Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein
Die Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen der Chemotherapie zur Lymphodepletion müssen berücksichtigt werden.
Gründe für einen Aufschub der Behandlung
Aufgrund der Risiken, die mit der YESCARTA-Behandlung verbunden sind, muss die Infusion verschoben werden, wenn auf den Patienten einer der folgenden Zustände zutrifft:
·Bestehende schwerwiegende unerwünschte Wirkungen (insbesondere Reaktionen bezüglich der Lunge oder des Herzens, oder Hypotonie), einschliesslich jener, die durch vorangegangene Chemotherapien entstanden sind.
·Aktive Entzündung oder unkontrollierte Infektion.
·Aktive Graft-versus-host-disease (GvHD).
·Entwicklung einer klinisch signifikanten Verschlechterung des Lymphoms, welche zu einer medizinisch signifikanten Organfunktionsstörung oder klinischer Verschlechterung führt, nach einer Chemotherapie zur Lymphodepletion.
In manchen Fällen kann die YESCARTA Behandlung nach der Anwendung des Chemotherapieschemas zur Lymphodepletion verschoben werden. Wenn die Infusion um mehr als 2 Wochen, nachdem der Patient die Chemotherapie zur Lymphodepletion erhalten hat, verschoben wird, muss das Chemotherapieschema zur Lymphodepletion erneut angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Mit YESCARTA behandelte Patienten sollen kein Blut und keine Organe, Gewebe und Zellen für Transplantationen spenden.
YESCARTA ist ausschliesslich zur autologen Anwendung vorgesehen und darf unter keinen Umständen anderen Patienten verabreicht werden. Vor der Infusion muss die Identität des Patienten mit den Patienten-Identifizierungsmerkmalen auf dem Infusionsbeutel und der Kassette von YESCARTA abgeglichen werden. Infundieren Sie YESCARTA nicht, wenn die Informationen auf dem patientenspezifischen Etikett nicht mit dem vorgesehenen Patienten übereinstimmen.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Schwerwiegende und lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen wie Anaphylaxie (einschliesslich anaphylaktischer Schock, Herzstillstand und Atemstillstand) wurden mit YESCARTA berichtet. Es können allergische Reaktionen unter einer YESCARTA-Infusion auftreten. Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, können auf DMSO oder residuales Gentamicin in YESCARTA zurückzuführen sein.
Hirnbeteiligung des Lymphoms, Lymphom des zentralen Nervensystems und Lymphombeteiligung des Herzens.
Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung von YESCARTA bei Patienten mit einer Vorgeschichte oder akutem primären ZNS-Lymphom, bei Patienten mit malignen Zellen im Liquor, bei Patienten mit Hirnmetastasen, oder bei Patienten mit Lymphombeteiligung des Herzens vor.
Begleiterkrankungen
Patienten mit aktiver Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) oder mitvorbestehender Einschränkung der Organfunktionen, insbesondere der Lunge, des Herzens, der Nieren oder der Leber aufgrund vorbestehender Erkrankungen, sowie Patienten mit Thrombozytopenie oder niedrigem Fibrinogenspiegel, sind wahrscheinlich anfälliger für die Folgen der nachstehend beschriebenen unerwünschten Wirkungen und erfordern besondere Aufmerksamkeit. Zudem liegen keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung von YESCARTA bei Patienten mit moderater oder schwerer Einschränkung der Organfunktion vor.
Zytokin-Freisetzungssyndrom
Bei fast allen Patienten ist zu einem gewissen Grad ein CRS aufgetreten. Im Zusammenhang mit YESCARTA wurde ein schweres CRS, einschliesslich lebensbedrohlicher und tödlicher Reaktionen, sehr häufig beobachtet, wobei die Zeit bis zum Einsetzen des Syndroms in ZUMA-1 und ZUMA-7 1 bis 12 Tage und in ZUMA-5 1 bis 15 Tage betrug (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Für die Diagnose des CRS müssen alternative Ursachen einer systemischen inflammatorischen Reaktion, einschliesslich Infektion, ausgeschlossen werden.
Behandlung des mit YESCARTA-assoziierten Zytokin-Freisetzungssyndroms
Stellen Sie sicher, dass für jeden Patienten vor der YESCARTA-Infusion mindestens 4 Dosen Tocilizumab, (ein Interleukin-6 (IL-6) Rezeptor-Blocker), verfügbar sind.
Es wurden Behandlungsalgorithmen entwickelt, um einige der CRS-Symptome, die bei Patienten unter YESCARTA aufgetreten sind, zu lindern. Dies schliesst die Anwendung von Tocilizumab bzw. Tocilizumab und Kortikosteroiden für mittelgradiges, schweres oder lebensbedrohliches CRS ein (siehe Zusammenfassung in Tabelle 1 unten). Patienten mit CRS Grad 2 oder höher (z.B. nicht auf Flüssigkeitsgabe ansprechende Hypotonie, oder Hypoxie, die eine ergänzende Sauerstoffgabe erfordert) sollten durch kontinuierliches telemetrisches Monitoring der Herzfrequenz sowie Pulsoximetrie überwacht werden. Bei Patienten mit schwerem CRS sollte die Durchführung eines Echokardiogramms zur Beurteilung der Herzfunktion erwogen werden. Bei schwerem oder lebensbedrohlichem CRS ist eine unterstützende intensiv-medizinische Behandlung in Erwägung zu ziehen.
