Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AR24
Wirkungsmechanismus
Doravirin: Doravirin ist ein Pyridinon und nicht-nukleosidischer Inhibitor der reversen Transkriptase von HIV-1 und hemmt die HIV-1-Replikation durch nicht-kompetitive Inhibition der reversen Transkriptase (RT) von HIV-1. Doravirin inhibiert die humanen zellulären DNA-Polymerasen α, β und die mitochondriale DNA-Polymerase γ nicht.
Lamivudin: Lamivudin ist ein synthetisches Nukleosidanalogon. Lamivudin wird intrazellulär zu dem aktiven 5'-Triphosphat-Metaboliten Lamivudintriphosphat (3TC-TP) phosphoryliert. Die Hauptwirkungsweise von 3TC-TP besteht in einer RT-Hemmung über DNA-Kettenabbruch nach Einbau des Nukleotidanalogons.
Tenofovir-DF: Tenofovir-DF ist ein azyklisches Nukleosidphosphonat-Diester-Analogon von Adenosinmonophosphat. Tenofovir-DF erfordert zuerst eine Diester-Hydrolyse zur Umwandlung in Tenofovir und wird anschliessend über Phosphorylierungen durch zelluläre Enzyme zu Tenofovirdiphosphat umgewandelt. Tenofovirdiphosphat hemmt die Aktivität der HIV-1-RT, indem es mit dem natürlichen Substrat Desoxyadenosin 5'-Triphosphat konkurriert und nach Einbau in die DNA einen Kettenabbruch herbeiführt. Tenofovirdiphosphat ist ein schwacher Inhibitor der DNA-Polymerasen α und β sowie der mitochondrialen DNA-Polymerase γ von Säugetieren.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität in Zellkulturen
Doravirin: Doravirin zeigte in Gegenwart von 100% normalem Humanserum (NHS) unter Verwendung von MT4-GFP-Reporterzellen einen EC50-Wert von 12,0 ± 4,4 nM gegen Laborstämme des HIV-1-Wildtyps. Doravirin zeigte antivirale Aktivität gegen ein breites Spektrum primärer HIV-1-Isolate (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) mit EC50-Werten zwischen 1,2 nM und 10,0 nM.
Lamivudin: Die antivirale Aktivität von Lamivudin gegen HIV-1 wurde in einer Reihe von Zelllinien, einschliesslich Monozyten und mononukleärer Zellen des peripheren Bluts (PBMC), unter Verwendung von Standardassays zur Empfindlichkeitsprüfung untersucht. Die EC50-Werte lagen in einem Bereich von 0,003 bis 15 μM (1 μM = 0,23 μg/ml). Die medianen EC50-Werte für Lamivudin betrugen 60 nM (Spanne: 20 bis 70 nM), 35 nM (Spanne: 30 bis 40 nM), 30 nM (Spanne: 20 bis 90 nM), 20 nM (Spanne: 3 bis 40 nM), 30 nM (Spanne: 1 bis 60 nM), 30 nM (Spanne: 20 bis 70 nM), 30 nM (Spanne: 3 bis 70 nM) bzw. 30 nM (Spanne: 20 bis 90 nM) gegen die HIV-1-Subtypen A–G und Gruppe-O-Viren (n = 3 ausser n = 2 für Subtyp B). Zur Behandlung einer chronischen HCV-Infektion eingesetztes Ribavirin (50'000 nM) verminderte die Anti-HIV-1-Aktivität von Lamivudin in MT-4-Zellen um den Faktor 3,5.
Tenofovir-DF: Die antivirale Aktivität von Tenofovir gegen Labor- und klinische Isolate von HIV-1 wurde in T-lymphoblastoiden Zelllinien, primären Monozyten/Makrophagen sowie PBMC geprüft. Die EC50-Werte für Tenofovir lagen in einem Bereich von 0,04–8,5 μM. Tenofovir zeigte in Zellkulturen antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F, G und O (die EC50-Werte lagen zwischen 0,5 und 2,2 μM).
