Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
M05BX06
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Romosozumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper (IgG2), der an Sclerostin bindet und dieses hemmt. Romosozumab hat eine zweifache Wirkung auf die Knochen: Es erhöht die Knochenbildung und vermindert die Knochenresorption. Romosozumab erhöht die trabekuläre und kortikale Knochenmasse und verbessert Knochenstruktur- und stärke.
Romosozumab führt zu einer vermehrten Knochenbildung und verminderten Knochenresorption. Bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose erhöhte Romosozumab den Knochenbildungsmarker Prokollagen Typ 1 N-terminales Propeptid (P1NP) in der Frühphase der Behandlung, wobei die grösste Zunahme von rund 145 % gegenüber Placebo 2 Wochen nach Therapiebeginn auftrat; anschliessend kehrten die Werte nach 9 Monaten auf Placeboniveau zurück und fielen nach 12 Monaten auf rund 15 % unter Placeboniveau ab. Romosozumab verminderte den Knochenresorptionsmarker Kollagen Typ 1 C-terminales Telopeptid (CTX), wobei die maximale Reduktion von etwa 55 % gegenüber Placebo 2 Wochen nach Therapiebeginn auftrat. Die CTX-Spiegel blieben unter Placeboniveau und lagen nach 12 Monaten etwa 25 % unter Placebo.
Nach Absetzen von Romosozumab bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose kehrten die P1NP-Spiegel innerhalb von 12 Monaten auf Ausgangswerte zurück; CTX stieg innerhalb von 3 Monaten über die Ausgangswerte an und kehrte nach 12 Monaten wieder auf Ausgangsspiegel zurück, d. h., die Wirkung ist reversibel. Die erneute Behandlung mit Romosozumab (bei einer begrenzten Anzahl von Patientinnen) nach einer 12-monatigen Behandlungspause führte in ähnlichem Ausmass wie während der Erstbehandlung zu einem Anstieg von P1NP und Abnahme von CTX durch Romosozumab.
Bei Frauen, die von oralem Alendronat umgestellt wurden, führte Romosozumab ebenfalls zu einer Steigerung der Knochenbildung und einer verminderten Knochenresorption.
Klinische Wirksamkeit
Bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose reduziert EVENITY das Risiko für vertebrale, klinische und nicht-vertebrale Frakturen. EVENITY erhöht die Knochenmasse bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose.
Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen
Die Wirksamkeit und Sicherheit von EVENITY wurden in zwei pivotalen Studien, einer alendronat-kontrollierten (ARCH) und einer placebo-kontrollierten Studie (FRAME) geprüft.
Studie 20110142 (ARCH)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von EVENITY zur Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen wurden in einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden, alendronat-kontrollierten Überlegenheitsstudie bei 4093 postmenopausalen Frauen im Alter von 55 bis 90 Jahren (mittleres Alter 74.3 Jahre) belegt.
Die aufgenommenen Frauen hatten entweder einen BMD-T-Wert an Gesamthüfte oder Femurhals von ≤ −2.50 und mindestens 1 mittelschwere oder schwere Wirbelkörperfraktur oder einen BMD-T-Wert an Gesamthüfte oder Femurhals von ≤ -2.00 und mindestens 2 mittelschwere oder schwere Wirbelkörperfrakturen oder eine 3 bis 24 Monate vor der Randomisierung aufgetretene Fraktur des proximalen Femurs.
Zu Studienbeginn betrugen die mittleren BMD-T-Werte an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Femurhals -2.6, -2.80 bzw. -2.90; bei 96.1 % der Frauen lag bei Studienbeginn eine vertebrale Fraktur vor, bei 99 % war zuvor eine osteoporotische Fraktur aufgetreten. Die Frauen wurden randomisiert (1:1) und einer verblindeten 12-monatigen Behandlung entweder mit monatlichen subkutanen Injektionen von EVENITY oder wöchentlich oral verabreichtem Alendronat zugeordnet. Nach der 12-monatigen doppelblinden Studienphase erhielten die Frauen in beiden Armen Alendronat ohne die Verblindung der anfänglichen Behandlung aufzuheben. Die primäre Analyse erfolgte nachdem die Studienvisite in Monat 24 bei allen Frauen abgeschlossen war; klinische Frakturen wurden bei mindestens 330 Frauen bestätigt und traten nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 33 Studienmonaten auf. Die Frauen erhielten täglich eine Kalzium- und Vitamin-D-Supplementation.
Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren die Inzidenz neuer vertebraler Frakturen bis Monat 24 und die Inzidenz klinischer Frakturen (nicht-vertebraler und klinischer vertebraler Frakturen) zum Zeitpunkt der primären Analyse.
Wirkung auf neue vertebrale und klinische Frakturen
Wie in Tabelle 1 gezeigt, führt EVENITY gegenüber der Behandlung mit Alendronat allein zu einer signifikanten Verringerung der Inzidenz neuer vertebraler Frakturen bis Monat 24 und der Inzidenz klinischer Frakturen zum Zeitpunkt der primären Analyse. Das Risiko für beide Frakturen war bereits nach 12 Monaten verringert.
Tabelle 1. Die Wirkung von EVENITY auf Inzidenz und Risiko neuer vertebraler und klinischer Frakturen bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose

a Adjustierte p-Werte basieren auf dem Hochberg-Verfahren und sind mit einem Signifikanzniveau von 0.05 zu vergleichen.
b Absolute Risikoreduktion und relative Risikoreduktion basieren auf der Mantel-Haenszel-Methode, adjustiert für Altersstrata, BMD-T-Wert an der Gesamthüfte bei Studienbeginn (≤2.5, > -2.5) und Vorliegen schwerer vertebraler Frakturen zu Studienbeginn. Der Behandlungsvergleich beruht auf einem logistischen Regressionsmodell, adjustiert für Altersstrata, BMD-T-Wert an der Gesamthüfte bei Studienbeginn und Vorliegen schwerer vertebraler Frakturen bei Studienbeginn.
NAc: Der Endpunkt war nicht Teil der sequenziellen Testung und daher ist eine Adjustierung des p-Werts nicht anwendbar.
d Zu klinischen Frakturen zählen alle symptomatischen Frakturen, einschliesslich nicht-vertebraler und schmerzhafter vertebraler Frakturen. Der Behandlungsvergleich beruht auf einem proportionalen Cox-Hazard-Modell, adjustiert für Altersstrata, BMD-T-Wert an der Gesamthüfte bei Studienbeginn und Vorliegen schwerer vertebraler Frakturen bei Studienbeginn.
e NA: Nicht verfügbar, da die Exposition zum Zeitpunkt der primären Analyse bei den Studienteilnehmenden unterschiedlich war.
Wirkung auf andere Arten/Gruppen von Frakturen
Tabelle 2. Die Wirkung von EVENITY auf Inzidenz und Risiko anderer Arten/Gruppen von Frakturen bis zur primären Analyse (Mediane Nachbeobachtung ca. 33 Monate) bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose

a Nominelle p-Werte beruhen auf einem proportionalen Cox-Hazard-Modell, adjustiert für Altersstrata, BMD-T-Wert an der Gesamthüfte bei Studienbeginn und Vorliegen schwerer vertebraler Frakturen bei Studienbeginn.
b Adjustierte p-Werte basieren auf einer Kombination aus folgenden Methoden: Hochberg-Verfahren, Testverfahren mit a priori geordneten Hypothesen und gruppensequenzielle Testverfahren; sie sind mit einem Signifikanzniveau von 0.05 zu vergleichen.
c 2-seitig
d 1-seitig
NAe: Der Endpunkt war nicht Teil der sequenziellen Testung und daher ist eine Adjustierung des p-Werts nicht anwendbar.
f Hüft-, Unterarm- oder Oberarmfrakturen, die ungeachtet der Schwere des Traumas nicht in Zusammenhang mit einer pathologischen Fraktur stehen, sowie klinische vertebrale Frakturen
g Frakturen an Becken, distalem Femur, proximaler Tibia, Rippen, proximalem Oberarm, Unterarm sowie Hüftfrakturen
Ausserdem reduzierte EVENITY im Vergleich zu Alendronat die Inzidenz an grossen, nicht-vertebralen (major nonvertebral) Frakturen bereits nach 12 Monaten.
Wirkung auf die Knochenmineraldichte (BMD)
Bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose führte EVENITY im Vergleich zu Alendronat bereits nach 12 Monaten zu einer signifikanten Erhöhung der BMD an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Femurhals. Nach der doppelblinden Phase erhöhte sich die BMD bei Patientinnen, die von EVENITY auf Alendronat umgestellt wurden, im Vergleich zu Patientinnen, die weiterhin mit Alendronat bis Monat 24 behandelt wurden (siehe Tabelle 3 und Abbildung 2).