YESCARTA darf nicht bei Patienten mit aktiven Infektionen oder entzündlichen Erkrankungen angewendet werden, bis diese Erkrankungen unter Kontrolle sind.
CRS ist bekanntermassen mit Endorgan-Dysfunktion (z.B. Leber, Nieren, Herz und Lunge) assoziiert. Darüber hinaus kann im Zusammenhang mit CRS eine Verschlechterung zugrunde liegender Organpathologien auftreten. Ein niedriger Fibrinogenspiegel kann, insbesondere im Zusammenhang mit einer Thrombozytopenie, das Risiko für Blutungen erhöhen. Patienten mit medizinisch signifikanter Funktionsstörung des Herzens sollten gemäss den intensiv-medizinischen Standards behandelt werden, und es sind Massnahmen wie eine Echokardiographie in Erwägung zu ziehen.
Eine Untersuchung auf hämophagozytische Lymphohistiozytose/Makrophagen-Aktivierungssyndrom (HLH/MAS) ist bei Patienten mit schwerem oder nicht auf eine Behandlung ansprechenden CRS in Erwägung zu ziehen.
Tabelle 1: Einstufung und Behandlungsleitfaden für CRS

a Lee et al 2014
b Behandlung neurologischer unerwünschter Wirkungen, siehe Tabelle 2
c Genauere Informationen siehe Fachinformation von Tocilizumab
d Alternative Behandlung umfasst (u.a.): Anakinra, Siltuximab, Ruxolitinib, Cyclophosphamid, intravenöses Immunglobulin (IVIG) und Antithymozytenglobulin (ATG)
Neurologische unerwünschte Wirkungen
Bei mit YESCARTA behandelten Patienten wurden sehr häufig schwere neurologische unerwünschte Wirkungen, auch bekannt als Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS)), beobachtet, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 6 Tage (Spanne: 1 bis 133 Tage) in ZUMA-1 und ZUMA-7 und 7 Tage (Spanne: 1 bis 177 Tage) in ZUMA-5. Während der Postmarketingphase sind Fälle mit Status Epilepticus beobachtet worden. Bei Patienten mit Störungen des Zentralnervensystems (ZNS) in der Anamnese, wie z.B. Krampfanfällen oder zerebrovaskulärer Ischämie, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko. Tödliche und schwerwiegende Fälle von Hirnödemen wurden bei Patienten, die mit YESCARTA behandelt wurden, berichtet. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome neurologischer unerwünschter Wirkungen/ICANS zu überwachen (Tabelle 2).
Patienten mit neurologischen Toxizitäten/ICANS vom Schweregrad 2 oder höher sollten durch kontinuierliches telemetrisches Monitoring des Herzens und Pulsoximetrie überwacht werden. Bei schweren oder lebensbedrohlichen neurologischen Toxizitäten/ICANS ist eine intensiv-medizinische unterstützende Behandlung anzuwenden.
Levetiracetam kann zur Vorbeugung von Krampfanfällen bei neurologischen Nebenwirkungen in Erwägung gezogen werden. Es wurden Behandlungsalgorithmen entwickelt, um die bei mit YESCARTA behandelten Patienten auftretenden neurologischen unerwünschten Wirkungen zu mildern. Dies schliesst die Anwendung von Tocilizumab (bei gleichzeitig auftretendem CRS) und/oder Kortikosteroiden für milde, mittelgradige, schwere oder lebensbedrohliche neurologische unerwünschte Wirkungen ein (siehe Zusammenfassung in Tabelle 2 unten).
Tabelle 2: Einstufung und Behandlungsleitfaden für neurologische unerwünschte Wirkungen/ICANS

aSchweregrad basierend auf Common Terminology Criteria for Adverse Events
bAlternative Behandlung umfasst (u.a.): Anakinra, Siltuximab, Ruxolitinib, Cyclophosphamid, IVIG und ATG
Infektionen und febrile Neutropenie
Schwerwiegende Infektionen wurden sehr häufig im Zusammenhang mit YESCARTA beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei immunsupprimierten Patienten wurde über lebensbedrohliche und tödlich verlaufende opportunistische Infektionen berichtet, einschliesslich disseminierte Pilzinfektionen.
Patienten müssen während und nach der YESCARTA-Infusion auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden. Gemäss den Standardleitlinien der Einrichtung sind antimikrobielle Wirkstoffe prophylaktisch anzuwenden. Nach der YESCARTA-Infusion wurde bei Patienten febrile Neutropenie beobachtet. Diese kann gleichzeitig mit einem CRS auftreten. Im Falle einer febrilen Neutropenie ist eine Infektionsdiagnostik durchzuführen und eine Behandlung mit Breitbandantibiotika, Flüssigkeiten und anderen medizinisch angezeigten unterstützenden Massnahmen, einzuleiten. In klinischen Studien wurden Patienten mit C-reaktivem Protein (CRP)-Anstieg auf >100 mg/L ausgeschlossen.
