Pharmakokinetik

Absorption
Die Verabreichung einer Einzeldosis von 210 mg Romosozumab bei gesunden Probanden (N = 90, Bereich 21 bis 65 Jahre) führte zu einer mittleren (Standardabweichung [SD]) maximalen Serumkonzentration (Cmax) von 22.2 (5.8) µg/mL und einer mittleren Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von 389 (127) µg x Tag/mL. Die mediane Zeit zur Erreichung der maximalen Konzentration von Romosozumab (tmax) betrug 5 Tage (Bereich 2 bis 7 Tage). Nach subkutaner Verabreichung einer 210 mg Dosis betrug die Bioverfügbarkeit 81 %.
Metabolismus
Romosozumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper (IgG2) mit hoher Affinität und Spezifität für Sclerostin und wird daher über einen schnellen sättigbaren Eliminationsweg ausgeschieden (zielvermittelte nichtlineare Clearance, reguliert durch den Abbau des Romosozumab-Sclerostin-Komplexes) sowie über einen langsamen nichtspezifischen Eliminationsweg, der durch das retikuloendotheliale System vermittelt wird.
Elimination
Nach Erreichen der Cmax nahmen die Serumspiegel mit einer mittleren effektiven Halbwertszeit von 12.8 Tagen ab. Der Steady-State wurde nach monatlicher Verabreichung in der Regel innerhalb von 3 Monaten bei minimaler Kumulation (weniger als das 2-Fache) erreicht. Die Anwesenheit von bindenden Anti-Romosozumab-Antikörpern verminderte die Exposition von Romosozumab bis zu 25 % und bis zu 63% für neutralisierende Antikörper, was als klinisch bedeutungslos erachtet wurde (siehe Eigenschaften/Wirkungen).
Linearität/Nicht Linearität
Nach subkutaner Verabreichung weist Romosozumab eine nicht-dosislineare Pharmakokinetik infolge der Bindung an Sclerostin auf.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es ist keine Dosisanpassung für besondere Patientenmerkmale erforderlich. Auf Basis einer pharmakokinetischen Populationsanalyse hatten Alter, Geschlecht, Rasse («Menschen mit asiatischer / nicht-asiatischer Abstammung») und Krankheitsstadium (niedrige Knochenmasse oder Osteoporose) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Romosozumab (Änderung der Exposition im Steady-State um < 20 %). Die Romosozumab-Exposition nahm mit steigendem Körpergewicht ab. Diese Abnahme der Romosozumab-Exposition hatte unter Berücksichtigung von Expositions-Wirkungs-Analysen jedoch nur einen geringfügigen Einfluss auf den Gewinn an Knochenmineraldichte (BMD) an der Lendenwirbelsäule (Veränderung von < 15 %) und wurde als klinisch bedeutungslos bewertet.
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine klinischen Studien zur Beurteilung des Einflusses einer eingeschränkten Leberfunktion durchgeführt.
Nierenfunktionsstörungen
Nach Verabreichung einer 210 mg Dosis Romosozumab in einer klinischen Studie bei 16 Patienten und Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 mL/min) oder Hämodialyse-Patientinnen mit terminaler Nierenerkrankung (ESRD) war die mittlere Cmax bei Patienten und Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz um - 31% höher und die mittlere AUC um 43 % grösser als bei gesunden Personen. Die mittlere Romosozumab-Exposition war bei Hämodialyse-Patientinnen mit ESRD und gesunden Personen vergleichbar.
Die pharmakokinetische Populationsanalyse liess auf eine proportional zum Schweregrad der Nierenfunktionsstörung steigende Romosozumab-Exposition schliessen. Unter Berücksichtigung eines Expositions-Wirkungs-Modells für BMD-Veränderungen und im Vergleich zu Expositionen bei verträglichen klinischen Dosen hat dieser Anstieg jedoch keine klinische Relevanz, so dass bei diesen Patientinnen keine Dosisanpassung erforderlich ist.
Ältere Patientinnen (Alter ≥65)
Das Alter (20 Jahre bis 89 Jahre) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Romosozumab.
Kinder und Jugendliche
Das pharmakokinetische Profil bei pädiatrischen Patientinnen wurde nicht untersucht.