Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
G04BE03
Wirkungsmechanismus
Siehe «Pharmakodynamik».
Pharmakodynamik
Sildenafil ist ein wirksamer und selektiver Hemmstoff der cGMP-spezifischen Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5) in der glatten Muskulatur des Lungengefässsystems, wo die PDE5 für den Abbau von cGMP verantwortlich ist. Sildenafil bewirkt eine Erhöhung des cGMP in den Zellen der glatten Muskulatur, was zu einer Relaxation führt. Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie kann dies eine selektive Vasodilatation des pulmonalen Gefässbetts und, in geringerem Ausmass, eine Vasodilatation im Körperkreislauf bewirken.
Der in Sildenafil PAH Spirig HC enthaltene Wirkstoff Sildenafil ist derselbe wie der bei Viagra® zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei Männern eingesetzte (Sildenafil). Bei Männern ist unter Behandlung mit Sildenafil PAH Spirig HC nach sexueller Stimulation das Auftreten von Erektionen daher theoretisch denkbar.
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Sildenafil ein selektiver PDE5-Inhibitor ist. Es wirkt stärker auf PDE5 als auf andere bekannte Phosphodiesterasen. Im Vergleich zu PDE6, die am Phototransduktionsprozess in der Retina beteiligt ist, beträgt die Selektivität das 10-Fache, im Vergleich zu PDE1 das 80-Fache und im Vergleich zu PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 und 11 das 700-Fache. Die Selektivität für PDE5 ist mehr als 4000-fach höher als für PDE3, dem an der Steuerung der kardialen Kontraktilität beteiligten cAMPspezifischen Phosphodiesterase-Isoenzym.
Herz-Kreislauf-System
Sildenafil bewirkt eine leichte und vorübergehende Reduktion des systemischen Blutdrucks, die in den meisten Fällen keine klinisch relevanten Folgen hat. Nach Gabe einer oralen Sildenafildosis von 100 mg betrug die maximale Senkung des Blutdrucks im Liegen systolisch 8.3 mmHg und diastolisch 5.3 mmHg. Nach dauerhafter oraler Gabe von 80 mg Sildenafil dreimal täglich an gesunde männliche Probanden entsprach die grösste Abweichung des Blutdrucks im Liegen gegenüber dem Ausgangswert im Schnitt einer Senkung von systolisch 9.0 mmHg und diastolisch 8.4 mmHg.
Nach dauerhafter oraler Gabe von 80 mg Sildenafil dreimal täglich an Patienten mit systemischer Hypertonie wurde eine durchschnittliche Reduktion des systolischen und diastolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert von 9.4 mmHg bzw. 9.1 mmHg gemessen.
Nach dauerhafter oraler Gabe von 80 mg Sildenafil dreimal täglich an Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurde eine geringere Blutdrucksenkung beobachtet (Reduktion des systolischen und diastolischen Blutdrucks um jeweils 2 mmHg). Dies könnte auf Verbesserungen des Herzminutenvolumens als Folge der positiven Effekte von Sildenafil auf den pulmonalen Gefässwiderstand zurückzuführen sein.
Orale Einmaldosen von bis zu 100 mg Sildenafil führten bei gesunden Probanden zu keinen klinisch relevanten EKG-Veränderungen. Nach dauerhafter oraler Gabe von 80 mg Sildenafil dreimal täglich an Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurden keine klinisch relevanten EKG-Veränderungen beobachtet.
In einer Studie zu den hämodynamischen Effekten einer oralen Einmaldosis von 100 mg Sildenafil bei 14 Patienten mit schwerer koronarer Herzkrankheit (>70%ige Stenose mindestens einer Koronararterie) nahm der mittlere systolische und diastolische Blutdruck in Ruhe im Vergleich zum Ausgangswert um 7% bzw. 6% ab. Der mittlere pulmonale systolische Blutdruck verminderte sich um 9%. Sildenafil beeinflusste weder das Herzminutenvolumen, noch beeinträchtigte es die Durchblutung in den stenosierten Koronararterien.
Visuelle Störungen
Eine Stunde nach Einnahme von 100 mg Sildenafil wurden bei einigen Studienteilnehmern mit Hilfe des Farnsworth-Munsell-100-Farben-Test leichte, vorübergehende Veränderungen des Farbensehens (Blau/Grün) festgestellt. Zwei Stunden nach Einnahme waren diese Veränderungen nicht mehr nachweisbar. Diese Veränderungen des Farbensehens hängen vermutlich mit der Hemmung der PDE6 zusammen, die beim Phototransduktionsprozess der Retina eine Rolle spielt. Sildenafil übt keinen Einfluss auf die Sehschärfe oder das Kontrastsehen aus. In einer kleinen, placebokontrollierten Untersuchung an 9 Patienten mit dokumentierter, altersbedingter Makuladegeneration im Frühstadium zeigten 100 mg Sildenafil als Einmaldosis in den durchgeführten Sehtests (Sehschärfe, Amsler-Gitter, Lichtertest, Humphrey-Perimeter und Photostress-Test) keine signifikanten Veränderungen.
