Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten stammen von insgesamt 402 erwachsenen Patienten, die im Rahmen von drei multizentrischen, pivotalen klinischen Studien (ZUMA-1, ZUMA-7 und ZUMA-5), mit YESCARTA behandelt wurden, darunter 214 Patienten mit DLBCL, 8 Patienten mit PMBCL, 28 Patienten mit HGBL und 124 Patienten mit FL und zusätzlich weitere 28 Patienten, bei denen die Klassifizierung fehlte, nicht bestätigt wurde oder andere Angaben gemacht wurden, sowie Berichte nach Markteinführung.
Erfahrungen aus den klinischen Studien ZUMA-1, ZUMA-7 und ZUMA-5
Diffuses grosszelliges B-Zell-Lymphom und primäres mediastinales grosszelliges B-Zell-Lymphom
In einer einarmigen Studie wurden Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem, aggressivem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom mit YESCARTA behandelt. Es wurden sieben Patienten in Phase 1 und 101 Patienten in Phase 2 behandelt (N = 108).
Die Sicherheitsdaten aus ZUMA-1 geben die Exposition gegenüber einer Einzeldosis von YESCARTA in einer Phase-1/2-Studie wieder, in der 108 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL oder PMBCL nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien mit YESCARTA behandelt wurden. Die beschriebenen Daten stammen aus der Analyse der 54-Monats-Nachbeobachtung, bei der die mediane tatsächliche Dauer der Nachbeobachtung 23,5 Monate (Spanne: 0,3 bis 67,8 Monate) betrug.
Die relevantesten und am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen sind CRS (93%), Enzephalopathie (60%) und Infektionen (40%). Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie 3. oder höheren Grades, die an Tag 30 oder später noch vorhanden war, traten bei 27%, 23% bzw. 10% der Patienten auf.
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 51% der Patienten auf. Die häufigsten (≥5%) schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen sind unter anderem Enzephalopathie (22%), Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (15%), bakterielle Infektionen (6%), Virusinfektionen (6%), febrile Neutropenie (5%) und Fieber (5%).
Die häufigsten (≥5%) nicht hämatologischen unerwünschten Wirkungen 3. oder höheren Grades sind unter anderem Enzephalopathie (31%), Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (19%), CRS (11%), bakterielle Infektionen (9%), Virusinfektionen (6%), Delirium (6%), Hypotonie (6%), Transaminasen erhöht (6%) und Hypertonie (6%).
Diffuses grosszelliges B-Zell-Lymphom und High-Grade-B-Zell-Lymphom
Die Sicherheitsdaten aus ZUMA-7 geben die Exposition gegenüber einer Einzeldosis von YESCARTA in einer Phase-3-Studie wieder, in der 170 Patienten mit überwiegend DLBCL oder HGBL, die nach einer Erstlinientherapie rezidiviert oder refraktär sind, mit YESCARTA behandelt wurden. Die im folgenden beschriebenen Daten stammen aus der primären Analyse mit einer Dauer der Nachbeobachtung von 19,6 Monaten (Spanne: 1,5 bis 36,9 Monate).
Die relevantesten und am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen waren CRS (92%), Enzephalopathie (49%) und Infektionen (44%). Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie 3. oder höheren Grades, die an Tag 30 oder später noch vorhanden war, traten bei 26%, 6% bzw. 3% der Patienten auf.
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 51% der Patienten auf. Die häufigsten (≥5%) schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren unter anderem CRS (17%), Enzephalopathie (16%), Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (7%) und Fieber (6%).
Die häufigsten (≥5%) nicht hämatologischen unerwünschten Wirkungen 3. oder höheren Grades waren unter anderem Enzephalopathie (19%), Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (8%), CRS (6%) und bakterielle Infektion (5%).
