Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Interaktionsstudien wurden, falls nicht anders bezeichnet, an gesunden männlichen Erwachsenen und mit oraler Sildenafilgabe durchgeführt. Diese Ergebnisse sind übertragbar auf andere Patientengruppen und Verabreichungswege.
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Sildenafil
In-vitro-Studien
Der Sildenafil-Metabolismus wird durch die Cytochrom-P450 (CYP)-Isoenzyme 3A4 (Hauptweg) und 2C9 (Nebenweg) vermittelt. Die Sildenafil-Clearance kann folglich durch Inhibitoren dieser Isoenzyme herab- und durch Induktoren dieser Isoenzyme heraufgesetzt werden.
In-vivo-Daten
Enzyminduktoren
Die Komedikation von Sildenafil im Steady State (80 mg oral dreimal täglich) mit dem Endothelin-Rezeptorantagonisten Bosentan, einem moderaten CYP3A4-, CYP2C9- und möglicherweise auch CYP2C19-Induktor, im Steady State (125 mg zweimal täglich) führte zu einer Verminderung der AUC sowie der Cmax von Sildenafil um 62.6% bzw. 55.4%. Die Kombination beider Arzneimittel bewirkte keine klinisch relevanten Blutdruckveränderungen (stehend und liegend) und wurde von gesunden Probanden gut vertragen.
Eine populationskinetische Analyse an den Daten von 3 Studien bei Patienten mit PAH (einschliesslich einer 12-wöchigen Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von oral appliziertem Sildenafil als Zusatz zu einer Bosentan-Therapie) zeigte bei gleichzeitiger Verabreichung zusammen mit Bosentan eine vergleichbare Reduktion der Sildenafil-Exposition, wie sie in der Studie an gesunden Probanden beobachtet worden war (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit»).
Bei gleichzeitiger Verabreichung zusammen mit schwachen CYP3A4-Induktoren zeigte die populationskinetische Analyse eine rund dreifach erhöhte Sildenafil-Clearance, was konsistent ist zu den Befunden der Interaktionsstudie mit Bosentan. Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4-Induktoren zusammen mit Sildenafil zu einer substanziellen Reduktion der Sildenafil-Plasmakonzentrationen führt.
Starke CYP3A4-Inhibitoren
Die Komedikation des HIV-Protease-Inhibitors Ritonavir, einem hoch wirksamen Cytochrom-P450-Inhibitor, im Steady State (500 mg zweimal täglich) mit Sildenafil (100 mg oral als Einmaldosis) bewirkte einen Anstieg der Cmax von Sildenafil um das 4-Fache (300%) sowie der Plasma-AUC von Sildenafil um das 11-Fache (1000%). Nach 24 Stunden lagen die Plasmakonzentrationen von Sildenafil immer noch bei ungefähr 200 ng/ml, verglichen mit rund 5 ng/ml bei alleiniger Verabreichung von Sildenafil. Diese Beobachtung steht in Einklang mit der ausgeprägten Wirkung von Ritonavir auf eine breite Palette von Cytochrom-P450-Substraten. Angesichts dieser pharmakokinetischen Ergebnisse ist die gleichzeitige Einnahme von Sildenafil und Ritonavir kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Bei anderen starken CYP3A4-Inhibitoren wie beispielsweise Itraconazol oder Voriconazol dürften ähnliche Effekte wie bei Ritonavir zu erwarten sein (siehe «Kontraindikationen»).
Moderate CYP3A4-Inhibitoren
Die Komedikation des HIV-Protease-Inhibitors Saquinavir, einem CYP3A4-Inhibitor, im Steady State (1200 mg dreimal täglich) mit Sildenafil (100 mg oral als Einmaldosis) bewirkte einen 2.4-fachen Anstieg der Cmax und einen 3.1-fachen Anstieg der AUC von Sildenafil.
Bei Patienten, die über fünf Tage mit zweimal täglich 500 mg Erythromycin, einem moderaten CYP3A4-Inhibitor, behandelt worden waren (Steady State), kam es nach einmaliger oraler Einnahme von 100 mg Sildenafil zu einem Anstieg der systemischen Exposition von Sildenafil (AUC) um 182%.
Eine populationskinetische Analyse an den Daten von 2 klinischen Studien zeigte bei gleichzeitiger Verabreichung zusammen mit schwachen oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren eine Reduktion der Sildenafil-Clearance um rund 30%.
Bei anderen CYP3A4-Inhibitoren wie z.B. Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon wird erwartet, dass der Effekt zwischen jenem von Ritonavir und jenem von Saquinavir oder Erythromycin liegt, d.h. man vermutet eine ungefähr 6-fach erhöhte Exposition. Daher wird bei der Anwendung dieser CYP3A4-Inhibitoren eine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Grapefruitsaft kann, als schwacher Inhibitor des CYP3A4-Stoffwechsels in der Darmwand, ebenfalls einen leichten Anstieg der Konzentration von oral verabreichtem Sildenafil im Plasma hervorrufen.
Andere Interaktionen
Die gleichzeitige Verabreichung von Sildenafil (50 mg oral) und Cimetidin (800 mg), einem Cytochrom-P450- und unspezifischen CYP3A4-Inhibitor, bewirkte eine Erhöhung der Sildenafilkonzentration im Plasma um 56%.
