Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B03AC
Pharmakotherapeutische Gruppe: Eisen, parenterale Zubereitungen.
Wirkungsmechanismus
In der MonoFer-Formulierung ist das Eisen in einem Komplex gebunden, was eine kontrollierte und langsame Freisetzung von biologisch verfügbarem Eisen an Eisenbindungsproteine ermöglicht. Das Risiko für das Auftreten von labilem Eisen ist gering.
MonoFer Injektionslösung ist ein Kolloid, in dem das Eisen fest in kugelförmigen Eisen-Kohlenhydrat-Partikeln gebunden ist.
Die Partikel bestehen jeweils aus einer Matrix aus Eisen(III)-Atomen und Derisomaltose mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 1000 Da und einer geringen Streuungsbreite des Molekulargewichts, das fast völlig frei von Mono- und Disacchariden ist. Internationaler Freiname: Eisen(III)-Derisomaltose (auch bekannt als Eisen(III)-Isomaltosid 1000).
Die Chelatbildung von Eisen(III) mit Kohlenhydraten verleiht den Partikeln eine Struktur, die der des Ferritins gleicht und vor den toxischen Wirkungen von ungebundenem anorganischem Eisen(III) schützen soll.
Das Eisen liegt in einer nicht-ionischen, wasserlöslichen Form in einer wässrigen Lösung mit einem pH-Wert zwischen 5,0 und 7,0 vor.
Pharmakodynamik
Das mit MonoFer zugeführte Eisen, das einer physiologischen Kontrolle unterliegt, führt zu einem Anstieg des Hämoglobins und füllt entleerte Eisenspeicher auf. Ein therapeutisches Ansprechen lässt sich innerhalb weniger Tage nach Verabreichung von MonoFer in Form eines Anstiegs der Retikulozytenzahlen erkennen. Aufgrund der langsamen Freisetzung von biologisch verfügbarem Eisen erreicht die Ferritin-Serumkonzentration wenige Tage nach einer intravenösen MonoFer-Dosis ihr Maximum und kehrt nach einigen Wochen langsam auf den Ausgangswert zurück.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von MonoFer wurde in verschiedenen therapeutischen Gebieten untersucht, bei denen zur Behandlung von Eisenmangelzuständen eine intravenöse Verabreichung von Eisen erforderlich war. Die wichtigsten Studien werden nachstehend detaillierter beschrieben.
Eisenmangelanämie ohne begleitende chronische Niereninsuffizienz
In einer offenen, vergleichenden, 2:1 randomisierten, multizentrischen Nichtunterlegenheitsstudie wurden n=511 Patienten mit Eisenmangelanämie entweder mit MonoFer oder mit Eisensaccharose behandelt. 90% der rekrutierten Patienten waren weiblich. Die Dosierung von MonoFer erfolgte gemäss Tabelle 1 (s. «Dosierung/Anwendung») und die Dosierung der Eisensaccharose wurde gemäss Ganzoni berechnet und als 200-mg-Infusionen verabreicht. Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit einer Steigerung des Hb-Wertes um ≥2 g/dl im Vergleich zum Ausgangswert zwischen Woche 1 und 5. Unter MonoFer erreichte ein signifikant höherer Anteil der Patienten den primären Endpunkt im Vergleich zum Komparator (68,5% versus 51,6%, p <0,0001).
Eisenmangelanämie bei chronischer Niereninsuffizienz
Nicht dialysepflichtige chronische Niereninsuffizienz
In einer offenen, vergleichenden, 2:1 randomisierten, multizentrischen Nichtunterlegenheitsstudie wurden n=351 Patienten mit Eisenmangel bei nicht dialysepflichtiger chronischer Niereninsuffizienz entweder mit MonoFer oder mit oralem Eisensulfat (zweimal täglich 100 mg elementares Eisen über 8 Wochen) behandelt. Die Patienten in der MonoFer-Gruppe erhielten randomisiert 1000 mg als Einzeldosis oder Bolusinjektionen von 500 mg. Die MonoFer-Behandlung war in Woche 4 (p <0,001) dem oralen Eisen nicht unterlegen und zeigte zudem einen stärkeren Anstieg des Hb-Wertes im Vergleich zu oralem Eisen ab Woche 3 (p = 0,009) bis zum Ende der Studie in Woche 8.
In einer weiteren Studie bei Patienten mit nicht dialysepflichtiger chronischer Niereninsuffizienz konnte Nichtunterlegenheit von MonoFer gegenüber Eisensaccharose gezeigt werden (nach einer kumulativen Dosis von 1000mg Anstieg des Hb bis Woche 8 unter MonoFer um 1.22g/dl im Vergleich zu 1.14g/dl unter dem Komparator).
