Zusammensetzung

Wirkstoffe
Gemtuzumabum Ozogamicinum.
Gemtuzumab Ozogamicin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (antibody drug conjugate, ADC) und besteht aus dem gegen CD33 gerichteten monoklonalen Antikörper (hP67.6; rekombinantes humanisiertes Immunglobulin [Ig] G4, Kappa-Antikörper, der von Säugertierzellkulturen in NS0-Zellen produziert wird), welcher kovalent an den zytotoxischen Wirkstoff N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin gebunden ist.
Hilfsstoffe
Dextranum 40, saccharum, natrii chloridum, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, dinatrii hydrogenophosphas anhydricus.
Natriumgehalt: 12.54 mg pro Durchstechflasche.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Mylotarg wird angewendet für die Kombinationstherapie mit Daunorubicin (DNR) und Cytarabin (AraC) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht vorbehandelter, neu diagnostizierter CD33positiver akuter myeloischer Leukämie (AML), ausgenommen akuter Promyelozytenleukämie (APL) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Mylotarg sollte nur unter Aufsicht eines Arztes verabreicht werden, der mit der Anwendung von Krebstherapien vertraut ist. Eine vollständige Ausrüstung zur Wiederbelebung muss unmittelbar verfügbar sein.
Mylotarg sollte nur bei Patienten verwendet werden, die für eine intensive Induktionschemotherapie infrage kommen.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Prämedikation
Eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid, einem Antihistaminikum sowie Paracetamol wird 1 h vor der Verabreichung empfohlen, um infusionsbedingte Symptome zu vermindern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es sind geeignete Massnahmen zu treffen, um die Entwicklung einer Tumorlyse-bedingten Hyperurikämie vorzubeugen, wie z.B. Hydratation sowie die Verabreichung von Urikostatika oder anderer Arzneimittel zur Behandlung einer Hyperurikämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Übliche Dosierung
Induktion
Die empfohlene Dosis Mylotarg beträgt 3 mg/m2/Dosis (bis zu einem Maximum von einer 5 mg Durchstechflasche), die an den Tagen 1, 4, und 7 über einen Zeitraum von 2 h infundiert wird, in Kombination mit DNR und AraC. DNR wird in der Dosis von 60 mg/m2/Tag, über 30 Minuten an Tag 1 bis Tag 3 infundiert, und AraC in der Dosis von 200 mg/m2/Tag mittels kontinuierlicher Infusion an Tag 1 bis Tag 7.
Wenn eine zweite Induktion erforderlich ist, sollte Mylotarg während der zweiten Induktionstherapie nicht verabreicht werden. Für die zweite Induktion sollen nur DNR und AraC in den folgenden Dosierungen verabreicht werden: DNR 35 mg/m2/Tag an den Tagen 1 und 2 und AraC 1 g/m2 alle 12 Stunden an den Tagen 1-3.
Konsolidierung
Bei Patienten, die nach der Induktion eine komplette Remission [complete remission, CR] erreichen (definiert als weniger als 5% Blasten in einem normozellulärem Knochenmark bei einer absoluten Neutrophilenzahl [absolute neutrophil count, ANC] von mehr als 1.0x109 Zellen/l sowie einer Thrombozytenzahl von 100x109/l oder mehr im peripheren Blut ohne Transfusion), werden bis zu 2 Konsolidierungszyklen mit DNR und AraC empfohlen. Intravenöses DNR (60 mg/m2 für einen Tag [erster Zyklus] bzw. zwei Tage [zweiter Zyklus]) wird in Kombination mit intravenösem AraC (1g /m2 alle 12 h, infundiert über einen Zeitraum von 2 h von Tag 1 bis Tag 4 und mit intravenösem Mylotarg (3 mg/m2/Dosis, infundiert über einen Zeitraum von 2 h bis zu einer Maximaldosis von einer 5 mg Durchstechflasche am Tag 1 jedes Zyklus) gegeben.
Tabelle 1: Dosierungsschemata für Mylotarg in Kombination mit Chemotherapie

Anpassung des Behandlungsschemas bei Hyperleukozytose
Bei Patienten mit AML und Hyperleukozytose (Leukozytenzahl ≥30'000/mm3) wird eine Zytoreduktion 48 h vor der Gabe von Mylotarg mittels Leukapherese, oralem Hydroxycarbamid oder AraC mit oder ohne Hydroxycarbamid zur Reduktion der Anzahl weisser Blutkörperchen (WBK) empfohlen.
Wenn AraC mit oder ohne Hydroxycarbamid zur Reduktion der Leukozytenzahl bei Patienten mit nicht vorbehandelter, neu diagnostizierter AML mit Hyperleukozytose angewendet wird, die Mylotarg im Rahmen genannter Kombinationstherapie erhalten sollen, sollte die Behandlung der Hyperleukozytose mit AraC an Tag 1 beginnen, mit Mylotarg in der Dosierung 3 mg/m2 (bis zu einem Maximum von einer 5 mg Durchstechflasche) an den Tagen 3, 6 und 9 der Induktions-Chemotherapie, mit Anpassungen gemäss der medizinischen Standardpraxis (siehe Tabelle 2 und Tabelle 3 für zusätzliche Informationen zur Dosisanpassung).
Tabelle 2: Anpassung des Behandlungsschemas zur Behandlung von Hyperleukozytose mit Cytarabin

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Eine Dosisanpassung von Mylotarg wird je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bestimmte unerwünschte Wirkungen können Therapieunterbrechungen oder auch die dauerhafte Beendigung der Therapie mit Mylotarg erfordern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
In den Tabellen 3 und 4 sind die Empfehlungen zur Dosisanpassung bei hämatologischen bzw. nicht hämatologischen Toxizitäten aufgeführt.
Tabelle 3: Dosisanpassungen bei Hämatotoxizität