Nach 12 Monaten Behandlung erhöhte Romosozumab bei 98 % der postmenopausalen Frauen die BMD an der Lendenwirbelsäule gegenüber den Ausgangswerten. 91 % der mit Romosozumab behandelten Frauen erreichten innerhalb von 12 Monaten einen mindestens 5%igen Anstieg der BMD an der Lendenwirbelsäule gegenüber den Ausgangswerten und 68 % erzielten einen Anstieg um mindestens 10 %.
Auf die konstant beobachtete Zunahme der Knochenmineraldichte (BMD) an Lendenwirbelsäule und Gesamthüfte hatten die Ausgangswerte für Alter und BMD sowie geografische Region keinen Einfluss.
Tabelle 3. Mittlere prozentuale Änderung der BMD von Studienbeginn bis Monat 12 und Monat 24 bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose

a Anzahl der randomisiert zugeordneten Frauen
b p-Wert < 0.001 basierend auf einem ANCOVA-Modell
Abbildung 1. Prozentuale Änderung der BMD an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Femurhals ab Studienbeginn über 24 Monate bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose

Der in den ersten 12 Monaten erzielte signifikante Unterschied an Knochenmineraldichte wurde nach Umstellung auf oder Weiterbehandlung mit Alendronat bis Monat 36 aufrechterhalten. Bei Monat 6 wurden Behandlungsunterschiede an der Lendenwirbelsäule, der gesamten Hüfte und am Oberschenkelhals beobachtet.
Studie 20070337 (FRAME)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Romosozumab zur Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen wurden in einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Parallelgruppenstudie bei 7180 postmenopausalen Frauen im Alter von 55 bis 90 Jahren (mittleres Alter 70.9 Jahre) belegt. 40,8% der teilnehmenden Frauen hatten eine schwere Osteoporose mit einer vorherigen Fraktur bei Baseline.
Aufgenommene Frauen hatten zu Studienbeginn einen T-Wert der Knochenmineraldichte (BMD) an Gesamthüfte oder Femurhals von ≤ -2.50 bis > -3.5. Zu Studienbeginn betrugen die mittleren BMD-T-Werte an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Femurhals -2.2, -2.47 bzw. -2.75 und bei 18.3 % der Frauen lag bei Studienbeginn eine vertebrale Fraktur vor. Die Frauen wurden randomisiert einer verblindeten 12-monatigen Behandlung mit subkutanen Injektionen von Romosozumab oder Placebo einmal monatlich zugeordnet. Nach der 12-monatigen doppelblinden Studienphase traten die Frauen in eine offene Studie über, in der 60 mg Denosumab subkutan alle 6 Monate über die Dauer von 12 Monaten verabreicht wurde, während die Verblindung der anfänglichen Behandlung aufrecht blieb. Letztere Phase wurde um eine zusätzlich 12-monatige offene Denosumabstudie erweitert (Gesamtstudiendauer 36 Monate). Die Frauen erhielten täglich eine Kalzium- und Vitamin-D-Supplementation.
Die co-primären Wirksamkeits-Endpunkte waren die Inzidenz neuer vertebraler Frakturen bis Monat 12 und bis Monat 24.
Wirkung auf neue vertebrale, klinische und nicht-vertebrale Frakturen
Romosozumab verringerte die Inzidenz neuer vertebraler Frakturen bis Monat 12 signifikant (p< 0.001), wie Tabelle 4 zeigt. Zudem blieb bei den Frauen, die im ersten Jahr Romosozumab erhielten, das verringerte Frakturrisiko während des ganzen zweiten Jahres bestehen, wenn sie von Romosozumab auf Denosumab umgestellt wurden, im Vergleich zu denjenigen, die von Placebo auf Denosumab wechselten (Monat 24; p< 0.001).
Romosozumab senkte auch die Inzidenz klinischer Frakturen bis Monat 12 signifikant (siehe Tabelle 4). Die Wirkung von Romosozumab auf Inzidenz und Risiko neuer vertebraler, klinischer Frakturen und nicht-vertebraler Frakturen bis Monat 12 und Monat 24 ist in Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 4. Die Wirkung von Romosozumab auf Inzidenz und Risiko neuer vertebraler, klinischer Frakturen und nicht-vertebraler Frakturen bis Monat 12 und Monat 24 bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose

a Adjustierte p-Werte basieren auf einem sequenziellen Testverfahren und sind mit einem Signifikanzniveau von 0.05 zu vergleichen.