In ZUMA-7 erhielten die Patienten nach Randomisierung entweder eine einzelne YESCARTA-Infusion oder die Standardtherapie (definiert als 2 bis 3 Zyklen Standard-Chemoimmuntherapie [R-ICE, R-DHAP, R-DHAX, R-ESHAP oder R-GDP] gefolgt von hochdosierter Therapie [HDT] und autologer Stammzelltransplantation [ASZT] bei Patienten, deren Erkrankung auf die Behandlung ansprach). Ausgewählte unerwünschte Wirkungen, die im Zusammenhang mit YESCARTA im Vergleich zur Standardtherapie identifiziert wurden, sind in Tabelle 3 angegeben.
Follikuläres Lymphom
Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber YESCARTA in ZUMA-5 wider, einer Phase-2-Studie, in der 124 Patienten mit rezidiviertem/refraktärem FL CAR-positive T-Zellen in einer empfohlenen, gewichtsbasierten Dosierung erhielten. Die beschriebenen Daten stammen aus der 24-monatigen Nachbeobachtungs-Analyse, in der die mediane tatsächliche Dauer der Nachbeobachtung 26,6 Monate betrug (Spanne: 0,3 bis 44,3 Monate).
Die signifikantesten und am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen waren CRS (78%), Infektionen (59%) und Enzephalopathie (47%). Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie 3. oder höheren Grades, die an Tag 30 oder darüber hinaus noch vorlag, trat bei 27%, 10% bzw. 7% der Patienten auf.
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 48% der Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren unter anderem Enzephalopathie (19%), Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (14%), CRS (6%), Pyrexie (5%), bakterielle Infektionen (5%), Virusinfektionen (5%), febrile Neutropenie (3%) und Neutropenie (2%).
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen 3. oder höheren Grades waren unter anderem Lymphozytopenie (99%), Leukopenie (94%), Neutropenie (92%), Thrombozytopenie (35%), Anämie (35%), Hypophosphatämie (23%) und Hyponatriämie (9%).
Die häufigsten nicht hämatologischen unerwünschten Wirkungen 3. oder höheren Grades waren unter anderem Enzephalopathie (14%), Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (12%), CRS (6%), Hypertonie (4%), Delirium (4%), Virusinfektionen (4%) und Thrombose (4%).
Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
Die in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Wirkungen wurden bei mit YESCARTA behandelten Patienten mit DLBCL oder PMBCL in ZUMA-1 (n = 108), DLBCL oder HGBL in ZUMA-7 (n = 170) und mit FL in ZUMA-5 (n = 124) und anhand von Berichten nach der Markteinführung festgestellt. Diese unerwünschten Wirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1000, < 1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
Sehr häufig: Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (32%), Virusinfektionen (19%), bakterielle Infektionen (12%).
Häufig: Pilzinfektionen.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Sehr häufig: Febrile Neutropenie (10%), Neutropenie (93%)*, Lymphopenie (99%)*, Leukopenie (95%)*, Anämie (45%)*, Thrombozytopenie (37%)*.
Häufig: Koagulopathiea.
Erkrankungen des Immunsystems:
Sehr häufig: CRS (88%), Immunglobuline erniedrigt (15%) b.
Häufig: Infusionsbedingte Reaktionen.
Gelegentlich: Überempfindlichkeit, Hämophagozytische Lymphohistiozytose.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Sehr häufig: Hyponatriämie (14%)*, Hypophosphatämie (23%)*, Hyperurikämie (14%)*, #, Appetit vermindert (27%) c.
Häufig: Hyperglykämie*, Hypokalämie*, Hypokalzämie*, Hypoalbuminämie*, Dehydratationd, Gewichtsverminderung.
Psychiatrische Erkrankungen:
Sehr häufig: Delirium (13%)e, Schlaflosigkeit (13%).
Häufig: Angst, Affekterkrankungf.
Erkrankungen des Nervensystems:
Sehr häufig: Enzephalopathie (51%)g, Tremor (28%)h, Kopfschmerzen (33%)i, Schwindelgefühl (22%)j.
Häufig: Ataxiek, Krampfanfall, Hemiparese, periphere Neuropathiel, Myoklonus.
