Präklinische Daten

Die nichtklinischen Daten aus konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung und Karzinogenität sowie zur Reproduktions-, Fertilitäts- und Entwicklungstoxizität zeigen keinen Hinweis auf besondere Gefahren für den Menschen.
Bei Ratten und Affen wurden nach 26 einmal wöchentlich verabreichten, subkutanen Injektionen bei systemischen Expositionen, die 37- bzw. 90-mal höher waren als die systemische Exposition beim Menschen nach Verabreichung einer monatlichen subkutanen Dosis von 210 mg Romosozumab (basierend auf dem AUC-Vergleich), keine unerwünschten Wirkungen festgestellt.
Bei heranwachsenden Ratten, die einen surrogaten Nagerantikörper gegen Sclerostin in pharmakologisch wirksamen Dosen erhielten, wurde ein vorübergehender Anstieg der longitudinalen Wachstumsrate beobachtet, entsprechend einem prädiktiven Anstieg der Knochenlänge um < 1 %. Bei heranwachsenden Ratten, die Romosozumab 6 Monate lang erhielten, wurde bei Expositionen bis zum 19-fachen der beim Menschen beobachteten systemischen Exposition nach Verabreichung einer monatlichen subkutanen Dosis von 210 mg Romosozumab (basierend auf dem AUC-Vergleich) keine Wirkung auf die Femurlänge beobachtet.
In Knochenstudien zur Sicherheit bei ovarektomierten Ratten und Affen bewirkte die 12-monatige Behandlung bei einmal wöchentlicher Verabreichung von Romosozumab eine vermehrte Knochenbildung und verminderte Knochenresorption. Der sich daraus ergebende Anstieg der Knochenmasse und die Verbesserung der Knochengeometrie am kortikalen Knochen und der trabekulären Knochenmikroarchitektur ging bei Expositionen, die 0.5- bis 21-mal höher waren als die systemische Exposition beim Menschen nach Verabreichung einer monatlichen subkutanen 210 mg Dosis Romosozumab (basierend auf dem AUC-Vergleich), mit einer grösseren Knochenstärke einher. Die Qualität des Knochengewebes war normal oder verbessert und es waren keine Hinweise auf Mineralisierungsdefekte, Osteoidakkumulation oder Geflechtknochen erkennbar.
Kanzerogenität
In einer Karzinogenitätsstudie wurden Dosen bis zu 50 mg/kg/Woche als subkutane Injektion weiblichen und männlichen Sprague-Dawley-Ratten im Alter von 8 Wochen bis zu 98 Wochen verabreicht. Diese Dosen führten zu systemischen Expositionen, die bis zu 19-mal höher waren als die beim Menschen beobachtete systemische Exposition nach Verabreichung einer monatlichen subkutanen Dosis von 210 mg Romosozumab (basierend auf dem AUC-Vergleich). Romosozumab führte zu einem dosisabhängigen Anstieg der Knochenmasse, wobei es unter jeglicher Dosis zu einer makroskopischen Verdickung der Knochen kam. Romosozumab hatte keinen Einfluss auf Mortalität oder Tumorhäufigkeit bei männlichen und weiblichen Ratten.