Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden auf der Basis von Daten aus dem klinischen Entwicklungsprogramm von Zeposia ermittelt. Die Häufigkeiten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen entsprechen denen, die aus den Zeposia-Armen der kontrollierten klinischen Studien zu MS und CU berichtet wurden:
In den randomisierten, kontrollierten klinischen Studien zu MS erhielten 1774 Patienten Zeposia und die Gesamtexposition betrug 2641 Personenjahre. Die genannten unerwünschten Wirkungen basieren auf Sicherheitsinformationen von 882 Patienten, die mit 0,92 mg Zeposia behandelt wurden, und von 885 Patienten, die mit IFN β -1a behandelt wurden.
In kontrollierten und unkontrollierten CU Studien erhielten 1158 Patienten Zeposia mit einer Gesamtexposition von 1842 Personenjahren. Die genannten unerwünschten Wirkungen basieren auf den Sicherheitsinformationen von 1158 Patienten, die mit 0,92 mg Zeposia behandelt wurden, und 508 Patienten, die ein Placebo erhielten; die mittlere Dauer der Exposition betrug 19 Monate für Ozanimod und 5,8 Monate für Placebo.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in kontrollierten MS-Studien waren Nasopharyngitis (11%), erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte (5%) und erhöhte Gamma-Glutamyltransferase-Werte (5%).
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in kontrollierten und unkontrollierten CU-Studien (n=1158) waren Lymphopenie (8,9%), Nasopharyngitis (7,4%), Anämie (7,3%), ALT-Erhöhung (6,2%), verringerte Lymphozytenzahl (6,1%), Kopfschmerzen (6%), Arthralgie (5,4%) und Infektionen der oberen Atemwege (5,1%). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zum Absetzen des Medikaments führten, standen in den klinischen MS-Studien im Zusammenhang mit erhöhten Leberenzymwerten (1,1%). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die in kontrollierten Studien bei CU-Patienten (n=1158) zum Absetzen des Medikaments führten, waren eine Verschlechterung der CU (0,8% während der Induktionsphase, keine in der Erhaltungsphase) und ein Anstieg der ALT/der Leberenzyme (0,4% in der Induktionsphase und in der Erhaltungsphase). Das Gesamt-Sicherheitsprofil war bei Patienten mit MS und bei Patienten mit CU ähnlich.
Die jeweils häufigste Frequenz der entweder in den Studien zu MS oder CU beobachteten unerwünschten Wirkungen und unerwünschte Wirkungen, welche nach Markteinführung beobachtet wurden, inklusive spontane Fallmeldungen, sind nachfolgend nach Organsystem und Häufigkeit für alle unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge des absteigenden Schweregrades innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe angegeben.
Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000); selten (<1/1'000, ≥1/10'000); sehr selten (<1/10'000).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Nasopharyngitis.
Häufig: Pharyngitis, virale Atemwegsinfektion, Harnwegsinfektion, Herpes Zoster, Herpes Simplex.
Selten: Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) *1
*1 eine PML wurde nach mehrjähriger Behandlung mit Zeposia in der RMS-Verlängerungsstudie beobachtet. Die Angaben zur Häufigkeit beruhen auf gepoolten Sicherheitsdaten aus Studien zu MS und CU.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Lymphopenie*2.
*2 «Sehr häufig» basiert auf gepoolten Daten mit der kombinierten Häufigkeit von Berichten über «Lymphopenie» und «verringerte Lymphozytenanzahl», von denen die meisten Fälle leicht waren und keine Dosisanpassung erforderten.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeit (inklusive Ausschlag und Urtikaria).
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Makulaödem*3.
*3 bei Patienten mit vorbestehenden Faktoren
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Lungenfunktionstest abnormal*4.
*4 einschliesslich Lungenfunktionstest vermindert, Spirometrie abnormal, forcierte Vitalkapazität vermindert, Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität vermindert, forciertes Exspirationsvolumen vermindert
Herzerkrankungen
Häufig: Bradykardie.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie, orthostatische Hypotension.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Alaninaminotransferase erhöht*5, Gamma-Glutamyltransferase erhöht*5, Bilirubin erhöht*5.