Gelegentlich: Status Epilepticus, Quadriplegie, Rückenmarksödem, Myelitis, Gesichtslähmungm, Dyskalkulie.
Herzerkrankungen:
Sehr häufig: Tachykardie (21%)n, Arrhythmie (19%)o.
Häufig: Herzinsuffizienzp.
Gelegentlich: Herzstillstand.
Gefässerkrankungen:
Sehr häufig: Hypotonie (21%)q, Hypertonie (10%).
Häufig: Thromboser.
Gelegentlich: Capillary leak syndrome.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Sehr häufig: Husten (26%)s.
Häufig: Hypoxiet, Pleuraerguss, Lungenödem, Dyspnoeu, Rhinorrhoe (einschliesslich allergischer Rhinitis).
Gelegentlich: Lungenversagenv.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Sehr häufig: Erbrechen (18%), Durchfall (34%)w, Verstopfung (23%), Abdominalschmerz (18%)x, Übelkeit (33%).
Häufig: Dysphagie, Mundtrockenheity.
Leber- und Gallenerkrankungen:
Sehr häufig: Transaminasen erhöht (18%)z.
Häufig: Hyperbilirubinämieaa.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:
Sehr häufig: Ausschlag (einschliesslich Ausschlag, Ausschlag an der Anwendungsstelle, Dermatitis, allergische Dermatitis, Dermatitis bullös, Erythem, Pruritus, erythematöser Hautausschlag, makulöser Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag Juckreiz, Ausschlag pustulös, Stevens-Johnson-Syndrom, Urtikaria) (15%).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Sehr häufig: Motorische Funktionsstörung (16%)bb, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (38%)cc.
Gelegentlich: Rhabdomyolyse.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
Häufig: Nierenfunktionsbeeinträchtigungdd.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Sehr häufig: Fieber (23%)ee, Ödem (16%)ff, Müdigkeit (44%)gg, Schüttelfrost (12%).
Häufig: Schmerzen.
Gelegentlich: Multiorgandysfunktionssyndrom.
Augenerkrankungen
Häufig: Sehverschlechterunghh.
Fussnoten:
* Häufigkeit basierend auf Laborparametern des Grades 3 oder höher
# Hyperurikämie wurde anhand einer gepoolten Analyse von 232 erwachsenen Patienten in ZUMA-1 und ZUMA-5 festgestellt
a. Koagulopathie umfasst Koagulopathie, erniedrigtes Fibrinogen im Blut, erhöhtes Fibrinogen im Blut, disseminierte intravaskuläre Gerinnung, Hypofibrinogenämie, erhöhter INR-Wert (international normalised ratio), erniedrigte Prothrombinwerte, verlängerte Prothrombinzeit
b. Erniedrigtes Immunglobulin G im Blut, erniedrigte Immunglobuline umfassen Hypogammaglobulinämie
c. Verminderter Appetit umfasst verminderter Appetit, Hypophagie
d. Dehydration umfasst Dehydration, Hypovolämie
e. Delirium umfasst Delirium, Agitation, Wahn, Desorientierung, Halluzination, Unruhe
f. Affekterkrankung umfasst impulsives Verhalten, Manie, Stimmungsänderung, Panikattacke
g. Enzephalopathie umfasst Enzephalopathie, Agraphie, veränderter Bewusstseinszustand, Amnesie, Aphasie, Aphonie, Apraxie, kognitive Störung, Verwirrtheitszustand, getrübter Bewusstseinszustand, Aufmerksamkeitsstörungen, Dysarthrie, Dysgraphie, Dyskinesie, Dyspraxie, Hypersomnie, Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom, Lethargie, Leukenzephalopathie, Verlust des Bewusstseins, eingeschränktes Erinnerungsvermögen, psychische Beeinträchtigung, veränderter Gemütszustand, metabolische Enzephalopathie, Neurotoxizität, langsames Sprechen, Somnolenz, Sprachstörung, Stupor, toxische Enzephalopathie
h. Tremor umfasst Tremor, Titubation des Kopfes
i. Kopfschmerzen umfassen Kopfschmerzen, Kopfbeschwerden, Spannungskopfschmerzen
j. Schwindelgefühl umfasst Schwindelgefühl, Haltungsschwindel, Präsynkope, Synkope, Vertigo
k. Ataxie umfasst Ataxie, Gleichgewichtsstörung, Gangstörung
