Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Binimetinib wurde an gesunden Probanden und an Patienten mit soliden Tumoren einschliesslich fortgeschrittener und nicht-resezierbarer oder metastasierter kutaner Melanome untersucht. Nach wiederholter zweimal täglicher Gabe wurden innerhalb von 15 Tagen Steady-State-Bedingungen erreicht. Die Akkumulation betrug etwa das 1,5fache und die interindividuelle Variabilität (CV%) der AUC im Steady State war <40%. Die Pharmakokinetik von Binimetinib verhält sich im Bereich von 30 mg BID bis 60 mg BID in etwa dosislinear.
Absorption
Nach der Einnahme wird Binimetinib rasch resorbiert; die mediane Tmax beträgt 1,5 Stunden. Nach oraler Einzelgabe von 45 mg [14C] Binimetinib wurden bei gesunden Probanden mindestens 50% der Binimetinib-Dosis resorbiert. Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 45 mg Binimetinib zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit sank die maximale Binimetinib-Konzentration (Cmax) um 17%, die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) blieb jedoch unverändert. Eine Wechselwirkungsstudie an gesunden Probanden hat gezeigt, dass sich das Ausmass der Binimetinib-Exposition in Anwesenheit eines Wirkstoffs zur Änderung des Magen-pH-Werts (Rabeprazol) nicht verändert.
Verteilung
Binimetinib bindet in vitro zu 97,2% an humane Plasmaproteine. Die Verteilung von Binimetinib erfolgt zu einem grösseren Teil im Plasma als im Blut. Bei Menschen beträgt das Blut/Plasmaverhältnis 0,718. Nach oraler Einzelgabe von 45 mg [14C] Binimetinib betrug bei gesunden Probanden das scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/F) 374 l.
Biotransformation
Nach oraler Einzelgabe von 45 mg [14C] Binimetinib wurde bei gesunden Probanden festgestellt, dass die primären Wege der Biotransformation von Binimetinib beim Menschen Glucuronidierung, N-Dealkylierung, Amid-Hydrolyse und Verlust von Ethylenglykol aus der Seitenkette umfassen. Der maximale Beitrag der direkten Glucuronidierung zur Binimetinib-Clearance wurde mit 61,2% berechnet. Nach oraler Einzelgabe von 45 mg [14C] Binimetinib konnten bei gesunden Probanden etwa 60% der AUC für die zirkulierende Radioaktivität im Plasma Binimetinib zugeordnet werden. In vitro katalysieren CYP1A2 und CYP2C19 die Bildung des aktiven Metaboliten, der klinisch <20% der Binimetinib-Exposition ausmacht.
Elimination
Nach oraler Einzelgabe von 45 mg [14C] Binimetinib wurde die Radioaktivität bei gesunden Probanden im Mittel zu 62,3% in den Fäzes und zu 31,4% über den Urin ausgeschieden. Im Urin wurden 6,5% der Radioaktivität als unverändertes Binimetinib ausgeschieden, in den Fäzes waren es 29,8%. Die mittlere (CV%) scheinbare Clearance (CL/F) von Binimetinib betrug 28,2 l/h (17,5%). Die mediane (Spanne) terminale Halbwertszeit (T1/2) von Binimetinib betrug 8,66 Stunden (8,10 bis 13,6 Stunden).
Besondere Patientengruppen
Alter, Körpergewicht
Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse haben Alter und Körpergewicht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die systemische Binimetinib-Exposition.
Geschlecht
Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist die Pharmakokinetik von Binimetinib bei Männern und Frauen vergleichbar.
Ethnische Zugehörigkeit
Zur Beurteilung potentieller Unterschiede in der Binimetinib-Exposition nach ethnischer Zugehörigkeit oder Gruppe liegen keine ausreichenden Daten vor.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Binimetinib wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.
Leberfunktionsstörungen
Ergebnisse einer entsprechenden klinischen Studie nur mit Binimetinib zeigen ähnliche Expositionen bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) und Personen mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurde ein Anstieg der Exposition (AUC) um das Doppelte beobachtet (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Dieser Anstieg erhöht sich bei moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung auf das Drei-, bzw. Vierfache, wenn die Exposition mit ungebundenem Binimetinib berücksichtigt wird (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Gilbert-Syndrom
Binimetinib wurde bei Patienten mit Gilbert-Syndrom nicht untersucht. Da Binimetinib in der Leber hauptsächlich über Glucuronidierung metabolisiert wird, sollte die Entscheidung über eine Behandlung vom behandelnden Arzt unter Berücksichtigung des individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses getroffen werden.
Nierenfunktionsstörungen
Binimetinib unterliegt einer minimalen renalen Elimination. Die Ergebnisse einer speziellen klinischen Studie haben bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≤29 ml/min/1,73 m2) im Vergleich zu gesunden Probanden einen Anstieg der Exposition (AUCinf) um 29%, der Cmax um 21% und eine Verringerung der CL/F um 22% gezeigt.
Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurde klinisch nicht untersucht.
Ältere Patienten
Basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib ist die Pharmakokinetik von Binimetinib bei älteren und jüngeren Patienten vergleichbar.