Häufigkeit nicht bekannt: Leberschädigung, akutes Leberversagen*6
*5 Häufigkeit auf der Grundlage von Laborbeurteilungen mit allen Schweregraden
*6 Akutes Leberversagen, welches eine Lebertransplantation erfordert.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Selten: Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom
Allgemeine Erkrankungen
Häufig: periphere Ödeme.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Erhöhte Leberenzyme
In klinischen MS-Studien stieg die ALT auf das ≥5-Fache der ULN bei 1,6% der mit 0,92 mg Zeposia behandelten Patienten und bei 1,3% der Patienten mit IFN β-1a i.m.. Erhöhungen auf das 3-Fache traten bei 5,5% der Patienten unter Zeposia und bei 3,1% der Patienten IFN β-1a i.m.. Die mediane Zeit bis zur 3-fachen ULN betrug 6 Monate. Die Mehrheit (79%) setzten die Behandlung mit Zeposia fort, wobei die Werte auf das <3-Fache des ULN innerhalb ca. 2-4 Wochen zurückgingen. Zeposia wurde bei einer bestätigten Erhöhung auf das 5-Fache der ULN abgesetzt. Insgesamt lag die Abbruchrate aufgrund von Leberwerterhöhungen bei 1,1% der MS-Patienten unter Zeposia 0,92 mg und bei 0,8% der Patienten unter IFN β -1a i.m.. Es wurde über keine Fälle von schwerwiegenden medikamentbedingten Leberschäden in Verbindung mit Zeposia in aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS berichtet.
Während der 10-wöchigen Induktionsphase klinischer Studien zu CU traten ALT-Anstiege auf das 5-Fache der ULN oder höher bei 0,9% der mit 0,92 mg Ozanimod behandelten Patienten und bei 0,5% der mit Placebo behandelten Patienten auf. In der Erhaltungsphase (42 Wochen, d.h. Gesamtexposition gegenüber Ozanimod über 52 Wochen) traten solche Anstiege bei jeweils 0,9% bzw. keinen Patienten auf. In der Induktionsphase traten ALT-Anstiege auf das 3-Fache der ULN und höher bei 2,6% der CU-Patienten auf, die mit Ozanimod in einer Dosierung von 0,92 mg behandelt wurden, und bei 0,5% der Patienten, die Placebo erhielten. In der Erhaltungsphase traten solche Anstiege bei jeweils 2,3% bzw. keinen Patienten auf. In kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien zur CU (n=1158) traten bei 6,0% bzw. 1,7% der mit Ozanimod 0,92 mg behandelten CU-Patienten Erhöhungen der ALT auf das 3-Fache bzw. 5-Fache des ULN oder mehr auf.
Insgesamt lag die Absetzungsrate aufgrund von erhöhten Leberenzymwerten in den kontrollierten klinischen Studien zu CU bei 0,4% der Patienten, die mit Ozanimod in einer Dosierung von 0,92 mg behandelt wurden; bei den Patienten, die Placebo erhielten, gab es keine Absetzungen aufgrund erhöhter Leberenzymwerte.
In kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien zu CU setzte die Mehrheit (96%) der Patienten mit ALT-Anstiegen, die über dem 3-Fachen der ULN lagen, die Behandlung mit Ozanimod fort, wobei die Werte innerhalb von etwa 2 bis 4 Wochen wieder unter das 3-Fache der ULN zurückgingen.
Über schwere Leberschädigung wurde nach Markteinführung berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Leberschädigung»).
Bradykardie
Nach der Anfangsdosis von Zeposia 0,23 mg trat die grösste mittlere Abnahme der HF im Sitzen/Liegen gegenüber dem Ausgangswert nach 5 Stunden an Tag 1 auf (Abnahme von 1,2 SpM in den klinischen Studien zu MS und 0,7 SpM in den klinischen Studien zu CU), wobei nach 6 Stunden fast wieder der Ausgangswert erreicht war. Bei fortgesetzter Dosissteigerung kam es zu keiner klinisch relevanten Abnahme der HF.
In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS wurde am Tag des Behandlungsbeginns eine Bradykardie bei 0,5% der Patienten unter Zeposia versus 0% der Patienten unter IFN β -1a gemeldet. Nach Tag 1 lag die Inzidenz von Bradykardie bei 0,8% unter Zeposia versus 0,7% unter IFN β -1a. Patienten, bei denen eine Bradykardie auftrat, waren im Allgemeinen asymptomatisch. Herzfrequenzen unter 40 Schlägen pro Minute wurden nicht beobachtet. In klinischen Studien zu MS wurde bei 0,6% (5/882) der mit Zeposia behandelten Patienten ein atrioventrikulärer Block 1. Grades berichtet, verglichen mit 0,2% (2/885) der mit IFN β-1ai.m. behandelten Patienten. Von den unter Ozanimod berichteten Fällen wurden 0,2% an Tag 1 berichtet und 0,3% nach Tag 1. In den aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS mit Dosistitration wurden unter Zeposia keine Fälle von AV-Block zweiten oder dritten Grades gemeldet.