Klinische Wirksamkeit
Oral verabreichtes Sildenafil
An einer randomisierten placebokontrollierten Doppelblindstudie nahmen 278 Patienten teil, die unter primärer PAH, unter einer mit einer Bindegewebserkrankung assoziierten PAH oder unter einer PAH nach chirurgischer Korrektur angeborener Herzfehler litten. Die Studienpopulation bestand aus 68 Männern (25%) und 209 Frauen (75%) im Alter von 18 bis 81 Jahren (Durchschnittsalter 49 Jahre), die zu Beginn in sechs Minuten eine Gehstrecke von 100 bis 450 Metern bewältigten. An der Studie nahmen Patienten der WHO-Funktionsklassen I-IV teil.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für die 6-Minuten-Gehstrecke nach 12 Wochen. Dabei wurde in allen 3 Sildenafilgruppen ein statistisch signifikanter Anstieg der in 6 Minuten zurückgelegten Gehdistanz beobachtet. Im Einzelnen legten die Patienten unter 20 mg, 40 mg bzw. 80 mg Sildenafil 45 (p<0.0001), 46 (p<0.0001) bzw. 50 Meter (p<0.0001) mehr zurück (placebokorrigiert). Die Wirkung der einzelnen Sildenafildosen war nicht signifikant unterschiedlich.
Analysiert nach WHO-Funktionsklassen zeigte sich ein statistisch signifikanter Anstieg der in 6 Minuten zurückgelegten Gehdistanz in der 20 mg Dosierungsgruppe. Für Probanden in den Funktionsklassen II bzw. III wurde eine placebokorrigierte Verbesserung von 49 m (p=0.0007) bzw. 45 m (p=0.0031) beobachtet. Für die Funktionsklassen I und IV waren die Fallzahlen (n=1 bzw. n=9) zu gering, um eine statistische Analyse zu erlauben.
Die Verbesserung der Gehdistanz zeigte sich erstmals nach Behandlungswoche 4 und hielt auch in Woche 8 und 12 an.
Im Vergleich zu Placebo wurde unter allen Sildenafildosen eine statistisch signifikante Absenkung des mittleren pulmonal-arteriellen Drucks (mPAP) erreicht. Der placebokorrigierte Behandlungseffekt für dreimal täglich 20 mg Sildenafil betrug –2.7 mmHg (p=0.04). Die Wirksamkeit der höheren untersuchten Sildenafil-Dosierungen unterschied sich nicht von jener der 20 mg Dosis. Die mittlere Veränderung des pulmonalen Gefässwiderstandes (PVR) gegenüber Baseline betrug unter dreimal täglich 20 mg Sildenafil –122 dyn·sec/cm5. Nach 12 Wochen unter 20 mg Sildenafil war die prozentuale Senkung des PVR proportional grösser (11.2%) als die Reduktion des systemischen Gefässwiderstandes (7.2%).
Kombinierte Anwendung mit Bosentan
In einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie wurden 103 Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (primäre PAH und mit Bindegewebserkrankung assoziierte PAH) untersucht, welche seit mindestens 3 Monaten mit Bosentan behandelt worden waren. Patienten wurden randomisiert zu Placebo oder Sildenafil (20 mg dreimal täglich), jeweils in Kombination mit Bosentan (62.5-125 mg zweimal täglich). Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der in 6 Minuten zurückgelegten Gehdistanz nach 12 Wochen gegenüber dem Ausgangswert. Die Ergebnisse zeigten keinen signifikanten Unterschied der mittleren Veränderung zwischen Sildenafil 20 mg und Placebo (13.62 m bzw. 14.08 m).
Langzeitdaten
207 mit Sildenafil behandelte Patienten aus der pivotalen Studie wurden über mindestens 3 Jahre in einer offenen Langzeit-Erweiterungsstudie mit Sildenafil weiterbehandelt. Die Kaplan-Meier-Schätzungen für eine Überlebensdauer von 1, 2 und 3 Jahren betrugen 96%, 91% und 82%. Für Patienten, welche zu Studienbeginn auf die WHO Funktionsklasse II entfielen, waren die Überlebenschancen nach 1, 2 und 3 Jahren mit 99%, 91% und 84% besser als für Patienten der WHO Funktionsklasse III mit 94%, 90% und 81%.
Auswirkungen auf die Mortalität bei Erwachsenen mit PAH
Nachdem bei Kindern und Jugendlichen nach der Einnahme einer hohen Dosis Sildenafil dreimal täglich, bezogen auf das Körpergewicht, ein höheres Mortalitätsrisiko beobachtet worden war als bei Kindern und Jugendlichen, die in der Langzeit-Anschlussstudie der pädiatrischen klinischen Studie eine niedrigere Dosis erhielten, wurde eine Studie zur Untersuchung der Auswirkungen verschiedener Dosierungen von Sildenafil auf die Mortalität bei Erwachsenen mit PAH durchgeführt.
Es handelte sich um eine randomisierte, doppelblinde Parallelgruppenstudie an 385 Erwachsenen mit PAH. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis von 1:1:1 einer von drei Dosisgruppen zugewiesen (5 mg dreimal täglich [4-mal niedriger als die empfohlene Dosis], 20 mg dreimal täglich [empfohlene Dosis] und 80 mg dreimal täglich [4-Fache der empfohlenen Dosis]). Insgesamt war die PAH bei den meisten Teilnehmern zuvor noch nicht behandelt worden (83.4%). Bei den meisten Teilnehmern lag eine idiopathische PAH vor (71.7%). Die häufigste WHO-Funktionsklasse war die Klasse III (57.7% der Teilnehmer). Alle drei Behandlungsgruppen waren in Bezug auf die demografischen Merkmale der Teilnehmer wie Vorgeschichte mit PAH-Therapie, Ätiologie der PAH sowie WHO-Funktionsklassen gut ausgewogen. Die Mortalitätsrate betrug 26,4 % (n = 34) für die Dosis mit 5 mg dreimal täglich, 19,5 % (n = 25) für die Dosis mit 20 mg dreimal täglich und 14,8 % (n = 19) für die Dosis mit 80 mg dreimal täglich.