Tabelle 4: Dosisanpassungen bei nicht-hämatologischen Toxizitäten

Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung, definiert als Gesamtbilirubinwert ≤2x oberer Grenzwert (upper limit of normal, ULN) sowie Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤2.5x ULN, ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Die Gaben von Mylotarg sind (vor jeder neuen Gabe) bis zur Erholung des Gesamtbilirubinwerts auf ≤2x ULN sowie der AST/ALT auf ≤2.5x ULN zu verschieben (siehe Tabelle 4, «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit milder bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Mylotarg wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Für Patienten >70 Jahre siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht gezeigt.
Art der Anwendung
Mylotarg ist für die intravenöse Anwendung vorgesehen und muss vor der Verabreichung rekonstituiert und verdünnt werden. Nach Rekonstitution nach Anweisung auf eine Konzentration von 1 mg/ml enthält die Durchstechflasche 4.5 mg (4.5 ml) Lösung zur Entnahme. Die rekonstituierte und verdünnte Lösung ist intravenös per Infusion über einen Zeitraum von 2 h und unter engmaschiger klinischer Überwachung, (einschliesslich Puls, Blutdruck und Körpertemperatur) zu verabreichen. Mylotarg sollte nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion gegeben werden (siehe «Hinweise zur Handhabung»).
Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe «Hinweise zur Handhabung».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Gemtuzumab Ozogamicin oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Lebertoxizität, einschliesslich venookklusiver Lebererkrankung/sinusoidales Obstruktionssyndrom (VOD/SOS)
Lebertoxizität, einschliesslich lebensbedrohlichen und in manchen Fällen tödlichen Leberversagens und VOD/SOS, wurden bei mit Mylotarg behandelten Patienten beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Basierend auf einer Analyse potenzieller Risikofaktoren besteht bei erwachsenen Patienten, die Mylotarg als Monotherapie entweder vor oder nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (hematopoietic stem cell transplant, HSCT) erhalten haben, sowie bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer VOD (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Aufgrund des Risikos einer/eines VOD/SOS sind die Zeichen und Symptome von VOD/SOS engmaschig zu überwachen. Dazu zählen erhöhte Werte von ALT, AST, Gesamtbilirubin und alkalischer Phosphatase (diese sind vor jeder Gabe von Mylotarg zu kontrollieren), Hepatomegalie (evtl. schmerzhaft), rasche Gewichtszunahme und Aszites. Durch die Kontrolle des Gesamtbilirubinwerts allein werden möglicherweise nicht alle Patienten mit einem Risiko für VOD/SOS erkannt. Bei Patienten, die abnormale Leberwerte entwickeln, wird eine häufigere Kontrolle der Leberwerte und klinischen Zeichen und Symptome von Lebertoxizität empfohlen. Bei Patienten, die im Verlauf eine HSCT erhalten, wird eine engmaschige Überwachung der Leberwerte während des Zeitraums nach der HSCT empfohlen. Es wurde kein eindeutiger Zusammenhang zwischen einer VOD und dem Zeitpunkt der HSCT bei Verwendung höherer Dosen von Mylotarg als Monotherapie festgestellt. In der Studie ALFA-0701 wurde jedoch ein zeitlicher Abstand von 2 Monaten zwischen der letzten Dosis Mylotarg und der HSCT empfohlen.
Die Behandlung von klinischen Zeichen und Symptomen einer Lebertoxizität kann eine Therapieunterbrechung oder die Beendigung der Therapie mit Mylotarg erforderlich machen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, bei denen VOD/SOS auftritt, sollte die Therapie mit Mylotarg dauerhaft beendet werden und eine spezifische Therapie der VOD/SOS gemäss medizinischem Standard eingeleitet werden.
Infusionsbedingte Reaktionen (einschliesslich Anaphylaxie)
In klinischen Studien wurde über infusionsbedingte Reaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es gab Berichte über tödliche Infusionsreaktionen im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung. Zeichen und Symptome von infusionsbedingten Reaktionen können Fieber und Schüttelfrost sowie in selteneren Fällen Hypotonie, Tachykardie und Atmungsbeschwerden sein, die in den ersten 24 h nach der Gabe auftreten können. Die Infusion von Mylotarg sollte unter engmaschiger klinischer Überwachung (einschliesslich Puls, Blutdruck und Körpertemperatur) erfolgen. Eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid, einem Antihistaminikum sowie mit Paracetamol wird 1 h vor der Gabe von Mylotarg empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, bei denen Zeichen für schwere Infusionsreaktionen, insbesondere Dyspnoe, Bronchospasmus oder klinisch signifikante Hypotonie, auftreten, sollte die Infusion unverzüglich unterbrochen werden. Die Patienten sind zu überwachen, bis die klinischen Zeichen und Symptome vollständig abgeklungen sind. Bei Patienten, bei denen klinische Zeichen und Symptome einer Anaphylaxie, einschliesslich schwerer Atmungsschwierigkeiten oder klinisch signifikanter Hypotonie, auftreten, sollte eine dauerhafte Beendigung der Therapie in Erwägung gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Myelosuppression
In klinischen Studien wurden Fälle von Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie, febriler Neutropenie, Lymphopenie und Panzytopenie berichtet, von denen einige lebensbedrohlich oder tödlich waren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Komplikationen im Zusammenhang mit Neutropenie und Thrombozytopenie können unter anderem Infektionen oder Blutungsereignisse sein. Es wurde über Infektionen und Blutungsereignisse berichtet, einige davon waren lebensbedrohlich oder tödlich.
Vor jeder Gabe von Mylotarg sollte ein Blutbild angefertigt werden. Während der Behandlung sollten die Patienten auf klinische Zeichen und Symptome einer Infektion, Blutung/ Hämorrhagie oder anderer Folgen einer Myelosuppression überwacht werden. Während und nach der Behandlung sind routinemässige klinische Kontrollen und Laborwertkontrollen angezeigt.
Die Behandlung von Patienten mit schweren Infektionen, Blutungen/ Hämorrhagien oder anderen Folgen einer Myelosuppression, einschliesslich schwerer Neutropenie oder persistierender Thrombozytopenie, erfordert möglicherweise eine Verschiebung der Applikation oder die dauerhafte Beendigung der Therapie mit Mylotarg (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Tumorlyse-Syndrom (TLS)
In klinischen Studien wurde von TLS berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung wurde über tödliche Fälle von TLS aufgrund von akutem Nierenversagen berichtet. Bei Patienten mit AML mit Hyperleukozytose sollte eine Reduktion der Leukozytenzahl mit Hydroxycarbamid oder mittels Leukapherese in Erwägung gezogen werden, um die Anzahl der Leukozyten im peripheren Blut vor der Gabe von Mylotarg auf einen Wert von unter 30'000/mm3 zu senken und so das Risiko eines TLS zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Die Patienten sollten auf klinische Zeichen und Symptome von TLS kontrolliert werden und gegebenenfalls nach medizinischem Standard behandelt werden. Es sind geeignete Massnahmen zu ergreifen, um der Entwicklung einer Tumorlyse-bedingten Hyperurikämie vorzubeugen, wie z.B. durch Hydratation und Gabe von Urikostatika (z.B. Allopurinol) oder anderer Arzneimittel zur Behandlung einer Hyperurikämie (z.B. Rasburicase).
AML mit Hochrisiko-Zytogenetik
Die Wirksamkeit von Mylotarg wurde bei AML-Patienten mit günstigem und mittlerem zytogenetischem Risiko nachgewiesen. Die Gabe von Mylotarg zusätzlich zu DNR und AraC verbesserte nicht das ereignisfreie Überleben (event-free survival, EFS) in der Untergruppe von Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik (HR 1.11; 95% KI: 0.63–1.95).
Verhütung
Frauen im gebärfähigen Alter oder Partner von Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Mylotarg und nach der letzten Dosis mindestens 7 Monate lang (Frauen) bzw. 4 Monate lang (Männer) 2 wirksame Methoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Besondere Patientengruppen
Patienten >70 Jahre
In die Zulassungsstudie ALFA-0701 wurden Patienten in einem Alter von 50-70 Jahren eingeschlossen (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Mylotarg 3 mg/m2 in Kombination mit Daunorubicin und Cytarabin in der zugelassenen Indikation für Patienten >70 Jahre vor. In einer Studie zur Untersuchung von Mylotarg in experimenteller Kombination wurde eine erhöhte Mortalität bei Patienten mit einem Alter von >70 Jahren im Vergleich zum Kontrollarm ohne Mylotarg beobachtet. Die erhöhte Mortalität war vornehmlich bedingt durch Grad 5-Infektionen (Sepsis und Pneumonien). In einer Untersuchung von Mylotarg als Monotherapie wurde eine erhöhte Mortalität bei Patienten >70 Jahre beobachtet, welche hauptsächlich auf Grad 5-Sepsis zurückzuführen war.
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Dieses Arzneimittel kann mit natriumhaltigen Lösungen für die Anwendung weiter zubereitet werden (siehe «Sonstige Hinweise - Hinweise für die Handhabung»). Dies sollte in Bezug auf die Gesamtmenge Natrium aus allen Quellen, die dem Patienten verabreicht werden, berücksichtigt werden.

