Präklinische Daten

Akute Toxizität
Mit Doravirin wurden keine Studien zur akuten Toxizität durchgeführt.
Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Doravirin wurde in Studien zur oralen Toxizität bei wiederholter Verabreichung von allen tierischen Spezies bis zu den höchsten geprüften Dosen sehr gut vertragen. Bei Ratten, die über einen Zeitraum von 6 Monaten 450 mg/kg/Tag erhielten, und Hunden, die über einen Zeitraum von 9 Monaten 1000 mg/kg/Tag erhielten (ca. das 7-Fache bzw. 18-Fache der Exposition nach Anwendung der RHD), wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet oder keine Toxizitäts-Zielorgane identifiziert.
Mutagenität
Doravirin war in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests, einschliesslich Tests zur mikrobiellen Mutagenese und zu Chromosomenaberrationen in CHO-Zellen, sowie in In-vivo-Mikronukleustests an Ratten nicht genotoxisch.
Karzinogenität
Langzeitstudien zur oralen Kanzerogenität von Doravirin an Mäusen und Ratten ergaben keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial bei Expositionen von bis zum 6-Fachen (Mäuse) bzw. 7-Fachen (Ratten) der Humanexposition nach Anwendung der RHD.
Reproduktionstoxizität
Bei Verabreichung von Doravirin an Ratten waren bis zur höchsten geprüften Dosis keine Wirkungen auf Fertilität, Paarungsverhalten oder frühembryonale Entwicklung zu beobachten. Die systemische Exposition (AUC) gegenüber Doravirin belief sich auf das etwa 7-Fache der Humanexposition bei Anwendung der RHD.
Entwicklung
Reproduktionsstudien mit oral verabreichtem Doravirin wurden an Ratten und Kaninchen mit einem Expositionsniveau von etwa dem 9-Fachen (Ratten) bzw. 8-Fachen (Kaninchen) der Humanexposition bei RHD-Anwendung durchgeführt, wobei keine Wirkungen auf die embryofetale (Ratten und Kaninchen) oder prä-/postnatale Entwicklung (Ratten) auftraten. Doravirin wurde oral in einer Dosierung von bis zu 300 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen an den Gestationstagen (GD) 7 bis 20 verabreicht, und in einer Dosierung von bis zu 450 mg/kg/Tag an Ratten an den GD 6 bis 20, sowie an Ratten zwischen dem 6. GD und dem 20. Laktationstag/post-partum-Tag. Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass Doravirin über die Placenta in den fetalen Kreislauf gelangt, wobei fetale Plasmakonzentrationen erreicht wurden, die bis zu 40% (Kaninchen) bzw. 52% (Ratten) der am 20. GD gemessenen maternalen Konzentrationen entsprachen.
Doravirin trat nach vom 6. GD bis zum 14. Laktationstag erfolgter oraler Verabreichung (450 mg/kg/Tag) in die Milch säugender Ratten über; die Konzentrationen in der Milch lagen beim etwa 1,5-Fachen der maternalen Plasmakonzentrationen, gemessen 2 Stunden nach Gabe am Laktationstag 14.