In kontrollierten klinischen Studien zu CU wurde während der Induktionsphase am Tag des Behandlungsbeginns (Tag 1) bei 0,2% der Patienten, die mit Ozanimod behandelt wurden, und bei keinem der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, Fälle von Bradykardie berichtet. Nach Tag 1 wurde Bradykardie bei 0,2% der Patienten berichtet, die mit Ozanimod behandelt wurden. Während der Erhaltungsphase wurden keine Fälle von Bradykardie berichtet.
Erhöhter Blutdruck
In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS hatten, die mit Zeposia behandelten Patienten durchschnittliche Anstiege des systolischen Blutdrucks um etwa 1 bis 2 mmHg verglichen mit IFN β-1a, während keine Wirkung auf den diastolischen Blutdruck zu beobachten war. Der Anstieg des systolischen Blutdrucks wurde erstmals etwa 3 Monate nach Behandlungsbeginn festgestellt und blieb während der gesamten Behandlung stabil. Unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit Hypertonie (Hypertension, essentielle Hypertonie und erhöhter Blutdruck) wurden von 4,5% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie von 2,3% der Patienten unter IFN β-1a gemeldet.
Der mittlere Anstieg des systolischen Blutdrucks (SBD) und des diastolischen Blutdrucks (DBD) bei CU-Patienten, die mit Ozanimod behandelt wurden, ist ähnlich wie bei MS-Patienten. In kontrollierten klinischen Studien zu CU betrug in der 10-wöchigen Induktionsphase der durchschnittliche Anstieg des SBD gegenüber dem Ausgangswert 3,7 mmHg bei Patienten, die mit Ozanimod behandelt wurden, und 2,3 mmHg bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Während der Erhaltungsphase (42 Wochen, d.h. Gesamtexposition gegenüber Ozanimod über 52 Wochen) betrug der durchschnittliche Anstieg des SBD gegenüber dem Ausgangswert 5,1 mmHg bei Patienten, die mit Ozanimod behandelt wurden, und 1,5 mmHg bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Es gab keine Auswirkung auf den DBD. In der Induktionsphase wurde über Bluthochdruck als unerwünschte Wirkung bei 1,2% der Patienten berichtet, die mit Ozanimod in einer Dosierung von 0,92 mg behandelt wurden, und bei keinem der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. In der Erhaltungsphase wurde Bluthochdruck entsprechend bei jeweils 2,2% und 2,2% der Patienten berichtet. Über eine hypertensive Krise wurde bei zwei Patienten berichtet, die Ozanimod erhielten, und bei einem Patienten, der Placebo erhielt.
In den gepoolten kontrollierten und unkontrollierten CU-Studien (n=1158) betrug die mittlere Veränderung des systolischen Blutdrucks im Sitzen nach 12 Monaten Behandlung mit Ozanimod + 5,1 mmHg und die mittlere Veränderung des diastolischen Blutdrucks im Sitzen +2,2 mmHg. In kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit CU (n=1158) wurde bei 3,9% der mit 0,92 mg Ozanimod behandelten Patienten und bei 1,0% der mit Placebo behandelten Patienten Bluthochdruck festgestellt. In diesem Sicherheitspool kam es bei 0,2% der Patienten zu einer hypertensiven Krise, unabhängig davon, ob sie Ozanimod oder Placebo erhielten.
Reduktion der Lymphozytenzahl im Blut
In aktiv kontrollierten klinischen Studien zu MS hatten 3,3% der Patienten Lymphozytenzahlen unter 0,2 x 109/l, wobei sich diese Werte bei fortgesetzter Behandlung mit Zeposia generell auf über 0,2 x 109/l erholten. In kontrollierten und unkontrollierten CU-Studien (n=1158) wiesen 4,6 % der Patienten Lymphozytenzahlen unter 0,2 x 109/L auf, wobei sich diese Werte bei fortgesetzter Behandlung mit Zeposia generell auf über 0,2 x 109/l erholten.
Nach dem Absetzen von Zeposia 0,92 mg lag der Medianwert für die Zeit bis zur Erholung der Lymphozytenzahl im peripheren Blut auf Normalwerte bei etwa 30 Tagen, und etwa 80% bis 90% der Patienten erholten sich innerhalb von 3 Monaten.
Infektionen
In klinischen MS-Studien war die Gesamtinfektionsrate (35%) mit 0,92 mg Zeposia ähnlich wie bei IFN β-1a. Die Gesamtrate schwerer Infektionen in den klinischen MS-Studien war ähnlich zwischen Zeposia (1%) und IFN β-1a i.m. (0,8%).