Interaktionen

Es wurden keine klinischen Studien mit Mylotarg zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt.
Auswirkung von anderen Arzneimitteln auf Gemtuzumab Ozogamicin
In vitro wird N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid vorwiegend durch nichtenzymatische Reduktion metabolisiert. Daher ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Anwendung von Gemtuzumab Ozogamicin mit Cytochrom P450 (CYP) Inhibitoren oder Induktoren oder Arzneimittel metabolisierenden Uridindiphosphat Glucuronosyltransferase (UGT) Enzymen die Exposition gegenüber N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid verändert.
In vitro Studien zeigten, dass N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid ein Substrat für den Effluxtransporter P-Glykoprotein (P-gp) ist. Die klinische Relevanz wurde nicht untersucht.
Basierend auf pharmakokinetischen Populationsanalysen wird nicht davon ausgegangen, dass die Kombination von Gemtuzumab Ozogamicin mit Hydroxycarbamid, DNR und AraC zu klinisch bedeutsamen Veränderungen der PK von hP67.6 oder unkonjugiertem Calicheamicin führt.
Auswirkungen von Gemtuzumab Ozogamicin auf andere Arzneimittel
Auswirkungen auf CYP-Substrate
In vitro hatten N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid und Gemtuzumab Ozogamicin in klinisch relevanten Konzentrationen ein geringes Potenzial für eine Hemmung der Aktivitäten von CYP1A2, CYP2A6 (nur unter Anwendung von Gemtuzumab Ozogamicin geprüft), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5. In vitro hatten N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid und Gemtuzumab Ozogamicin in klinisch relevanten Konzentrationen ein geringes Potenzial für die Induktion der Aktivitäten von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4.
Auswirkungen auf UGT-Substrate
In vitro hatte N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid in klinisch relevanten Konzentrationen ein geringes Potenzial für die Hemmung der Aktivitäten von UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7.
Auswirkungen auf Arzneimittel-Transportersubstrate
In vitro hatte N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid in klinisch relevanten Konzentrationen ein geringes Potenzial für die Hemmung der Aktivitäten von P-gp, Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), Bile Salt Export Pump (BSEP), Multidrug Resistance-Related Protein (MRP) 2, Multidrug and Toxin Extrusion Protein (MATE)1 und MATE2K, organischem Anionentransporter (OAT)1 und OAT3, organischem Kationentransporter (OCT)1 und OCT2 und organischem Anionen-transportierendem Polypeptid (OATP)1B1 und OATP1B3.
Auswirkungen auf gleichzeitig verabreichte Chemotherapeutika
Basierend auf pharmakokinetischen (PK) Populationsanalysen wird nicht davon ausgegangen, dass die Kombination von Gemtuzumab Ozogamicin mit DNR und AraC zu klinisch bedeutsamen Veränderungen der PK dieser Arzneimittel führt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter / Verhütung bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Mylotarg nicht schwanger zu werden.
Frauen im gebärfähigen Alter oder Partner von Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Mylotarg und nach der letzten Dosis mindestens 7 Monate lang (Frauen) bzw. 4 Monate lang (Männer) 2 wirksame Methoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Gemtuzumab Ozogamicin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
Mylotarg darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, ausser wenn der mögliche Nutzen für die Mutter gegenüber den potenziellen Risiken für den Fetus überwiegt. Schwangere Frauen oder Patientinnen, die während der Behandlung mit Gemtuzumab Ozogamicin schwanger werden, oder damit behandelte männliche Partner von schwangeren Frauen müssen über die möglichen Risiken für den Fetus aufgeklärt werden.
Stillzeit
Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Gemtuzumab Ozogamicin oder dessen Metaboliten in der Muttermilch, über die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder auf die Milchproduktion vor. Wegen möglicher unerwünschter Wirkungen bei gestillten Kindern dürfen Frauen während der Behandlung mit Mylotarg und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis nicht stillen (siehe «Präklinische Daten»).
Fertilität
Es liegen keine Informationen zur Fertilität von Patienten vor. Auf der Grundlage präklinischer Erkenntnisse kann die männliche und weibliche Fertilität durch die Behandlung mit Gemtuzumab Ozogamicin beeinträchtigt werden (siehe «Präklinische Daten»). Vor der Behandlung sollten sich Männer und Frauen über die Erhaltung der Fertilität beraten lassen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Mylotarg hat einen mässigen Einfluss auf Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass bei ihnen während der Behandlung mit Mylotarg Müdigkeit, Schwindelgefühl und Kopfschmerzen auftreten können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Daher ist beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Das Gesamtsicherheitsprofil von Mylotarg basiert auf Daten von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie aus der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701, aus weiteren klinischen Studien sowie auf Erkenntnissen nach der Markteinführung.
Die für das Verständnis des Sicherheitsprofils von Mylotarg am wichtigsten erachteten behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen (treatment emergent adverse events, TEAE) in der Kombinationstherapie-Studie waren Blutungen sämtlicher Schweregrade, VOD sämtlicher Schweregrade und schwere Infektionen.
Informationen über unerwünschte Wirkungen aus weiteren klinischen Studien und den Erkenntnissen nach der Markteinführung werden ebenfalls in Tabelle 5 dargestellt um die unerwünschten Wirkungen vollständig zu beschreiben.
In der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 waren klinisch relevante schwerwiegende unerwünschte Wirkungen Lebertoxizität, einschliesslich VOD/SOS (3.8%), Blutung (9.9%), schwere Infektionen (41.2%) und Tumorlyse-Syndrom (1.5%). In den weiteren klinischen Studien waren klinisch relevante schwerwiegende unerwünschte Wirkungen ausserdem infusionsbedingte Reaktionen (2.1%), Thrombozytopenie (19.0%), Neutropenie (29.1%), febrile Neutropenie (10.7%) und Anämie (5.8%).
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>30%) in der Kombinationstherapie-Studie waren Blutung und Infektion. In weiteren klinischen Studien waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>30%) Pyrexie, Übelkeit, Infektion, Schüttelfrost, Blutung, Erbrechen, Thrombozytopenie, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Stomatitis und Diarrhö.
Die häufigsten (≥1%) unerwünschten Wirkungen, die in der Kombinationstherapie-Studie zu einer dauerhaften Beendigung der Therapie geführt haben, waren Thrombozytopenie, VOD, Blutung und Infektion. Die häufigsten (≥1%) unerwünschten Wirkungen, die in weiteren klinischen Studien zu einer dauerhaften Beendigung der Therapie geführt haben, waren Infektion, Blutung, Multiorganversagen und VOD.
Tabelle 5 umfasst Daten von Patienten mit neu diagnostizierter AML aus der Studie ALFA-0701, in welcher nur ausgewählte Sicherheitsdaten erfasst worden sind, und Daten von Patienten, welche Mylotarg zur Behandlung von rezidivierter/refraktärer AML in anderen Studien erhalten haben. Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, geordnet nach Organklasse und gewichtet nach Häufigkeitsgrad, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «Häufigkeit nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die Mylotarg erhielten