l. Periphere Neuropathie umfasst periphere Neuropathie, Allodynie, zervikale Radikulopathie, Hyperästhesie, Hypoästhesie, lumbale Radikulopathie, Parästhesie, Parosmie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Lähmung des Peroneusnervs
m. Gesichtslähmung umfasst Gesichtslähmung
n. Tachykardie umfasst Tachykardie, posturales orthostatisches Tachykardie-Syndrom, Sinustachykardie
o. Arrhythmie umfasst Arrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhofflattern, atrioventrikulärer Block, atrioventrikulärer Block ersten Grades, Bradykardie, Rechtsschenkelblock, verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm, Umkehrung der T-Welle im Elektrokardiogramm, Extrasystolen, erhöhte Herzfrequenz, unregelmässige Herzfrequenz, Sinusbradykardie, supraventrikuläre Extrasystolen, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmie, ventrikuläre Extrasystolen, ventrikuläre Tachykardie
p. Herzinsuffizienz umfasst Herzinsuffizienz, akute Linksherzinsuffizienz, reduzierte Ejektionsfraktion, Stress-Kardiomyopathie
q. Hypotonie umfasst Hypotonie, diastolische Hypotonie, Hypoperfusion, orthostatische Hypotonie
r. Thrombose umfasst Thrombose, Thrombose der Axillarvenen, Thrombose der Vena brachiocephalica, tiefe Venenthrombose, Verstopfung eines Medizinprodukts, Embolie, Jugularvenenthrombose, periphere Embolie, periphere Ischämie, Lungenembolie, Thrombose der Milzvene, Thrombose der Vena subclavia, Thrombose im Medizinprodukt, Gefässverschluss
s. Husten umfasst Husten, Husten mit Auswurf, Hustensyndrom der oberen Atemwege
t. Hypoxie umfasst Hypoxie, erniedrigte Sauerstoffsättigung
u. Dyspnoe umfasst Dyspnoe, Belastungsdyspnoe
v. Respiratorische Insuffizienz umfasst respiratorische Insuffizienz, akute respiratorische Insuffizienz
w. Diarrhoe umfasst Diarrhoe, Kolitis, Enteritis
x. Abdominalschmerzen umfassen Abdominalschmerzen, abdominale Beschwerden, Schmerzen im Unterbauch, Schmerzen im Oberbauch, abdominelle (Druck-)Empfindlichkeit, Dyspepsie, epigastrische Beschwerden
y. Mundtrockenheit umfasst Mundtrockenheit, Lippentrockenheit
z. Erhöhte Transaminasen umfassen erhöhte Transaminasen, erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Leberenzyme
aa. Hyperbilirubinämie umfasst Hyperbilirubinämie, erhöhtes Bilirubin im Blut
bb. Motorische Funktionsstörung umfasst motorische Funktionsstörung, unwillkürliche Muskelkontraktionen, Muskelrigidität, Muskelspasmen, Muskelspastik, Muskelzerrung, Muskelverspannungen, Muskelzuckungen, Muskelschwäche
cc. Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems umfassen Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Arthralgie, Arthritis, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Flankenschmerzen, Leistenschmerzen, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Myalgie, Nackenschmerzen, Osteoarthritis, Schmerzen in den Extremitäten
dd. Nierenfunktionsstörung umfasst akute Nierenschädigung, erhöhtes Kreatinin im Blut, Nierenversagen
ee. Fieber umfasst Hyperthermie, Pyrexie
ff. Ödem umfasst Ödem, Gesichtsödem, generalisiertes Ödem, lokalisiertes Ödem, Genitalödem, peripheres Ödem, periphere Schwellung, Schwellung
gg. Müdigkeit umfasst Müdigkeit, Asthenie, verminderter Aktivitätsgrad, Unwohlsein
hh. Sehstörung umfasst Sehstörung, Hepieanopie, verschwommenes Sehen, verminderte Sehschärfe
Tabelle 3: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen in ZUMA-7 mit einem Häufigkeitsunterschied zwischen den Behandlungsarmen von ≥10%

In Tabelle 3 sind nur Zytopenien enthalten, die (i) zu neuen oder sich verschlimmernden klinischen Folgeschäden führten oder (ii) eine Therapie erforderten oder (iii) zu einer Anpassung der laufenden Therapie führten.