b Absolute Risikoreduktion und relative Risikoreduktion basieren auf der Mantel-Haenszel-Methode, adjustiert für die Stratifikationsfaktoren Alter und prävalente vertebrale Frakturen. Behandlungsvergleiche beruhen auf einem für Stratifikationsfaktoren adjustierten logistischen Regressionsmodell.
c Zu klinischen Frakturen zählen alle symptomatischen Frakturen, einschliesslich nicht-vertebraler und schmerzhafter vertebraler Frakturen. Behandlungsvergleiche basieren auf einem proportionalen Cox-Hazard-Modell, adjustiert für die Stratifikationsfaktoren Alter und prävalente vertebrale Frakturen.
d Nicht signifikant infolge Nichterreichens der statistischen Signifikanz für einen Endpunkt, der früher in der Testsequenz lag; nomineller p-Wert: 0.002.
Bei allen Frakturarten wurde die Risikoreduktion bis Monat 36 verlängert.
Wirkung auf andere Arten/Gruppen von Frakturen
Die Wirkung von Romosozumab auf andere Arten/Gruppen von Frakturen bis Monat 24 ist in Tabelle 5 aufgeführt.
Tabelle 5. Die Wirkung von Romosozumab auf Inzidenz und Risiko anderer Arten/Gruppen von Frakturen bis Monat 12 und Monat 24 bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose

a Nominelle p-Werte basieren auf einem logistischen Regressionsmodell (neue oder sich verschlechternde und multiple neue/sich verschlechternde vertebrale Frakturen) oder auf einem proportionalen Cox-Hazard-Modell (nicht-vertebrale, grosse nicht-vertebrale [major nonvertebral], Hüft- und grosse osteoporotische [major osteoporotic] Frakturen), adjustiert für die Stratifikationsfaktoren Alter und prävalente vertebrale Frakturen.
b Adjustierte p-Werte basieren auf einem sequenziellen Testverfahren und sind mit einem Signifikanzniveau von 0,05 zu vergleichen.
c NA: Der Endpunkt war nicht Teil der sequenziellen Testung und daher ist eine Adjustierung des p-Werts nicht anwendbar.
d Becken, distaler Femur, proximale Tibia, Rippen, proximaler Oberarm, Unterarm und Hüfte
e Klinische vertebrale Frakturen und Frakturen an Hüfte, Unterarm und Oberarm
Wirkung auf die Knochenmineraldichte (BMD)
Bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose führte Romosozumab im Vergleich zu Placebo nach 6 und 12 Monaten zu einer signifikanten Erhöhung der Knochenmineraldichte an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Femurhals (Tabelle 6). Nach 12 Monaten Behandlung erhöhte Romosozumab bei 99 % der postmenopausalen Frauen die BMD an der Lendenwirbelsäule gegenüber den Ausgangswerten. 92 % der mit Romosozumab behandelten Frauen erreichten innerhalb von 12 Monaten einen mindestens 5%igen Anstieg der BMD an der Lendenwirbelsäule gegenüber den Ausgangswerten und 68 % erzielten einen Anstieg um mindestens 10 %. Diese Wirkung blieb nach Umstellung auf eine andere Osteoporosebehandlung erhalten: Nach Umstellung von Romosozumab auf Denosumab stieg die BMD weiter bis Monat 24. Bei Patientinnen, die von Placebo auf Denosumab umgestellt wurden, nahm die BMD auch unter Anwendung von Denosumab zu. Bei den Frauen, die Romosozumab und anschliessend Denosumab erhielten, fand sich nach 24 Monaten eine grössere Zunahme der BMD an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Femurhals im Vergleich zu denjenigen, die Placebo und danach Denosumab erhielten (Tabelle 6). Die prozentuale Änderung der BMD an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Femurhals ab Studienbeginn über die Dauer von 24 Monaten ist in Abbildung 4 dargestellt.
Auf die konstant beobachtete Zunahme der Knochenmineraldichte (BMD) an Lendenwirbelsäule und Gesamthüfte hatten die Ausgangswerte für Alter und BMD sowie geografische Region keinen Einfluss.
Tabelle 6. Mittlere prozentuale Änderung der BMD von Studienbeginn bis Monat 12 und Monat 24 bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose

a Anzahl der randomisiert zugeordneten Frauen
b p-Wert < 0.001 basierend auf einem ANCOVA-Modell
Abbildung 2. Prozentuale Änderung der BMD an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Femurhals ab Studienbeginn über die Dauer von 24 Monaten bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose

Der in den ersten 12 Monaten erzielte signifikante Unterschied an Knochenmineraldichte blieb nach Umstellung auf Denosumab bis Monat 36 bestehen.