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Lebertoxizität, einschliesslich venookklusiver Lebererkrankung / sinusoidales Obstruktionssyndrom (VOD/SOS)
In der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 wurden Daten zu VOD und die Leber betreffende Laborwertveränderungen gesammelt. Eine zusätzliche Beschreibung der durch Lebertoxizität bedingten unerwünschten Wirkungen liefern die Monotherapie-Studien.
In der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 (n=131) wurde eine VOD bei 6 (4.6%) Patienten während oder nach der Behandlung berichtet; 2 (1.5%) dieser Reaktionen verliefen tödlich (siehe Tabelle 5). 5 (3.8%) dieser Reaktionen traten innerhalb von 28 d nach irgendeiner Dosis Gemtuzumab Ozogamicin auf. Ein Ereignis von VOD trat mehr als 28 d nach der letzten Dosis Gemtuzumab Ozogamicin auf; eines dieser Ereignisse trat einige Tage nach Einleitung einer Konditionierungstherapie vor HSCT auf. Die mediane Dauer von der letzten Dosis Gemtuzumab Ozogamicin bis zum Einsetzen einer VOD betrug 9 d (Spanne: 2–298 d). VOD wurde ausserdem bei 2 Patienten berichtet, die Mylotarg als Folgetherapie infolge eines AML-Rezidivs nach einer Chemotherapie-Behandlung im Kontrollarm der Kombinationstherapie-Studie erhielten. Bei diesen beiden Patienten trat die VOD mehr als 28 d nach der letzten Dosis Gemtuzumab Ozogamicin auf. Bei einem dieser Patienten trat die VOD 25 d nach einer anschliessenden HSCT auf. Ein Patient (2.0%) unter Monotherapie hatte ein tödliches Kapillarlecksyndrom mit Symptomen, die mit denen einer VOD übereinstimmten (Aszites und Hyperbilirubinämie).
Basierend auf einer Analyse potenzieller Risikofaktoren bei erwachsenen Patienten, die Mylotarg als Monotherapie erhalten hatten, bestand bei Patienten, die vor der Exposition gegenüber Gemtuzumab Ozogamicin eine HSCT erhalten hatten, eine 2.6x höhere Wahrscheinlichkeit (95% KI: 1.448-4.769) für das Auftreten einer VOD, verglichen mit Patienten ohne HSCT vor der Behandlung mit Gemtuzumab Ozogamicin. Bei Patienten, die eine HSCT nach der Behandlung mit Gemtuzumab Ozogamicin erhalten hatten, bestand eine 2.9x höhere Wahrscheinlichkeit (95% KI: 1.502-5.636) für das Auftreten einer VOD, verglichen mit Patienten ohne HSCT nach der Behandlung mit Gemtuzumab Ozogamicin. Bei Patienten, die zu Studienbeginn eine mittelschwere/schwere Leberfunktionsstörung aufwiesen, bestand eine 8.7x höhere Wahrscheinlichkeit (95% KI: 1.879-39.862) für das Auftreten einer VOD, verglichen mit Patienten ohne mittelschwere/schwere Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn.
Die Patienten sollten gemäss der Empfehlung in Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» im Hinblick auf eine Lebertoxizität überwacht werden. Die Behandlung der klinischen Zeichen und Symptome einer Lebertoxizität kann eine Therapieunterbrechung oder die Beendigung der Therapie mit Mylotarg erforderlich machen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Myelosuppression
In der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 bei Patienten mit nicht vorbehandelter, neu diagnostizierter AML, die mit fraktionierten Dosen von Gemtuzumab Ozogamicin in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden, war eine Verminderung der Leukozyten, Neutrophilen und Thrombozyten vom Schweregrad 3/4 bei 131 (100%), 124 (96.1%) bzw. 131 (100%) Patienten zu beobachten.
Regeneration von Thrombozyten und Neutrophilen
Während der Induktionsphase der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 fand bei 109 (83.2%) und 99 (75.6%) Patienten eine Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 bzw. 100'000/mm3 statt. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 und 100'000/mm3 betrug 34 bzw. 35 d. Während des Konsolidierungstherapiezyklus 1 fand bei 92 (94.8%) und 71 (73.2%) Patienten eine Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 bzw. 100'000/mm3 statt. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 und 100'000/mm3 betrug 32 bzw. 35 d. Während des Konsolidierungstherapiezyklus 2 fand bei 80 (97.6%) und 70 (85.4%) Patienten eine Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 bzw. 100'000/mm3 statt. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 und 100'000/mm3 betrug 36.5 bzw. 43 d.
Thrombozytopenie mit Thrombozytenzahlen von <50'000/mm3, die auch 45 d nach Beginn der Therapie bei ansprechenden Patienten (CR und unvollständige Regeneration der Thrombozytenzahl [CRp]) noch andauerte, trat bei 22 (20.4%) Patienten auf. Die Anzahl der Patienten mit persistierender Thrombozytopenie blieb über alle Behandlungszyklen hinweg ähnlich (8 [7.4%] Patienten in der Induktionstherapie, 8 [8.5%] Patienten in Konsolidierungstherapiezyklus 1 und 10 [13.2%] Patienten in Konsolidierungstherapiezyklus 2).
Während der Induktionsphase der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 fand bei 121 (92.4%) und 118 (90.1%) Patienten eine dokumentierte Erholung der Neutrophilenzahl auf ANC-Werte von 500/mm3 bzw. 1'000/mm3 statt. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen auf ANC-Werte von 500/mm3 und 1'000/mm3 betrug 25 d. In Konsolidierungstherapiezyklus 1 der Therapie erreichten 94 (96.9%) Patienten eine Erholung der Neutrophilenzahl auf einen Wert von 500/mm3, und 91 (94%) Patienten erreichten eine Erholung auf einen Wert von 1'000/mm3. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen auf ANC-Werte von 500/mm3 und 1'000/mm3 betrug 21 bzw. 25 d. In Konsolidierungstherapiezyklus 2 der Therapie erreichten 80 (97.6%) Patienten eine Erholung der Neutrophilenzahl auf einen Wert von 500/mm3, und 79 (96.3%) Patienten erreichten eine Erholung auf einen Wert von 1'000/mm3. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen auf ANC-Werte von 500/mm3 und 1'000/mm3 betrug 22 bzw. 27 d.
Infektionen
In der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit fraktionierten Dosen von Gemtuzumab Ozogamicin in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden (n=131), traten bei 102 (77.9%) Patienten schwere (Grad ≥3) Infektionen mit beliebiger Ursache auf. Ein behandlungsassoziierter Tod aufgrund eines septischen Schocks wurde bei 1 (0.8%) Patienten berichtet. Tödliche schwere Infektionen wurden bei 2 (1.53%) Patienten im Mylotarg-Arm und bei 4 (2.92%) Patienten im Kontrollarm berichtet.
Bei erwachsenen Patienten, welche eine fraktionierte Monotherapie erhalten haben, wurden schwere (Grad ≥3) Infektionen einschliesslich Infektionen mit tödlichem Verlauf beobachtet. Die häufigsten Grad 3/4-Infektionen waren Sepsis und Pneumonie.
Blutungsereignisse
In der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 (n=131) wurden Blutungsereignisse eines beliebigen Schweregrades und vom Schweregrad 3/4 bei 118 (90.1%) bzw. 27 (20.6%) Patienten berichtet. Die häufigsten Blutungsereignisse vom Schweregrad 3 waren Hämatemesis (3.1%), Hämoptysen (3.1%) und Hämaturie (2.3%). Blutungsereignisse vom Schweregrad 4 wurden bei 4 (3.1%) Patienten berichtet (gastrointestinale Blutung, Blutung und pulmonale alveoläre Blutung [2 Patienten]). Tödliche Blutungsereignisse wurden bei 3 (2.3%) Patienten berichtet (Zerebralhämatom, intrakranielles Hämatom und Subduralhämatom).
Bei erwachsenen Patienten, welche eine fraktionierte Monotherapie erhalten haben, wurden Blutungen/Blutungsereignisse sämtlicher Schweregrade einschliesslich Grad 3/4 berichtet. Es wurden keine tödlichen Blutungen/Blutungsereignisse berichtet.
Die Behandlung von Patienten mit schweren Infektionen, Blutungen/Hämorrhagien oder anderen Auswirkungen einer Myelosuppression, einschliesslich schwerer Neutropenie oder persistierender Thrombozytopenie, erfordert möglicherweise eine Verschiebung der Applikation oder die dauerhafte Beendigung der Therapie mit Mylotarg (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht das Potenzial für eine Immunogenität.
Der Nachweis von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) ist in hohem Masse abhängig von der Empfindlichkeit und Spezifität des Tests. Die Inzidenz eines positiven Antikörpernachweises in einem Test kann durch mehrere Faktoren beeinflusst werden, einschliesslich der Methodik des Tests, zirkulierender Konzentrationen des Arzneimittels, Handhabung der Proben, Zeitpunkt der Probenahme, Begleitmedikation und Grunderkrankungen. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Mylotarg mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Arzneimittel irreführend sein.
In einer weiteren klinischen Studie wurde bei 50 erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CD33-positiver AML die Entwicklung von ADA gegen Mylotarg untersucht.