# Häufigkeit basierend auf Laborparametern
a. Immunglobuline erniedrigt umfasst Hypogammaglobulinämie, Immunglobulin G im Blut erniedrigt.
b. Enzephalopathie umfasst Enzephalopathie, veränderter Bewusstseinszustand, Amnesie, Aphasie, Apraxie, kognitive Störung, Verwirrtheitszustand, getrübter Bewusstseinszustand, Aufmerksamkeitsstörungen, Dysarthrie, Dysgraphie, Dyskinesie, Dyspraxie, Hypersomnie, Lethargie, Leukenzephalopathie, Verlust des Bewusstseins, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, geistige Beeinträchtigungen, Gemütszustand verändert, metabolische Enzephalopathie, langsame Sprache, Somnolenz, Stupor, toxische Enzephalopathie.
c. Tremor umfasst Tremor, Wackeltremor des Kopfes.
d. Husten umfasst Husten, Husten mit Auswurf, Hustensyndrom der oberen Atemwege.
e. Transaminasen erhöht umfasst Transaminasen erhöht, Leberenzym erhöht, Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht.
f. Nierenfunktionsbeeinträchtigung umfasst Kreatinin im Blut erhöht, akute Nierenschädigung.
g. Ermüdung umfasst Ermüdung, Asthenie, Unwohlsein.
h. Fieber umfasst Pyrexie
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen aus ZUMA-1, ZUMA-7 und ZUMA-5
Zytokin-Freisetzungssyndrom:
CRS trat bei 92% der Patienten in ZUMA-1 und ZUMA-7 auf. Bei acht Prozent (8%) der Patienten trat ein CRS 3. oder höheren Grades (schwer, lebensbedrohlich oder tödlich) auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 3 Tage (Spanne: 1 bis 12 Tage) und die mediane Dauer betrug 7 Tage (mit einer Spanne von 2 bis 29 Tagen mit Ausnahme eines beobachteten Ausreissers von 58 Tagen). 99% der Patienten erholten sich vom CRS.
CRS trat bei 78% der Patienten in ZUMA-5 auf. Bei sechs Prozent (6%) der Patienten trat ein CRS 3. oder höheren Grades (schwer, lebensbedrohlich oder tödlich) auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 4 Tage (Spanne: 1 bis 15 Tage) und die mediane Dauer betrug 6 Tage (mit einer Spanne von 1 bis 27 Tagen. Neunundneunzig Prozent (99%) der Patienten erholten sich vom CRS. In ZUMA-5 trat ein CRS-bedingter Todesfall auf.
