erhöht ist.