Pharmakokinetik

Die Exposition von gesunden Probanden gegenüber Pitolisant wurde in Studien untersucht, die mehr als 200 Teilnehmer umfassten, die Dosen von Pitolisant als Einzelgabe von bis zu 216 mg und über eine Dauer von bis zu 28 Tagen erhielten.
Absorption
Pitolisant wird gut und schnell resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird ca. drei Stunden nach der Gabe erreicht.
Distribution
Pitolisant weist eine hohe Bindung an Serumproteine (> 90 %) und eine nahezu identische Verteilung zwischen roten Blutkörperchen und Plasma auf.
Metabolismus
Die Metabolisierung von Pitolisant beim Menschen ist vollständig beschrieben. Die wichtigsten nicht konjugierten Metaboliten sind hydroxylierte Derivate an verschiedenen Positionen und aufgespaltene Formen von Pitolisant, aus denen der inaktive Hauptmetabolit Carbonsäure entsteht, der im Urin und im Serum zu finden ist. Sie werden unter der Wirkung von CYP3A4 und CYP2D6 gebildet. Es wurden mehrere konjugierte Metabolite identifiziert; die wichtigsten davon (inaktiv) sind zwei Glycinkonjugate des Säuremetaboliten von Pitolisant und ein Glukuronid eines Keton-Metaboliten von entsättigtem Monohydroxy-Pitolisant.
Auf Lebermikrosomen bewirkt Pitolisant und seine wichtigsten Metaboliten bis zu einer Konzentration von 13,3 µM, einer Konzentration, die deutlich höher ist als die Spiegel, die bei einer therapeutischen Dosis erreicht werden, keine signifikante Hemmung der Wirkung von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 oder CYP3A4 und der Isoformen der Uridindiphosphat-Glucuronosyl- Transferasen UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7. Pitolisant ist ein mittelstarker Inhibitor (IC50 = 2,6 µM) von CYP2D6.
Pitolisant induziert CYP3A4, CYP1A2 und CYP2B6 in vitro. Es sind klinisch relevante Wechselwirkungen mit Substraten von CYP3A4 und CYP2B6 sowie, basierend auf extrapolierten Daten, Substraten von UGTs, CYP2C und Pgp zu erwarten (siehe «Interaktionen»).
In-vitro-Studien lassen vermuten, dass Pitolisant weder ein Substrat noch ein Inhibitor von humanem P-Glykoprotein und Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) ist. Pitolisant ist kein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3. Pitolisant ist in der geprüften Konzentration kein signifikanter Inhibitor von OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 oder MATE2K. Pitolisant weist bei einer Konzentration von 1,33 µM eine Hemmung gegenüber OCT1 (organischen Kationentransportern 1) von mehr als 50 % auf; die extrapolierte IC50 von Pitolisant beträgt 0,795 µM (siehe «Interaktionen»).
Elimination
Pitolisant hat eine Plasmahalbwertszeit von 10-12 Stunden. Bei wiederholter Gabe wird das Fliessgleichgewicht 5-6 Tage nach der Verabreichung erreicht, was zu einem um ca. 100 % erhöhten Serumspiegel führt. Die interindividuelle Variabilität ist verhältnismässig hoch; einige Probanden zeigten ein Profil mit hohen Ausreisserwerten (ohne Verträglichkeitsprobleme).
Die Elimination erfolgt hauptsächlich über den Urin (zu ca. 63 %) mittels eines inaktiven, nicht konjugierten Metaboliten (BP2.951) und eines mit Glycin konjugierten Metaboliten. 25 % der Dosis wird über die Ausatemluft ausgeschieden und ein kleiner Bruchteil (<3 %) wird in den Fäzes wiedergefunden, wo die Menge an Pitolisant bzw. BP2.951 vernachlässigbar war.
Linearität/Nicht-Linearität
Bei einer Verdopplung der Pitolisant-Dosis von 27 mg auf 54 mg ist die AUC0-∞ um das ca. 2,3-Fache erhöht.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Pitolisant unterscheidet sich bei Patienten im Alter von 68 bis 80 Jahren nicht von jener bei jüngeren Patienten (im Alter von 18 bis 45 Jahren). Über einem Alter von 80 Jahren zeigt die Kinetik eine leichte Abweichung, die jedoch keine klinische Relevanz hat. Zur Anwendung bei älteren Patienten liegen nur begrenzte Daten vor. Daher sollte die Dosis gemäss der Nieren- und Leberfunktion des Patienten angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (Stadien 2 bis 4 gemäss der internationalen Klassifizierung der chronischen Nierenerkrankung, d. h. Kreatinin-Clearance zwischen 15 ml/min und 89 ml/min) waren Cmax und AUC tendenziell um den Faktor 2,5 erhöht, ohne Auswirkungen auf die Halbwertszeit (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) waren im Vergleich zu gesunden Probanden keine signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik festzustellen. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) erhöhte sich die AUC um den Faktor 2,4, und die Halbwertszeit verdoppelte sich (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Pharmakokinetik von Pitolisant nach wiederholter Gabe bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde noch nicht untersucht.
Schlechte CYP2D6-Metabolisierer
Die Exposition gegenüber Pitolisant war bei den schlechten CYP2D6-Metabolisierern nach einer Einzeldosis und im Fliessgleichgewicht höher: Cmax und AUC(0-tau) waren an Tag 1 ca. 2,7- bzw. 3,2-fach und an Tag 7 ca. 2,1- bzw. 2,4-fach erhöht. Die Serumhalbwertszeit von Pitolisant war bei schlechten CYP2D6-Metabolisierern im Vergleich zu den extensiven Metabolisierern länger.
Ethnische Zugehörigkeit
Die Auswirkungen der ethnischen Zugehörigkeit auf die Verstoffwechselung von Pitolisant wurden nicht untersucht.
Pädiatrische Population
Die Pharmakokinetik von Pitolisant in einer Dosierung von 18 mg bei Kindern im Alter von 6 bis unter 18 Jahren mit Narkolepsie wurde in einer multizentrischen Studie mit Gabe einer Einzeldosis untersucht. In einer populationspharmakokinetischen (PK)-Analyse mit einem körpergewichtsabhängigen Modell ist die systemische Exposition gegenüber Pitolisant bei einer Dosis von 18 mg, geschätzt durch Cmax und AUC0-10h, bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 40 kg etwa 3-mal höher und bei Jugendlichen mit einem Körpergewicht über 40 kg im Vergleich zu erwachsenen Patienten 2-mal höher. Daher sollte die Dosistitration mit der niedrigsten Dosis von 4,5 mg beginnen und bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 40 kg auf 18 mg begrenzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).