In kontrollierten klinischen Studien zu CU waren die Gesamtrate der Infektionen und die Rate der schwerwiegenden Infektionen während der Induktionsphase bei Patienten, die mit Ozanimod behandelt wurden, ähnlich wie bei den Patienten, die Placebo erhielten (jeweils 9,9% vs. 10,7% und 0,8% vs. 0.4%,). Während der Erhaltungsphase war die Gesamtrate der Infektionen bei Patienten, die mit Ozanimod behandelt wurden, höher als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (23% vs. 12%), und die Rate der schwerwiegenden Infektionen war ähnlich (0,9% vs. 1,8%). Während der Induktionsphase betrug die Rate der Nasopharyngitis 3,0% in der Ozanimod- und 1,1% in der Placebogruppe. In der Erhaltungsphase lag die Rate der Nasopharyngitis bei 3,0% in der Ozanimod- und 1,8% in der Placebogruppe.
In kontrollierten und unkontrollierten CU-Studien (n=1158) traten bei 29,1% der mit Ozanimod behandelten Patienten Infektionen und Infektionskrankheiten gegenüber 14,0 % in den Placebo-Armen auf. In diesem Sicherheitspool hatten 7,4% der mit Ozanimod behandelten Patienten eine Nasopharyngitis gegenüber 2,0 % der mit Placebo behandelten Patienten.
Zeposia erhöhte das Risiko von Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen und Herpes-Infektionen bei MS und CU Patienten.
Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) wurde bei mit Zeposia behandelten Patienten berichtet (siehe Rubrik «Warnungen und Vorsichtsmassnahmen»).
Herpes-Infektionen
In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS trat bei 0,6% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie bei 0,2% der Patienten unter IFN β-1a Herpes Zoster als unerwünschte Wirkung auf.
In kontrollierten und unkontrollierten Studien CU-Studien (n=1158) wurde bei 2,2% der Patienten, die Ozanimod 0,92 mg erhielten, und bei 0,4% der Patienten, die Placebo erhielten, über Herpes Zoster berichtet. Keine der Infektionen war schwerwiegend oder disseminiert. In diesem Sicherheitspool entwickelten 4.6% der Ozanimod behandelten CU Patienten ≥55 Jahren gegenüber 0% in einem altersgematchten Kontrollkollektiv und 1.8% der Ozanimod behandelten CU Patienten <55 Jahren einen Herpes Zoster (siehe Rubrik «Warnungen und Vorsichtsmassnahmen»).
Respiratorisches System
Geringfügige dosisabhängige Verringerung des forcierten expiratorischen Volumens in 1 Sekunde (FEV1) und forcierter Vitalkapazität (FVC) wurden unter Zeposia-Behandlung beobachtet. In den Monaten 3 und 12 der Behandlung in den klinischen MS-Studien betrugen die medianen Veränderungen des FEV1 (FVC) in der 0,92-mg-Gruppe von Zeposia gegenüber dem Ausgangswert -0,07 l bzw. - 0,1 l (- 0,05 l und - 0,065 l) mit kleineren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert in der IFN β-1a-Gruppe (FEV1: - 0,01 l und - 0,04 l, FVC: 0,00 l und -0,02 l).
Ähnlich wie in den klinischen Studien zu MS wurden auch in den klinischen Studien zu CU in der Induktionsphase eine geringfügige Reduktion der Lungenfunktion (FEV1 und FVC) in der Ozanimod-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe beobachtet. Bei längerfristiger Behandlung mit Ozanimod in der Erhaltungsphase nahmen diese geringfügigen Veränderungen der Lungenfunktion jedoch nicht weiter zu und waren bei Patienten, die in die Placebo-Gruppe re-randomisiert wurden, reversibel (siehe Rubrik «Warnungen und Vorsichtsmassnahmen»). Patienten mit schwerwiegenden Lungenerkrankungen (Lungenfibrose, chronisch obstruktive Lungenerkrankung) waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen.
Kutane maligne Erkrankungen
Bei Patienten, die in kontrollierten klinischen MS Studien mit Ozanimod behandelt wurden, traten am häufigsten Basalzellkarzinome mit ähnlichen Inzidenzraten in der kombinierten Ozanimod- (0,2%, 3 Patienten) und IFN β-1a-Gruppe (0,1%, 1 Patient) auf.
In kontrollierten und unkontrollierten Studien UC-Studien (n=1158) traten bei 0,4% der mit Ozanimod behandelten Patienten Basalzellkarzinome und bei weniger als 0,1% der Patienten Plattenepithelkarzinome der Haut auf. Es gab keine Fälle bei Patienten, die Placebo erhielten.
Überempfindlichkeit
Überempfindlichkeit, inklusive Ausschlag und Urtikaria, wurde in aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS unter Zeposia mit der Häufigkeitsangabe «gelegentlich» gemeldet. In klinischen Studien zu CU wurde kein Fall von Überempfindlichkeit gemeldet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.