Bei immunsupprimierten Patienten, einschliesslich mit YESCARTA-behandelten Patienten, wurden Fälle von lebensbedrohlichen und tödlich verlaufenden opportunistischen Infektionen berichtet, einschliesslich disseminierte Pilzinfektionen und Virus-Reaktivierung (z.B. HHV-6 und progressive multifokale Leukoenzephalopathie). Bei Patienten mit neurologischen Ereignissen sollte die Möglichkeit solcher Infektionen berücksichtigt werden und entsprechende diagnostischen Massnahmen durchgeführt werden.
Virusreaktivierung
Eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV), die in manchen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und zum Tod führt, kann bei Patienten auftreten, die mit gegen B-Zellen gerichteten Arzneimitteln behandelt werden. Patienten mit einer HBV-, HCV- oder HIV-Infektion waren von den klinischen Studien ausgeschlossen, daher liegen keine Daten aus klinischen Studien bei diesen Patienten vor. Vor der Entnahme der Zellen für die Herstellung sollte ein Screening auf HBV, HCV und HIV gemäss den klinischen Leitlinien durchgeführt werden.
Bei Patienten mit HBV- oder HCV-Infektion in der Anamnese oder bei Patienten, die gegen HBV oder HCV behandelt wurden, darf der Virus mittels eines geeigneten sensitiven Nachweistests vor der Behandlung mit YESCARTA nicht detektierbar sein.
Andere lebensbedrohliche und tödlich verlaufende Fälle von Virusreaktivierung mit HHV-6 wurden berichtet.
Länger anhaltende Zytopenien
Nach Chemotherapie zur Lymphodepletion und YESCARTA-Infusion können die Patienten über Wochen und Monate hinweg anhaltende Zytopenien aufweisen und diese müssen gemäss den Standardleitlinien behandelt werden. Nach YESCARTA-Infusion traten sehr häufig länger anhaltende Zytopenien 3. oder höheren Grades auf, einschliesslich Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie. Das Blutbild des Patienten muss nach der YESCARTA-Infusion überwacht werden.
Hypogammaglobulinämie
Da YESCARTA einen Anti-CD19 chimären Antigenrezeptor enthält, kann bei Patienten, die mit YESCARTA behandelt werden, eine B-Zell-Aplasie auftreten, welche zu einer Hypogammaglobulinämie führt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Hypogammaglobulinämie macht Patienten anfälliger für Infektionen. Hypogammaglobulinämie wurde bei mit YESCARTA behandelten Patienten sehr häufig beobachtet. Überwachen Sie die Immunglobulinkonzentrationen nach der Behandlung mit YESCARTA und ergreifen Sie Massnahmen zur Vorbeugung von Infektionen, antibiotische Prophylaxe und Immunglobulinersatztherapie gemäss den Standardleitlinien im Falle wiederkehrenden Infektionen.
Lebendimpfstoffe
Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen während oder nach der YESCARTA-Therapie wurde nicht untersucht. Die Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird mindestens 6 Wochen lang vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphodepletion, während der YESCARTA-Therapie und bis zur Wiederherstellung des Immunsystems nach der Behandlung mit YESCARTA nicht empfohlen.
Sekundäre Malignome
Patienten, die mit YESCARTA behandelt werden, können sekundäre Malignome entwickeln. Es ist eine lebenslange Überwachung auf sekundäre Malignome, vor allem auf sekundäre Malignome mit hämatologischem Ursprung, durchzuführen. Wenn ein sekundäres Malignom mit hämatologischem Ursprung auftritt, ist das Unternehmen zu kontaktieren, um Anweisungen zur Entnahme von Patientenproben für eine Untersuchung zu erhalten.
Tumorlysesyndrom (TLS)
TLS, das schwerwiegend sein kann, wurde gelegentlich beobachtet. Um das TLS-Risiko zu minimieren, sollten Patienten mit erhöhten Harnsäurewerten oder einer hohen Tumorlast vor der YESCARTA-Infusion Allopurinol oder eine alternative Prophylaxe erhalten. Anzeichen und Symptome eines TLS sollten überwacht und bei einem Auftreten gemäss Standardleitlinien behandelt werden.
Frühere Anti-CD19-Therapie
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von YESCARTA bei Patienten vor, die zuvor eine gegen CD19 gerichtete Therapie erhalten haben. YESCARTA wird nicht empfohlen, wenn der Patient nach einer früheren Anti-CD19-Therapie ein Rezidiv mit einer CD19-negativen Erkrankung entwickelt hat.
Hilfsstoffe
YESCARTA enthält ca. 300 mg Natrium pro Infusion, entsprechend 15% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.