Hämodialyse-pflichtige chronische Niereninsuffizienz
In einer offenen, vergleichenden, 2:1 randomisierten, multizentrischen Nichtunterlegenheitsstudie wurden n=351 Hämodialyse-Patienten entweder mit 500 mg MonoFer (randomisiert zu einer Einzelinjektion oder zu aufgeteilten Dosen) oder mit Eisensaccharose (500mg in aufgeteilten Dosen) behandelt. Nichtunterlegenheit konnte gezeigt werden. Unter beiden Behandlungen erreichten über 82% der Patienten einen Hb-Wert im Zielbereich.
Eisenmangel bei onkologischen Patienten
Tumorbedingte Anämie
In einer offenen, vergleichenden, 2:1 randomisierten, multizentrischen Nichtunterlegenheitsstudie wurden n=350 Krebspatienten mit Anämie entweder mit MonoFer oder mit einem oralen Eisensulfatpräparat (zweimal täglich 100 mg elementares orales Eisen über 12 Wochen) behandelt. Die Patienten in der MonoFer-Gruppe erhielten randomisiert entweder eine Infusion von maximal 1000 mg als Einzeldosis über 15 Minuten oder Bolusinjektionen von 500 mg über 2 Minuten. Der primäre Endpunkt war die Veränderung der Hb-Konzentration vom Ausgangswert bis Woche 4. MonoFer war dem oralen Eisen in Woche 4 nicht unterlegen (p <0,001), und unter MonoFer setzte der Hb-Anstieg schneller ein.
Eisenmangel in der Gastroenterologie
Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
In einer offenen, vergleichenden, 2:1 randomisierten, multizentrischen Nichtunterlegenheitsstudie erhielten n=338 Patienten mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung entweder MonoFer oder ein orales Eisensulfatpräparat (zweimal täglich 100 mg elementares Eisen über 8 Wochen). Die Patienten wiesen eine niedrige bis moderate Krankheitsaktivität auf. Die Patienten in der MonoFer-Gruppe erhielten randomisiert entweder eine Infusion von maximal 1000 mg als Einzeldosis über 15 Minuten oder Bolusinjektionen von 500 mg über 2 Minuten. Der intravenöse Eisenbedarf wurde, mit einem Hb-Zielwert von nur 13 g/dl, nach einer modifizierten Ganzoni-Formel berechnet. Dies führte zu einer durchschnittlichen kumulativen intravenösen Eisendosis von 884 mg elementarem Eisen im Vergleich zu 11'200 mg mit oralem Eisen. Der primäre Endpunkt war eine Veränderung der Hb-Konzentration vom Ausgangswert bis Woche 8. Nichtunterlegenheit konnte nicht nachgewiesen werden. Das unter MonoFer beobachtete Dosis-Wirkungs-Verhältnis deutet darauf hin, dass der wahre Eisenbedarf durch die modifizierte Ganzoni-Formel unterschätzt wurde. Bei Patienten, die >1000 mg MonoFer erhalten hatten, betrug die Ansprechrate (definiert als Anstieg des Hb um ≥2 g/dl) 93%.
gynäkologische Indikationen
postpartale Hämorrhagien
In einer offenen, vergleichenden, 1:1 randomisierten, monozentrischen Studie erhielten n=200 gesunden Frauen mit postpartalen Blutungen von über 700 ml und einem Hb > 6,5 g/dl (gemessen >12 Stunden nach der Entbindung) entweder eine Einzeldosis von 1200 mg MonoFer oder die medizinische Standardbehandlung. Der primäre Endpunkt war die Gesamtveränderung eines sogenannten Physical Fatigue-Scores innerhalb von 12 Wochen post partum. Die Therapiedifferenz der Gesamtveränderung dieses Scores zwischen MonoFer und dem Vergleichsarm betrug -0,97 innerhalb von 12 Wochen post partum zugunsten von MonoFer (p = 0,006).
Schwere uterine Blutungen
In einer offenen, vergleichenden, 2:1 randomisierten, multizentrischen Vergleichsstudie wurden n=511 Patienten mit Eisenmangelanämie, davon 248 gynäkologische Patienten (davon >85% mit Eisenmangelanämie infolge von Uterusblutungen) entweder mit MonoFer oder mit Eisensaccharose behandelt und für 5 Wochen nachverfolgt. Die kumulative Dosis von MonoFer betrug bis zu 2000 mg und wurde basierend auf Körpergewicht und Hb entweder als 1000-mg-Infusion oder als 500-mg-Injektion verabreicht. Die kumulative Dosis von Eisensaccharose wurde nach Ganzoni berechnet und als wiederholte 200 mg-Infusionen verabreicht.
Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit einem Hb-Anstieg von ≥2 g/dl gegenüber dem Ausgangswert zu einem beliebigen Zeitpunkt zwischen den Wochen 1-5 (Responder). In der gynäkologischen Subpopulation war MonoFer der Eisensaccharose signifikant überlegen, mit einer Responserate von 70,9% versus 57,0% (p = 0,033), und die Zeit bis zu einem Anstieg des Hb um ≥2 g/dl war unter MonoFer kürzer. Für alle biochemischen Wirksamkeitsparameter resultierten unter MonoFer schnellere und/oder stärkere Verbesserungen.