Knochenhistologie und Histomorphometrie
Insgesamt wurden bei 139 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose nach 2, 12 und/oder 24 Monaten 154 transiliakale Knochenbiopsien entnommen. Von den entnommenen Biopsien eigneten sich 154 (100.0 %) für eine qualitative histologische Untersuchung und 138 (89.6 %) für eine vollständige histomorphometrische Untersuchung. Die qualitativen histologischen Untersuchungen der Proben von den mit Romosozumab behandelten Frauen zeigten zu allen Zeitpunkten eine normale Knochenarchitektur und Qualität. Es fanden sich keine Hinweise auf Geflechtknochen, Mineralisierungsdefekte oder Markfibrose.
Die Wirkung von Romosozumab vs. Placebo wurde histomorphometrisch an Biopsien untersucht, die nach 2 und 12 Monaten entnommen wurden. Bei den mit Romosozumab behandelten Frauen zeigten histomorphometrische Indizes nach 2 Monaten eine Zunahme der Ossifikation und eine Abnahme der Knochenresorption. Nach 12 Monaten zeigten die Indizes sowohl eine Abnahme der Ossifikation als auch der Resorption unter Romosozumab, während Knochenvolumen und Trabekeldicke zunahmen.
Frauen, die von einer Bisphosphonattherapie umgestellt wurden
Studie 20080289 (STRUCTURE)
Zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Romosozumab bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose nach Umstellung von einer Bisphosphonattherapie wurde eine multizentrische, randomisierte, offene Studie bei 436 postmenopausalen Frauen im Alter von 56 bis 90 Jahren (mittleres Alter 71.5 Jahre) durchgeführt. In dieser Studie wurden die Sicherheit und BMD-Veränderungen anhand der Dual-Röntgen-Absorptiometrie (DXA) nach 12-monatiger Behandlung mit Romosozumab im Vergleich zur 12-monatigen Behandlung mit Teriparatid beurteilt. Die Studie untersuchte auch die Hüftknochenstärke während 12 Monaten, die mittels Finite-Elemente-Methode (FEM) unter Verwendung der bildgebenden quantitativen Computertomografie geschätzt wurde.
Aufgenommene Frauen mussten bei Studienbeginn folgende Kriterien aufweisen: einen BMD-T-Wert an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte oder Femurhals von ≤ -2.50 und eine Anamnese nicht-vertebraler Frakturen nach dem Alter von 50 Jahren oder vertebraler Frakturen zu einem beliebigen Zeitpunkt. Zu Studienbeginn betrugen die mittleren BMD-T-Werte an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Femurhals -2.85, -2.24 bzw. -2.46.
Nach 12 Monaten war die BMD unter Romosozumab im Vergleich zum Ausgangswert an der Lendenwirbelsäule um 9.8 % höher (95%-KI: 9.0; 10.5), an der Gesamthüfte um 2.9 % (95 %-KI: 2.5; 3,4) und am Femurhals um 3.2 % (95%-KI: 2.6; 3.8). Im Vergleich zu Teriparatid betrugen die Behandlungsunterschiede hinsichtlich der BMD nach 12 Monaten 4.4 % (95%-KI: 3.4; 5.4) an der Lendenwirbelsäule, 3.4 % (95%-KI: 2.8; 4.0) an der Gesamthüfte und 3.4 % am Femurhals (95%-KI: 2.6; 4.2; p-Wert < 0.0001 für alle Vergleiche). Behandlungsunterschiede wurden bereits nach 6 Monaten beobachtet.
Nach 12 Monaten war die geschätzte Knochenstärke unter Romosozumab im Vergleich zum Ausgangswert an der Gesamthüfte um 2.5 % höher (95%-KI: 1.7; 3.2). Im Vergleich zu Teriparatid betrug der Behandlungsunterschied an geschätzter Knochenstärke an der Gesamthüfte nach 12 Monaten 3.2 % (95%-KI: 2.1; 4.3; p-Wert < 0.0001). Die in dieser Studie beobachteten unerwünschten Wirkungen deckten sich im Allgemeinen mit jenen, die bei Frauen ohne Umstellung von einer Bisphosphonattherapie beobachtet wurden (siehe Unerwünschte Wirkungen).