Die Inzidenz von ADA und neutralisierender Antikörper (NAb, neutralising antibodies) lag bei 12.0% bzw. 2.0%. In einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte das Vorliegen von ADA keine statistisch signifikanten oder klinisch relevanten Wirkungen auf die PK des gesamten hP67.6-Antikörpers oder von konjugiertem Calicheamicin. Bei keinem Patienten traten Anaphylaxie, Überempfindlichkeit oder andere klinische Folgeerscheinungen im Zusammenhang mit ADA auf. Basierend auf der limitierten Datenlage konnte kein unmittelbarer Zusammenhang zwischen dem Vorliegen von ADA und möglichen Auswirkungen auf die Sicherheit festgestellt werden.
Pädiatrische Population
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mylotarg bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Im Rahmen der bisherigen klinischen Anwendung wurden keine Fälle von Mylotarg-Überdosierungen berichtet. Einzeldosen von mehr als 9 mg/m2 bei Erwachsenen wurden nicht geprüft. Die Behandlung einer Mylotarg-Überdosierung sollte aus allgemeinen supportiven Therapiemassnahmen bestehen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FX02
Wirkungsmechanismus
Gemtuzumab Ozogamicin ist ein gegen CD33 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC). Gemtuzumab ist ein humanisierter Immunglobulin-Antikörper der Klasse G, Subtyp 4 (IgG4), der spezifisch humanes CD33 erkennt. Der Antikörperteil bindet spezifisch an das Antigen CD33, ein Sialinsäure-abhängiges Adhäsionsprotein, das auf der Oberfläche myeloischer leukämischer Blasten und unreifer normaler Zellen mit myelomonozytärer Differenzierung, nicht aber auf normalen hämatopoetischen Stammzellen zu finden ist. Das niedermolekulare N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin ist ein zytotoxisches, halbsynthetisches, natürliches Produkt. N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin ist kovalent über einen AcBut (4-(4-Acetylphenoxy)buttersäure)-Linker mit dem Antikörper verbunden. Aus präklinischen Daten geht hervor, dass die Antitumor Aktivität von Gemtuzumab Ozogamicin auf die Bindung des ADC an CD33exprimierende Krebszellen, gefolgt von einer Internalisation des ADC-CD33 Komplexes und der intrazellulären Freisetzung von N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid über die hydrolytische Spaltung des Linkers zurückzuführen ist. Die Aktivierung von N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid induziert DNA-Doppelstrangbrüche, gefolgt von einer Induktion von Zellzyklus-Arrest und apoptotischem Zelltod.
Vermutlich muss ein hoher prozentualer Anteil der CD33-Antigenstellen gesättigt sein, um eine maximale Abgabe von Calicheamicin an die leukämischen Blastenzellen zu erreichen. Die Sättigung am Target (CD33) nach einer Mylotarg-Dosisgabe bei Patienten mit rezidivierter und refraktärer AML wurde in mehreren Monotherapie-Studien gemessen. In allen Studien wurde bei allen Dosisstufen ab 2 mg/m² nach der Mylotarg-Dosisgabe eine nahezu maximale CD33-Sättigung im peripheren Blut beobachtet; dies legt nahe, dass eine geringe Dosis Gemtuzumab Ozogamicin ausreichend ist, um eine Bindung aller verfügbaren CD33-Stellen zu erzielen.
Elektrokardiographie
In einer weiteren klinischen Studie wurde die Wirkung von Mylotarg auf das korrigierte QT-Intervall bei 50 erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CD33-positiver AML, die mit 3 mg/m2 Mylotarg an den Tagen 1, 4 und 7 behandelt wurden, bewertet. Die grösste mittlere Veränderung des QTcF-Intervalls im Vergleich zum Ausgangswert betrug 5.10 msec (90% KI: 2.15, 8.06 msec). Bei keinem Patienten kam es zu einem maximalen QTcF-Anstieg von >60 msec im Vergleich zum Ausgangswert, und kein Patient hatte eine QTcF >480 msec. Je ein (1) Ereignis von Vorhofflimmern (Grad 3) und supraventrikulärer Tachykardie (Grad 3) traten bei demselben Patienten auf. Es wurden keine unerwünschten Ereignisse des kardialen Reizleitungssystems von Grad 4 oder 5 berichtet.
Es wurden keine speziellen («thorough») Placebo- und Moxifloxacin-kontrollierten QT-Studien mit Mylotarg bei supratherapeutischen Dosen durchgeführt.
Klinische Wirksamkeit
Studie ALFA-0701 bei nicht vorbehandelten Patienten mit neu diagnostizierter AML
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Mylotarg wurden in einer multizentrischen, randomisierten, offenen Phase 3 Studie zum Vergleich der Gabe von Mylotarg zusätzlich zu einem Standard Induktionschemotherapieschema bestehend aus DNR und AraC (DA) mit der alleinigen Gabe von DA untersucht. Geeignete Patienten waren zwischen 50 und 70 Jahre alt und litten an nicht vorbehandelter, neu diagnostizierter AML (Studie ALFA-0701). Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie (APL, AML M3) und Patienten mit AML aufgrund vom myelodysplastischen Syndrom oder mit vorbehandelter AML waren von der Studie ausgeschlossen.
Der primäre Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (event-free survival, EFS). Sekundäre Endpunkte waren die CR- und CRp Raten (complete remission with incomplete platelet recovery, CRp), das rezidivfreie Überleben (relapse-free survival, RFS), das Gesamtüberleben (overall survival, OS) und die Sicherheit der Kombination DA mit oder ohne Mylotarg.
Insgesamt wurden in dieser Studie 271 Patienten randomisiert, davon 135 Patienten zur Induktionstherapie mit DNR 60 mg/m2/Tag, infundiert über 30 min an Tag 1 bis Tag 3, sowie AraC 200 mg/m2/Tag mittels kontinuierlicher Infusion an Tag 1 bis Tag 7 (3+7 DA) plus 3 mg/m2/Dosierung Mylotarg (bis zu einem Maximum von einer 5 mg Durchstechflasche) infundiert über eine Periode von 2 h an den Tagen 1, 4 und 7 und 136 Patienten zur alleinigen Therapie mit 3+7 DA. Ein zweiter Induktionstherapiezyklus mit DA aber ohne Mylotarg war, unabhängig vom Randomisierungs-Arm, zulässig. Patienten in jedem der beiden Arme, die den zweiten Zyklus der Induktionstherapie nicht erhielten und nach der Induktion keine CR erreichten, konnten einen Salvage Therapiezyklus erhalten, der aus Idarubicin, AraC und Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) bestand.
Patienten mit CR oder CRp erhielten nach der Induktion eine Konsolidierungstherapie mit bis zu 2 Behandlungszyklen mit intravenösem DNR (60 mg/m2 an Tag 1 [erster Zyklus] oder an 2 Tagen [zweiter Zyklus]), kombiniert mit intravenösem AraC (1 g/m2 pro 12 h, infundiert über 2 h an den Tagen 1 bis 4), mit oder ohne Mylotarg, gemäss ihrer ursprünglichen Randomisierung. In jedem Konsolidierungszyklus wurde Mylotarg in der 3 mg/m2 Dosierung über 2 h bis zu einer maximalen Dosierung von einer 5 mg Durchstechflasche an Tag 1 infundiert. Patienten, die eine Remission erreichten, waren ausserdem einer allogenen HSCT zuführbar. Es wurde ein zeitlicher Abstand von mindestens 2 Monaten zwischen der letzten Dosis Mylotarg und der Transplantation empfohlen.
Insgesamt betrug das mediane Patientenalter 62 Jahre (Spanne von 50 bis 70 Jahren), und die meisten Patienten (87.8%) wiesen einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus von 0 bis 1 zu Studienbeginn auf. Die Merkmale zu Studienbeginn waren zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen, mit Ausnahme des Geschlechts, da im Mylotarg-Arm prozentual mehr Männer aufgenommen waren (54.8%) als in dem Arm, in dem nur DA gegeben wurde (44.1%). Insgesamt wiesen nach den Risikostratifizierung des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) und des European LeukaemiaNet (ELN) aus dem Jahr 2010 59.0% bzw. 65.3% der Patienten eine dokumentierte AML Erkrankung mit günstigem/ mittlerem Risiko auf. Insgesamt wurde bei 194 von 271 (71.6%) Patienten die CD33 Expression auf AML-Blasten in lokalen Laboren mittels Durchflusszytometrie bestimmt. Nur wenige Patienten (13.7%) wiesen eine geringe CD33 Expression (weniger als 30% der Blasten) auf.
Die Studie erreichte ihr primäres Ziel, nämlich den Nachweis, dass in fraktionierten Dosen (3 mg/m2 x3) zusätzlich zur Standard-Induktionschemotherapie gegebenes Mylotarg bei Patienten mit nicht vorbehandelter, neu diagnostizierter AML zu einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des EFS führte. Das mediane EFS betrug 17.3 Monate (95% KI: 13.4–30.0) im Mylotarg-Arm vs. 9.5 Monate (95% KI: 8.1–12.0) im Arm mit alleiniger Gabe von DA; Hazard Ratio (HR) 0.562 (95% KI: 0.415–0.762); 2-seitiger p-Wert=0.0002 mittels Log-Rank-Test. Die Wirksamkeitsdaten aus der Studie ALFA-0701 sind in Tabelle 6 zusammengefasst, und der Kaplan Meier Plot für das EFS ist in Abbildung 1 dargestellt.
Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie ALFA 0701 (mITT-Population)