Resistenz
In Zellkulturen
Doravirin: Doravirin-resistente Stämme wurden in Zellkulturen aus HIV-1-Wildtyp verschiedener Herkünfte und Subtypen sowie aus NNRTI-resistentem HIV-1 selektioniert. Unter anderem wurden dabei die folgenden unter Behandlung aufgetretenen Aminosäuresubstitutionen in der RT beobachtet: V106A, V106I, V106M, V108I, H221Y, F227C, F227I, F227L, F227V, M230I, L234I, P236L und Y318F. Die Substitutionen V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L und Y318F führten zu einer 3,4- bis 70-fachen Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin. Y318F führte in Kombination mit V106A, V106M, V108I oder F227C zu grösseren Abnahmen der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin als Y318F allein, welche zu einer 10-fachen Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin führte.
Lamivudin: In Zellkulturen und bei mit Lamivudin behandelten Studienteilnehmern wurden Lamivudin-resistente HIV-1-Varianten selektiert. Eine Genotypanalyse hat gezeigt, dass die Resistenz auf einer spezifischen Aminosäuresubstitution in der HIV-1-RT bei Codon 184 beruhte, bei der das Methionin entweder in Isoleucin oder Valin umgewandelt wurde (M184I/V).
Tenofovir-DF: Unter Tenofovir selektierte HIV-1-Isolate exprimierten eine K65R-Substitution in der HIV-1-RT und zeigten eine Reduktion der Tenofovir-Empfindlichkeit um den Faktor 2–4. Darüber hinaus wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution in der HIV-1-RT selektiert, die zu einer niedrigen, reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Lamivudin und Tenofovir führte.
In klinischen Studien
In erwachsenen Studienteilnehmern ohne vorherige antiretrovirale Behandlung
Doravirin: In den Doravirin-Behandlungsarmen der an behandlungsnaiven Teilnehmern durchgeführten Studien DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD (n = 747) wurden bis Woche 96 neue Doravirinresistenz-assoziierte Substitutionen bei 8 von 30 Teilnehmern im Resistenzanalyse-Subset (Teilnehmer mit mehr als 400 HIV-1-RNA-Kopien pro ml bei virologischem Versagen oder bei vorzeitigem Studienabbruch, für die Resistenzdaten vorlagen) beobachtet.
Zu den neuen Doravirinresistenz-assoziierten Substitutionen in der RT gehörten eine oder mehrere der folgenden: A98G, V106A, V106I, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R und Y318Y/F.
Im DRV+r-Behandlungsarm der Studie DRIVE-FORWARD (n = 383) wurden bei den 11 Teilnehmern im Resistenzanalyse-Subset keine neuen Darunavirresistenz-assoziierten Substitutionen beobachtet. Im EFV/FTC/TDF-Behandlungsarm der Studie DRIVE-AHEAD (n = 364) wurden bei 15 von 24 Teilnehmern im Resistenzanalyse-Subset neue Efavirenzresistenz-assoziierte Substitutionen beobachtet.
Lamivudin und Tenofovir-DF: In einer gepoolten Analyse von antiretroviral naiven Teilnehmern, die Doravirin, Lamivudin und Tenofovir-DF erhielten, wurde eine Genotypisierung von HIV-1-Plasmaisolaten von allen Teilnehmern mit HIV-1 RNA >400 Kopien/ml bei bestätigtem virologischem Versagen oder zum Zeitpunkt eines vorzeitigen Absetzens der Studienmedikation vorgenommen. Bei 8 auswertbaren Patienten, die bis Woche 96 DOR/3TC/TDF erhielten, hatte sich eine genotypische Resistenz entwickelt. Bei den eingetretenen Resistenz-assoziierten Substitutionen handelte es sich um RT A62A/V, M41L, T69T/A und V75V/I (n = 1); K65R (n = 2) und M184V (n = 5).
In virologisch supprimierten erwachsenen Studienteilnehmern
In der klinischen Studie DRIVE-SHIFT entwickelten keine Teilnehmer während der Behandlung mit Delstrigo eine genotypische oder phänotypische Resistenz gegen Doravirin, Lamivudin oder Tenofovir-DF, weder in der Gruppe mit sofortiger Umstellung (n=447) noch in der Gruppe mit verzögerter Umstellung (n=209). Ein Teilnehmer entwickelte eine RT M184M/I-Mutation und phänotypische Resistenz gegen Lamivudin und Emtricitabin während der Behandlung mit der Ausgangstherapie. Bei keinem der 24 Teilnehmer (11 in der Gruppe mit unmittelbarer Umstellung [Tag 1], 13 in der Gruppe mit verzögerter Umstellung [Woche 24]) mit bereits vorliegenden NNRTI-Mutationen (RT K103N, G190A oder Y181C) kam es bis Woche 48 oder dem Zeitpunkt des Therapieabbruchs zu einem virologischen Versagen.