Die häufigsten (≥20%) unerwünschten Wirkungen, die im Zusammenhang mit CRS auftreten können sind Fieber (89%), Hypotonie (50%), Müdigkeit (50%), Tachykardie (47%), Kopfschmerzen (43%), Diarrhoe (37%), Übelkeit (37%), Schüttelfrost (30%), Hypoxie (25%) und Erbrechen (23%). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, die im Zusammenhang mit CRS auftreten können, schliessen Fieber (12%), Hypotonie (5%), Hypoxie (2%), Arrhythmie (3%), Herzinsuffizienz (2%), Müdigkeit (2%), Kopfschmerzen (2%), Tachykardie (2%), Herzstillstand (1%) und Dyspnoe (1%). Hinsichtlich eines Leitfadens zur Überwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Neurologische unerwünschte Wirkungen:
Neurologische unerwünschte Wirkungen traten bei 62% der Patienten in ZUMA-1 und ZUMA-7 auf. Bei fünfundzwanzig (25%) der Patienten traten unerwünschte Wirkungen 3. oder höheren Grades (schwer oder lebensbedrohlich) auf. Neurologische unerwünschte Wirkungen traten bei 75% der Patienten innerhalb der ersten 7 Tage nach der Infusion auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 6 Tage (Spanne 1 bis 133 Tage). Die mediane Dauer betrug 10 Tage mit einer Spanne von 1 bis 817 Tagen, wobei die Symptome bei 66% der Patienten innerhalb von 3 Wochen nach der Infusion abklangen. Die Mehrheit der Patienten erholte sich von den neurologischen unerwünschten Wirkungen, mit Ausnahme von 10 Patienten (3,6 % der mit YESCARTA in ZUMA-1 und ZUMA-7 behandelten Patienten). Die neurologischen unerwünschten Wirkungen waren zum Zeitpunkt des Todes noch nicht abgeklungen, aber die Patienten starben aus Gründen, die nicht mit diesen zusammenhingen.
Neurologische unerwünschte Wirkungen traten bei 56% der Patienten in ZUMA-5 auf. Bei fünfzehn (15%) der Patienten traten unerwünschte Wirkungen 3. oder höheren Grades (schwer oder lebensbedrohlich) auf. Neurologische unerwünschte Wirkungen traten bei 66% der Patienten innerhalb der ersten 7 Tage nach der Infusion auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 7 Tage (Spanne: 1 bis 177 Tage). Die mediane Dauer betrug 14 Tage, wobei die Symptome bei 60% der Patienten innerhalb von 3 Wochen nach der Infusion abklangen.
Die häufigsten (≥5%) unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit neurologischen unerwünschten Wirkungen beinhalten Enzephalopathie (51%), Kopfschmerzen (33%), Tremor (28%), Schwindelgefühl (22%), Delirium (13%), Schlaflosigkeit (13%), periphere Neuropathie (9%), Angst (7%) und Ataxie (6%). Bei Patienten, denen YESCARTA verabreicht wurde, wurden schwerwiegende unerwünschte Wirkungen (≥1%), einschliesslich Enzephalopathie (18%), Delirium (2%) und Tremor (1%), berichtet.
Andere neurologische unerwünschte Wirkungen wurden in klinischen Studien seltener berichtet und umfassten Dysphagie (3%), Myelitis (0,2%) und Quadriplegie (0,1%).
Bei einem Patienten in ZUMA-1 trat ein tödliches Ereignis durch eine intrakranielle Blutung auf, welches sich zusammen mit CRS, Neurotoxizität, schwerer Thrombozytopenie, Verabreichung von Heparin zur Deep Vein Thrombosis (DVT)-Prophylaxe und anhaltender bakterieller Sepsis ereignete. Als Todesursache wurde Sepsis angegeben, die der konditionierenden Chemotherapie zugeschrieben wurde.
Zu den nach Markteinführung gemeldeten unerwünschten Wirkungen gehören Status Epilepticus (0,3%), Rückenmarksödem, infusionsbedingte Reaktionen, Blutung (gastrointestinale Blutung, Hirnblutung, Lungenblutung, intrakranielle Blutung, hämorrhagischer Schock, Blutung, hämorrhagische Zystitis, Subarachnoidalblutung) und ICANS, die im Zusammenhang mit neurologischer Toxizität berichtet wurden.