Abbildung 1. Kaplan-Meier-Plot des ereignisfreien Überlebens gemäss Beurteilung durch den Prüfarzt aus der Studie ALFA 0701 (mITT-Population)

Anwendung bei AML mit Hochrisiko-Zytogenetik
In Analysen von Untergruppen in der Studie ALFA-0701 verbesserte die Gabe von Mylotarg in Kombination mit DNR und AraC das EFS in der Untergruppe von Patienten mit günstigem oder intermediärem zytogenetischem Risikoprofil (HR 0.46; 95% KI: 0.31, 0.68), jedoch nicht in der Untergruppe von Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik (HR 1.11; 95% KI: 0.63, 1.95).

Pharmakokinetik

Gemtuzumab Ozogamicin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das aus einem gegen CD33 gerichteten monoklonalen Antikörper (hP67.6) und dem damit kovalent verbundenen Zytotoxikum N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin besteht. Die Pharmakokinetik (PK) von Gemtuzumab Ozogamicin wurde anhand der PK-Merkmale der insgesamt vorhandenen Menge des Antikörpers (hP67.6) sowie des konjugierten und des nicht konjugierten Calicheamicins untersucht.
Klinische PK-Daten wurden nach einem Monotherapie-Dosisschema (3 mg/m2, bis zu einer 5 mg-Durchstechflasche an Tag 1, 4, 7) von Mylotarg gesammelt. Die durch Messung des geometrischen Mittels der AUC336 (Fläche unter der Plasma Konzentrations-Zeit Kurve von Zeitpunkt Null bis 336 Stunden nach Dosis) bzw. Cmax (maximale Plasmakonzentration) ermittelten Expositionsparameter nach mehrfacher Dosisgabe betrugen für konjugiertes Calicheamicin bzw. den gesamten hP67.6-Antikörper jeweils 461'500 pg.hr/ml und 11'740 pg/ml bzw. 26'820 ng.hr/ml und 585.6 ng/ml. Die PK-Daten für unkonjugiertes Calicheamicin werden aufgrund von Instabilitätsproblemen im Plasma nicht dargestellt.
Eine Zusammenfassung der PK-Parameter bei Patienten, welche eine 9 mg/m2 Dosis Gemtuzumab Ozogamicin erhielten (2 Dosen im Abstand von 14 Tagen), wird in Tabelle 7 aufgeführt.
Tabelle 7: Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von hP67.6 und unkonjugiertem Calicheamicin nach einer intravenösen Verabreichung einer 9 mg/m2 Dosierung Gemtuzumab Ozogamicin.