Es fand sich kein signifikanter Einfluss von Azithromycin (500 mg täglich über 3 Tage) auf AUC, Cmax, tmax, Eliminationsrate oder Halbwertszeit von Sildenafil oder seinem Hauptmetaboliten.
Eine populationskinetische Analyse an den Daten von 2 klinischen Studien zeigte bei gleichzeitiger Verabreichung zusammen mit Betablockern eine Reduktion der Sildenafil-Clearance um ca. 34%.
Die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Sildenafil wurde durch einzelne Dosen eines Antazidums (Magnesiumhydroxid/Aluminiumhydroxid) nicht beeinflusst.
Die Pharmakokinetik von oral verabreichtem Sildenafil wurde durch die gleichzeitige Einnahme eines oralen Kontrazeptivums (30 µg Ethinylestradiol und 150 µg Levonorgestrel) nicht beeinflusst.
Einfluss von Sildenafil auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
In-vitro-Studien
Sildenafil ist ein schwacher Inhibitor der Cytochrom-P450-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 (IC50>150 µM). Es wird erwartet, dass Sildenafil die Pharmakokinetik von Substraten dieser CYP-Enzyme bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht beeinflusst.
In-vivo-Daten
Sildenafil bewirkte im Steady State (80 mg oral dreimal täglich) einen Anstieg der AUC und der Cmax von Bosentan (125 mg zweimal täglich) um 49.8% bzw. 42%.
Bei Komedikation von Sildenafil (50 mg oral) mit den CYP2C9-Substraten Tolbutamid (250 mg) und Warfarin (40 mg) zeigten sich keine signifikanten Interaktionen.
Zwischen Sildenafil (100 mg oral als Einmaldosis) und Acenocoumarol wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet. Eine Beeinflussung der Antikoagulation kann für die in der Schweiz vertriebenen Vitamin K-Antagonisten (Phenprocoumon, Acenocoumarol) jedoch nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Die Antikoagulation sollte daher bei Komedikation mit Sildenafil PAH Spirig HC engmaschig überwacht werden.
Sildenafil hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Plasmaspiegel eines oralen Kontrazeptivums (30 µg Ethinylestradiol und 150 µg Levonorgestrel).
Zu Interaktionen zwischen Sildenafil und unspezifischen Phosphodiesterase-Inhibitoren wie Theophyllin oder Dipyridamol liegen keine Daten vor.
Pharmakodynamische Interaktionen
Nitrate
Entsprechend seiner bekannten pharmakologischen Wirkung auf den Stickstoffmonoxid-/cGMP-Stoffwechselweg (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») konnte gezeigt werden, dass Sildenafil den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten potenziert. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Sildenafil mit jeglichen Nitraten oder Stickstoffmonoxid-Donatoren kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Nicorandil ist eine Mischung aus Kaliumkanalöffner und Nitrat. Aufgrund der Nitratkomponente besteht bei diesem Arzneimittel die Gefahr schwerwiegender Interaktionen mit Sildenafil.
Stimulatoren der Guanylatcyclase
In Tiermodellen wurde eine additive Wirkung auf den Blutdruck beobachtet, wenn der Guanylatcyclase-Stimulator Riociguat mit PDE5-Inhibitoren (Sildenafil oder Vardenafil) kombiniert wurde. Unter höheren Dosen traten in manchen Fällen überadditive Effekte auf den systemischen Blutdruck auf. Auch in klinischen Studien wurden additive hämodynamische Effekte beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil PAH Spirig HC mit Stimulatoren der Guanylatcyclase ist daher kontraindiziert.
Antihypertensiva
In einer spezifischen Interaktionsstudie, in der Hypertoniker Sildenafil (100 mg oral) zusammen mit Amlodipin erhielten, zeigte sich eine zusätzliche Senkung des Blutdrucks im Liegen um systolisch 8 mmHg und diastolisch 7 mmHg. Das Ausmass dieser zusätzlichen Blutdrucksenkung entsprach ungefähr der Blutdrucksenkung, die nach alleiniger Gabe von Sildenafil bei gesunden Probanden beobachtet wurde (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Die gleichzeitige Verabreichung von Sildenafil und Alphablockern kann bei einzelnen empfindlichen Patienten zu symptomatischer Hypotonie führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In drei Interaktionsstudien wurde der Alphablocker Doxazosin (4 mg und 8 mg) zusammen mit Sildenafil (25 mg, 50 mg oder 100 mg) an stabil mit Doxazosin-eingestellte Patienten mit benigner Prostatahyperplasie (BPH) verabreicht. Bei dieser Studienpopulation wurde ein zusätzlicher mittlerer Blutdruckabfall von jeweils 7/7 mmHg, 9/5 mmHg und 8/4 mmHg im Liegen und 6/6 mmHg, 11/4 mmHg und 4/5 mmHg im Stehen beobachtet. Gelegentlich wurde über eine symptomatische orthostatische Hypotonie berichtet. Gemeldet wurden dabei Schwindelgefühle und Benommenheit, jedoch keine Synkopen.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Alkohol bei gesunden Probanden mit maximalen Blutalkoholspiegeln von durchschnittlich 0.08% (80 mg/dl) wurde durch Sildenafil (50 mg oral) nicht verstärkt.
Sildenafil (50 mg oral) verstärkte die durch Aspirin (150 mg) bewirkte Verlängerung der Blutungszeit nicht.