Hinsichtlich eines Leitfadens zur Überwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Infektionen und febrile Neutropenie:
Febrile Neutropenie wurde bei 10% der Patienten nach Infusion von YESCARTA beobachtet. Infektionen traten bei 48% der Patienten auf. Infektionen 3. oder höheren Grades (schwer, lebensbedrohlich oder tödlich) traten bei 19% der Patienten auf. Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern, bakterielle Infektionen und Virusinfektionen 3. oder höheren Grades traten bei 12%, 6% bzw. 4% der Patienten auf. Der häufigste Ort für Infektionen mit unspezifischen Erregern waren die Atemwege. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Überwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Länger anhaltende Zytopenien:
Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie 3. oder höheren Grades traten bei 68%, 32% bzw. 24% der Patienten auf. Neutropenie (einschliesslich Neutropenie, Neutrophilenzahl erniedrigt und febrile Neutropenie), Thrombozytopenie und Anämie 3. oder höheren Grades, die bis Tag 30 oder länger andauerten, traten bei 27%, 12% bzw. 6% der Patienten auf. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Hypogammaglobulinämie:
Hypogammaglobulinämie wurde bei 15% der mit YESCARTA behandelten Patienten berichtet. Kumulativ erhielten 36 (33%) von 108 Patienten in ZUMA-1 bis zum Zeitpunkt der 24-Monats-Analyse eine intravenöse Immunglobulintherapie, und 28 (16%) von 170 Patienten in ZUMA-7, die mit YESCARTA behandelt wurden, erhielten bis zum Zeitpunkt der primären Analyse eine intravenöse Immunglobulintherapie. In ZUMA-5 erhielten 35 (28%) von 124 Patienten bis zur 24-monatigen Nachbeobachtungs-Analyse eine intravenöse Immunglobulintherapie. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Immunogenität
Die Immunogenität von YESCARTA wurde mittels eines enzymgekoppelten Immunadsorptionstests (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA) zum Nachweis von bindenden Antikörpern gegen FMC63, dem Antikörper, der ursprünglich Anti-CD19-CAR zugrunde liegt, untersucht, gefolgt von einem zellbasierten Bestätigungs-Assay. Patienten wurden bei Baseline, vor der Infusion und bis zu einem Jahr nach der Infusion überwacht. Keiner der mit YESCARTA behandelten Patienten entwickelte nach der Infusion de-novo Antikörper.
Elf von 278 Patienten (4%) wurden vor der Behandlung mit YESCARTA in ZUMA-1 und ZUMA-7 positiv auf Anti-FMC63-Antikörper getestet, und ein Patient (1%) in ZUMA-7, der vor der Behandlung ein negatives Testergebnis hatte, hatte im Screening-ELISA nach der Behandlung ein positives Testergebnis. Die Ergebnisse eines zellbasierten Bestätigungs-Assays, bei dem ein korrekt gefalteter und exprimierter extrazellulärer Teil des CAR (scFv, Gelenkregion und Linker) genutzt wurde, zeigten, dass alle mit YESCARTA behandelten Patienten, die im Screening-ELISA ein positives Ergebnis hatten, zu allen getesteten Zeitpunkten Antikörper-negativ waren. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Kinetik der anfänglichen Expansion und Persistenz von CAR-T Zellen oder die Sicherheit oder Wirksamkeit von YESCARTA bei solchen Patienten beeinflusst wurden.
In ZUMA-5 wurden 14 von 124 FL-Patienten vor der Behandlung mit YESCARTA im Screening-ELISA-Assay positiv auf Antikörper getestet, und 3 Patienten, die vor der Behandlung negative ELISA-Ergebnisse hatten, wiesen nach der Behandlung positive Testergebnisse auf. Die Ergebnisse des zellbasierten Bestätigungstests zeigten, dass alle mit YESCARTA behandelten ZUMA-5-Patienten, die ein positives ELISA-Ergebnis aufwiesen, sowohl vor als auch nach der Behandlung antikörpernegativ waren. Auswirkungen dieser Antikörper auf die klinische Wirksamkeit oder Sicherheit waren nicht zu erkennen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.