Absorption
Nicht zutreffend.
Distribution
In vitro beträgt die Bindung von N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid an humane Plasmaproteine ca. 97%. In der pharmakokinetischen Populationsanalyse mit Daten von 50 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML betrug das Gesamtverteilungsvolumen des gesamten Antikörpers hP67.6 nach einem Monotherapie-Dosisschema (3 mg/m2, bis zu eine 5 mg Durchstechflasche an Tag 1, 4, 7) ca. 20 l.
Metabolismus
Der Metabolismus von Gemtuzumab Ozogamicin bzw. von N-Acetyl Calicheamicin wurde beim Menschen in vivo nicht untersucht. Es wird davon ausgegangen, dass Gemtuzumab Ozogamicin nach Bindung an das Target CD33 internalisiert wird und N-Acetyl Calicheamicin mittels hydrolytischer Spaltung freigesetzt wird. In in-vitro-Studien wurde gezeigt, dass N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid in hohem Masse metabolisiert wird, hauptsächlich über nichtenzymatische Reduktion des Disulfid Teils.
Elimination
Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse mit Daten von 50 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML betrug die Clearance des gesamten Antikörpers hP67.6 nach einem Monotherapie-Dosisschema (3 mg/m2, bis zu einer 5 mg Durchstechflasche an Tag 1, 4, 7) von Mylotarg 0.288 l/h, und die terminale Halbwertszeit (t½) wurde auf 96.6 Stunden geschätzt.
Die Ausscheidungswege von N-Acetyl-Calicheamicin und seinen Metaboliten wurden in vivo und beim Menschen nicht systematisch untersucht.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, ethnische Zugehörigkeit und Geschlecht
In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde kein signifikanter Einfluss auf die Pharmakokinetik von Gemtuzumab Ozogamicin durch Alter, ethnische Zugehörigkeit und Geschlecht beobachtet.
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine formalen PK-Studien mit Gemtuzumab Ozogamicin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt.
Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist nicht davon auszugehen, dass die Clearance von Gemtuzumab Ozogamicin (Antikörper hP67.6 und nicht konjugiertes Calicheamicin) von einer milden Leberfunktionsstörung gemäss Definition der National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG) beeinflusst wird. Die Analyse umfasste 405 Patienten in den folgenden Kategorien von Leberfunktionsstörungen gemäss der NCI ODWG: milde Leberfunktionsstörung (B1, n=58 und B2, n=19), mittelschwere Leberfunktionsstörung (C, n=6) und normale Leberfunktion (n=322) (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die PK von Gemtuzumab Ozogamicin bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin grösser als 1.5x bis 3.0x ULN) war mit jener von Patienten mit normaler Leberfunktion vergleichbar, dies ist jedoch mit Vorsicht zu interpretieren, weil die Stichprobe klein ist (n=6). Die PK von Gemtuzumab Ozogamicin wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin grösser als 3x ULN) nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine formalen PK-Studien zu Gemtuzumab Ozogamicin bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt.
In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 406 Patienten war die Clearance von Gemtuzumab Ozogamicin bei Patienten mit milder Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CLcr] 60–89 ml/min; n=149) oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 30–59 ml/min; n=47) ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcr ≥90 ml/min; n=209). Die PK von Gemtuzumab Ozogamicin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung konnte nicht beurteilt werden (CLcr 15-29 ml/min; n=1).