In jugendlichen Studienteilnehmern
In der klinischen Studie IMPAACT 2014 (Protokoll 027; siehe Klinische Wirksamkeit), erfüllte keiner der Teilnehmer, die bei Studienbeginn virologisch supprimiert waren, die Kriterien für eine Resistenzanalyse. Ein behandlungsnaiver Teilnehmer, der das protokolldefinierte Kriterium für virologisches Versagen erfüllte (definiert als 2 aufeinanderfolgende HIV-1-RNA Plasmatestergebnisse ≥200 Kopien/ml in oder nach Woche 24), wurde hinsichtlich einer Resistenzentwicklung ausgewertet; es wurde kein Auftreten einer genotypischen oder phänotypischen Resistenz gegen Doravirin, Lamivudin oder Tenofovir festgestellt.
Kreuzresistenz
Es wurde keine signifikante Kreuzresistenz zwischen Doravirin-resistenten HIV-1-Varianten und Lamivudin/Emtricitabin oder Tenofovir oder zwischen Lamivudin- oder Tenofovir-resistenten Varianten und Doravirin nachgewiesen.
Doravirin: HIV-1-Laborstämme, welche die häufigen NNRTI-assoziierten Mutationen durch K103N-, Y181C- oder K103N/Y181C-Substitutionen in der RT aufweisen, zeigen gegenüber dem Wildtyp eine Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin um weniger als den Faktor 3. Doravirin konnte folgende NNRTI-assoziierte Substitutionen unter klinisch relevanten Konzentrationen supprimieren: K103N-, Y181C-, G190A- und E138K-Mutanten.
Ein Spektrum von 96 verschiedenen klinischen Isolaten mit NNRTI-assoziierten Substitutionen wurde auf seine Empfindlichkeit gegen Doravirin getestet. Klinische Isolate, welche die Y188L-Substitution alleine oder in Kombination mit K103N oder V106I, V106A in Kombination mit G190A und F227L, oder E138K in Kombination mit Y181C und M230L aufwiesen, zeigten eine um mehr als den Faktor 100 reduzierte Empfindlichkeit gegen Doravirin.
Unter Behandlung auftretende Doravirinresistenz-assoziierte Substitutionen können eine Kreuzresistenz gegen Efavirenz, Rilpivirin, Nevirapin und Etravirin verleihen. Von den 8 Studienteilnehmern, bei denen sich eine phänotypische Resistenz gegenüber Doravirin entwickelte, war im Monogram Phenosense-Assay bei allen eine phänotypische Resistenz gegenüber Nevirapin festzustellen, bei 6 eine phänotypische Resistenz gegenüber Efavirenz, bei 4 eine phänotypische Resistenz gegen Rilpivirin und bei 4 eine partielle Resistenz gegen Etravirin.
Lamivudin: Unter den NRTIs wurde Kreuzresistenz beobachtet. Die für Resistenz gegenüber Lamivudin verantwortliche Substitution M184I/V verleiht Resistenz gegen Emtricitabin. Lamivudin-resistente HIV-1-Mutanten waren auch kreuzresistent gegenüber Didanosin. Bei einigen mit Zidovudin plus Didanosin behandelten Studienteilnehmern traten Isolate mit Resistenzen gegen multiple Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, einschliesslich Lamivudin, auf.
Tenofovir-DF: Unter den NRTIs wurde Kreuzresistenz beobachtet. Die durch Tenofovir selektierte Substitution K65R in der HIV-1-RT wird auch bei einigen mit Abacavir oder Didanosin behandelten HIV-1-infizierten Patienten selektiert. HIV-1-Isolate mit der Substitution K65R zeigten auch eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin und Lamivudin. Daher könnte es bei Patienten, in deren Virus die Substitution K65R vorliegt, zu einer Kreuzresistenz zwischen diesen NRTI kommen. Die klinisch durch Tenofovir-DF selektierte Substitution K70E führt zu verminderter Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin und Tenofovir. HIV-1-Isolate von Patienten (N = 20), deren HIV-1 im Mittel 3 Zidovudin-assoziierte Aminosäuresubstitutionen in der RT exprimierte (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F oder K219Q/E/N), zeigten eine Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir um den Faktor 3,1. Studienteilnehmer, deren Virus eine L74V-RT-Substitution ohne Zidovudin-Resistenz-assoziierte Substitutionen exprimierte (N = 8), hatten ein vermindertes Ansprechen auf Tenofovir-DF. Zu Patienten, deren Virus eine Y115F-Substitution (N = 3), eine Q151M-Substitution (N = 2) oder eine T69-Insertion (N = 4) in der HIV-1-RT exprimierte, liegen begrenzte Daten vor; alle zeigten in den klinischen Studien ein vermindertes Ansprechen.
Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
Doravirin verursacht in einer Dosis von 1200 mg, nach deren Gabe etwa 4-mal höhere Spitzenkonzentrationen zu beobachten sind als nach Gabe der zugelassenen Höchstdosis, keine Verlängerung des QT-Intervalls von klinisch relevantem Ausmass.
Klinische Wirksamkeit
Erwachsene Studienteilnehmer ohne vorherige antiretrovirale Behandlung
Die Wirksamkeit von Delstrigo stützt sich auf den Analysen der Daten über einen 96-wöchigen Zeitraum aus zwei randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-3-Studien (DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD) bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Teilnehmern (n = 1494).
In DRIVE-FORWARD erhielten 766 randomisierte Teilnehmer mindestens 1 Gabe von Doravirin einmal täglich oder DRV+r 800/100 mg einmal täglich, jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovir-DF (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC), wobei die Auswahl vom Prüfarzt getroffen wurde. Zu Studienbeginn waren die Teilnehmer im Median 33 Jahre alt, 16% waren weiblich, 27% nicht-weisser Hautfarbe, 4% waren mit dem Hepatitis-B- und/oder -C-Virus koinfiziert, bei 10% war AIDS in der Vorgeschichte bekannt, 20% wiesen mehr als 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml auf, 86% hatten eine CD4+-T-Zell-Zahl von mehr als 200 Zellen/mm3, 13% erhielten ABC/3TC und 87% FTC/TDF. Die Behandlungsgruppen waren bezüglich dieser Merkmale miteinander vergleichbar.
In DRIVE-AHEAD erhielten 728 randomisierte Teilnehmer einmal täglich mindestens 1 Gabe von entweder Delstrigo oder EFV/FTC/TDF. Zu Studienbeginn waren die Teilnehmer im Median 31 Jahre alt, 15% waren weiblich, 52% nicht-weisser Hautfarbe, 3% waren mit dem Hepatitis-B- und/oder -C-Virus koinfiziert, bei 14% war AIDS in der Vorgeschichte bekannt, 21% wiesen mehr als 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml auf und 88% hatten eine CD4+-T-Zell-Zahl von mehr als 200 Zellen/mm3. Die Behandlungsgruppen waren bezüglich dieser Merkmale miteinander vergleichbar.
Die Ergebnisse der Wochen 48 und 96 aus DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD sind in Tabelle 4 dargestellt. Die Nebeneinander-Darstellung in der Tabelle dient der besseren Übersichtlichkeit; direkte Vergleiche zwischen den Studien sollten aufgrund des unterschiedlichen Designs nicht gemacht werden.
In DRIVE-FORWARD zeigte Doravirin eine konsistente Wirksamkeit in Bezug auf demographische und zu Studienbeginn vorliegende prognostische Faktoren wie Geschlecht, Hautfarbe, ethnische Zugehörigkeit, NRTI-Hintergrundtherapie, HIV-1-RNA-Ausgangswert (≤100ʹ000 oder >100'000 Kopien/ml), CD4+-T-Zell-Zahl und virale Subtypen. Die mittleren CD4+-T-Zell-Zahlen in der Doravirin und der DRV+r-Gruppe stiegen gegenüber Studienbeginn um 193 bzw. 186 Zellen/mm3 in Woche 48 und um 224 bzw.207 Zellen/mm3 in Woche 96 an.
In DRIVE-AHEAD zeigte Delstrigo eine konsistente Wirksamkeit in Bezug auf demographische und zu Studienbeginn vorliegende prognostische Faktoren wie Geschlecht, Hautfarbe, ethnische Zugehörigkeit, HIV-1-RNA-Ausgangswert (≤100'000 oder >100'000 Kopien/ml), CD4+-T-Zell-Zahl und virale Subtypen. Die mittleren CD4+-T-Zell-Zahlen in der Delstrigo und der EFV/FTC/TDF-Gruppe stiegen gegenüber Studienbeginn um 198 bzw. 188 Zellen/mm3 in Woche 48 und um 238 bzw.223 Zellen/mm3 in Woche 96 an.