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
Die Haupttoxizitäten betrafen Leber, Knochenmark und lymphoide Organe, hämatologische Parameter (verminderte Erythrozytenmasse und verminderte Anzahl von Leukozyten [hauptsächlich Lymphozyten]), Niere, Auge sowie männliche und weibliche Geschlechtsorgane. Auswirkungen auf die Leber, Niere und männlichen Geschlechtsorgane bei Ratten und auf lymphoide Gewebe bei Affen (ca. das 18-Fache bei Ratten und das 36-Fache bei Affen im Vergleich zur klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis beim Menschen von 3 mg/m2, basierend auf der AUC168) waren nicht reversibel. In der 12-wöchigen Studie wurden unerwünschte Auswirkungen auf weibliche Geschlechtsorgane und das Auge bei Affen festgestellt (jeweils ca. das 193- bzw. 322-Fache im Vergleich zur klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis beim Menschen von 3 mg/m2, basierend auf der AUC168). Die Relevanz der irreversiblen Effekte aus tierexperimentellen Studien für den Menschen ist nicht bekannt. Bei Tieren wurden nach der Gabe von Mylotarg keine Auswirkungen auf das Nervensystem beobachtet. Veränderungen des Nervensystems wurden bei Ratten im Zusammenhang mit anderen Antikörper Calicheamicin-Konjugaten beobachtet.
Genotoxizität
Es wurde festgestellt, dass Gemtuzumab Ozogamicin klastogen ist. Dies ist konsistent mit der bekannten Induktion von DNA Brüchen durch Calicheamicin und andere Endiin-Antitumor-Antibiotika. Es wurde festgestellt, dass N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid (das freigesetzte Zytotoxin) mutagen und klastogen ist.
Kanzerogenität
Es wurden keine formalen Karzinogenitätsstudien zu Gemtuzumab Ozogamicin durchgeführt. In Toxizitätsstudien traten bei Ratten präneoplastische Läsionen (minimale bis leichte Hyperplasie der Ovalzellen) in der Leber bei ca. dem 54-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis beim Menschen von 3 mg/m2 (basierend auf der AUC168) auf. Bei Affen wurden nach Expositionen von bis zum ca. 115-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis beim Menschen von 3 mg/m2 (basierend auf der AUC168) keine präneoplastischen oder neoplastischen Läsionen beobachtet. Die Relevanz dieser tierexperimentellen Ergebnisse für den Menschen ist unsicher.
Reproduktionstoxizität
In einer Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten wurden bei Vorliegen einer Toxizität beim Muttertier (ca. das 9.7-Fache der klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis beim Menschen von 3 mg/m2, basierend auf der AUC168) eine geringfügig verminderte Anzahl von Gelbkörpern und eine erhöhte Embryoletalität beobachtet. In der 12-wöchigen Studie wurden Auswirkungen auf den Reproduktionstrakt weiblicher Affen beobachtet (Atrophie der Eierstöcke, Eileiter, des Uterus und der Zervix, ca. das 193-Fache im Vergleich zur klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis von 3 mg/m2).
In einer Studie zur männlichen Fertilität waren die Auswirkungen auf die männliche Fortpflanzungsfähigkeit unter anderem eine geringere Anzahl an Spermatogonien und Spermatozyten, eine geringere Anzahl an Spermatiden im Hoden und Spermien im Nebenhoden, eine Vakuolisierung des Kerns in Spermatiden und/ oder das Auftreten von Riesenzellen. Ferner wurden Auswirkungen auf die Hoden, auf die Nebenhoden und auf die Brustdrüse sowie auf die Fertilität festgestellt. Wenn männliche Ratten nach einer 9-wöchigen Phase ohne Dosisgabe erneut gepaart wurden, waren die Auswirkungen auf die Spermien und die Fertilität stärker ausgeprägt, aber es hatte eine teilweise Erholung der erniedrigten Spermatogonien und Spermatozyten in den Hoden stattgefunden. Die Auswirkungen auf die Geschlechtsorgane bei der männlichen Ratte waren teilweise reversibel bzw. nicht reversibel (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Auswirkungen auf die männlichen Geschlechtsorgane (Hoden, Nebenhoden, Bläschendrüse) bei Affen wurden bei etwa dem 66-Fachen im Vergleich zur klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis von 3 mg/m2 festgestellt.
In einer Studie zur embryofetalen Toxizität wurden ein geringeres fetales Körpergewicht, eine höhere Inzidenz deformierter Rippen sowie eine niedrigere Inzidenz von Skelettossifikation beim Fetus beobachtet. Erhöhte Embryoletalität und fetale morphologische Anomalien waren unter anderem digitale Fehlbildungen, Fehlen des Aortenbogens, Anomalien in den langen Knochen der vorderen Gliedmassen, deformierte Scapula, Fehlen eines Wirbelzentrums und Zusammenwachsen der Sternebrae. Bei Vorliegen einer Toxizität beim Muttertier wurde ebenfalls eine erhöhte Embryoletalität beobachtet. Die niedrigste Dosis mit embryofetalen Wirkungen entsprach dem 9.7-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis beim Menschen von 3 mg/m2, basierend auf der AUC168 (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Die rekonstituierten und verdünnten Mylotarg-Lösungen müssen vor Licht geschützt werden. Die Lösungen sollten sofort verwendet werden. Die rekonstituierte oder verdünnte Lösung nicht einfrieren.
Wenn das Arzneimittel nicht sofort verwendet werden kann:
·Nach Rekonstitution kann die Originaldurchstechflasche bis zu 16 h im Kühlschrank (2-8 °C) oder bis zu 3 h bei Raumtemperatur (unter 30 °C) aufbewahrt werden.
·Die verdünnte Lösung kann bis zu 18 h im Kühlschrank (2-8 °C) und bis zu 6 h bei Raumtemperatur (unter 30 °C) aufbewahrt werden. Die zulässige Aufbewahrungszeit bei Raumtemperatur (unter 30 °C) beinhaltet die Zeit, die für die Zubereitung der verdünnten Lösung, die Angleichung an die Raumtemperatur, falls erforderlich, und die Verabreichung an den Patienten benötigt wird. Die maximale Zeit von der Zubereitung der verdünnten Lösung bis zur Verabreichung sollte 24 h nicht überschreiten.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8 °C) vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht einfrieren.
Hinweise für die Handhabung
Es sind angemessene aseptische Verfahren für die Massnahmen zur Rekonstitution und Verdünnung zu verwenden. Mylotarg ist lichtempfindlich und sollte während der Rekonstitution, Verdünnung und Verabreichung vor ultraviolettem Licht geschützt werden.
Rekonstitution
·Berechnen Sie die erforderliche Mylotarg-Dosis (in mg).
·Warten Sie vor der Rekonstitution etwa 5 min, bis die Durchstechflasche Raumtemperatur (unter 30 °C) erreicht. Rekonstituieren Sie jede 5 mg Durchstechflasche mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke, um eine Einweg Lösung mit 1 mg/ml Gemtuzumab Ozogamicin zu erhalten.
·Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, um die Auflösung zu fördern. Nicht schütteln.
·Kontrollieren Sie die rekonstituierte Lösung auf Schwebstoffe und Verfärbungen. Die rekonstituierte Lösung kann kleine weisse bis fast weisse, undurchsichtige bis durchscheinende, amorphe bis faserförmige Partikel enthalten.
·Mylotarg enthält keine bakteriostatischen Konservierungsmittel.
·Wenn die rekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet werden kann, kann sie in der Original-Durchstechflasche bis zu 16 h im Kühlschrank (bei 2-8 °C) oder bis zu 3 h bei Raumtemperatur (unter 30 °C) aufbewahrt werden. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.
Verdünnung
·Berechnen Sie das erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung, um die geeignete Dosis entsprechend der Körperoberfläche des Patienten zu erhalten. Ziehen Sie diese Menge mit einer Spritze aus der Durchstechflasche. Mylotarg Durchstechflaschen enthalten 5 mg des Arzneimittels ohne Überfüllung. Nach Rekonstitution nach Anweisung auf eine Konzentration von 1 mg/ml enthält die Durchstechflasche 4.5 mg (4.5 ml) Lösung zur Entnahme. Vor Licht schützen. Verwerfen Sie die ungebrauchte, in der Durchstechflasche verbleibende rekonstituierte Lösung.
·Die Dosis muss gemäss der folgenden Anleitung gemischt werden, bis eine Konzentration zwischen 0.075 mg/ml und 0.234 mg/ml erreicht ist:
·Eine Dosis unter 3.9 mg muss zur Verabreichung über eine Spritze zubereitet werden. Füllen Sie die rekonstituierte Mylotarg-Lösung in eine Spritze mit 9 mg/ml (0.9%) Natriumchlorid Injektionslösung. Die endgültige Konzentration muss zwischen 0.075 mg/ml und 0.234 mg/ml liegen. Vor Licht schützen.
·Eine Dosis ab 3.9 mg ist in einer Spritze oder in einem Infusionsbehälter mit einer geeigneten Menge 9 mg/ml (0.9%) Natriumchlorid Injektionslösung zu verdünnen. Die endgültige Konzentration muss zwischen 0.075 mg/ml und 0.234 mg/ml liegen. Vor Licht schützen.
·Den Infusionsbehälter vorsichtig umdrehen, um die verdünnte Lösung zu vermischen. Nicht schütteln.
·Nach der Verdünnung mit 9 mg/ml (0.9%) Natriumchlorid Injektionslösung sollte die Mylotarg-Lösung sofort infundiert werden. Wenn das Arzneimittel nicht sofort verwendet wird, kann es bis zu 18 h im Kühlschrank (2-8 °C) und bis zu 6 h bei Raumtemperatur (unter 30 °C) aufbewahrt werden. Die zulässige Aufbewahrungszeit bei Raumtemperatur (unter 30 °C) beinhaltet die Zeit, die für die Zubereitung der verdünnten Lösung, die Angleichung an die Raumtemperatur, falls erforderlich, und die Verabreichung an den Patienten benötigt wird. Die maximale Zeit von der Zubereitung der verdünnten Lösung bis zur Verabreichung sollte 24 h nicht überschreiten. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.
·Es wird empfohlen, einen Infusionsbehälter aus Polyvinylchlorid (PVC) mit DEHP, Ethylenvinylacetat (EVA) oder aus Polyolefin (Polypropylen und/ oder Polyethylen) zu verwenden.
Anwendung
·Eine Filtrierung der verdünnten Lösung ist notwendig. Für die Infusion von Mylotarg muss ein 0.2-Mikrometer-In-Line-Filter aus Polyethersulfon (PES) mit geringer Proteinbindung verwendet werden.
·Zur Verabreichung der Dosis mit einer Spritze muss eine Infusionsleitung mit kleiner Bohrung (Mikrobohrung) mit einem 0.2-Mikrometer-In-Line-Filter aus PES mit geringer Proteinbindung verwendet werden.
·Während der Infusion muss der Infusionsbeutel oder die Spritze mit einer lichtundurchlässigen Abdeckung vor Licht (einschliesslich UV-Licht) geschützt werden. Die Infusionsleitung muss nicht vor Licht geschützt werden.
·Infundieren Sie die verdünnte Lösung über einen Zeitraum von 2 h. Die Infusion muss vor dem Ende der zulässigen Aufbewahrungszeit der verdünnten Lösung bei Raumtemperatur (unter 30 °C) von 6 h abgeschlossen sein.
·Empfohlen werden Infusionsleitungen aus PVC (mit DEHP oder DEHP-frei), Polyurethan oder aus Polyethylen.
Mylotarg nicht mit anderen Arzneimitteln mischen oder als Infusion mit anderen Arzneimitteln anwenden.

Zulassungsnummer

66879 (Swissmedic).

Packungen

Mylotarg 5 mg: 1 Durchstechflasche [A].

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Mai 2023.
LLD V012