Tabelle 4: Therapieansprechen (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml, Snapshot-Analyse) bei erwachsenen HIV-1-Patienten ohne vorherige antiretrovirale Behandlung

Bei P007 handelte es sich um eine Phase-2b-Studie bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten erwachsenen Teilnehmern (n = 340). In Teil I wurden die Teilnehmer zu einer von 4 Doravirin-Dosen oder EFV, jeweils in Kombination mit FTC/TDF, randomisiert. Nach Woche 24 wurden alle Teilnehmer, die Doravirin zugewiesen worden waren, auf Doravirin 100 mg umgestellt (beziehungsweise unter dieser Dosis belassen). Weitere Teilnehmer wurden in Teil II entweder Doravirin 100 mg oder EFV, jeweils in Kombination mit FTC/TDF, zurandomisiert. In beiden Studienteilen wurden Doravirin und EFV verblindet verabreicht, während die Gabe von FTC/TDF offen erfolgte.
In Woche 48 betrug der Anteil der Teilnehmer mit weniger als 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml für Doravirin 100 mg und EFV 79% (85/108) bzw. 82% (89/108). In Woche 96 betrug der Anteil der Teilnehmer mit weniger als 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml für Doravirin 100 mg und EFV 76% (82/108) bzw. 76% (82/108). In Woche 48 waren die mittleren CD4+-T-Zell-Zahlen in der Gruppe mit Doravirin 100 mg und der EFV-Gruppe gegenüber Studienbeginn um 192 bzw.195 Zellen/mm3 angestiegen. In Woche 96 waren die mittleren CD4+-T-Zell-Zahlen in der Gruppe mit Doravirin 100 mg und der EFV-Gruppe gegenüber Studienbeginn um 259 bzw. 264 Zellen/mm3 angestiegen. Die Subgruppenanalyse für P007 ist in Tabelle 5 unten aufgeführt.
Tabelle 5: Anteil (%) der Teilnehmer mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 96 für Protokoll 007 (Snapshot-Analyse der FDA)

Virologisch supprimierte erwachsene Studienteilnehmer
Die Wirksamkeit der Umstellung auf Delstrigo von einer Ausgangstherapie, das aus zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren in Kombination mit einem Ritonavir- oder Cobicistat-geboosteten-Protease-Inhibitor (PI) oder Cobicistat-geboostetem-Elvitegravir oder einem NNRTI besteht, wurde in einer randomisierten, offenen Studie (DRIVE-SHIFT) bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen untersucht. Die Teilnehmer mussten unter ihrer Ausgangstherapie mindestens 6 Monate lang vor dem Eintritt in die Studie virologisch supprimiert sein (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml), ohne virologisches Versagen in der Anamnese. Die Teilnehmer wurden randomisiert, um entweder bei Studienbeginn auf Delstrigo umzustellen (n = 447, Immediate Switch Group ISG) oder bis zur 24. Woche bei ihrer Ausgangstherapie zu bleiben, woraufhin sie auf Delstrigo umstellten (n = 223, Delayed Switch Group DSG). Bei Studienbeginn lag das Medianalter der Teilnehmer bei 43 Jahren, 16% waren weiblich und 24% waren nicht-weiss.
In der DRIVE-SHIFT-Studie wurde zu Woche 48 gezeigt, dass eine sofortige Umstellung auf Delstrigo einer Fortsetzung der Ausgangstherapie bis Woche 24 nicht unterlegen war, beurteilt anhand des Anteils der Teilnehmer mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml. Der Vergleich in der Studienwoche 24 zeigte konsistente Ergebnisse in beiden Behandlungsgruppen. Die Behandlungsergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt.
Tabelle 6: Virologische Ergebnisse in DRIVE-SHIFT bei virologisch supprimierten HIV-1-Patienten, die auf Delstrigo umstellten

Pädiatrische Population
Die Wirksamkeit von Delstrigo bei Jugendlichen ab 12 Jahren und einem Gewicht von mindestens 35 kg wird durch Nachweise aus adäquaten und gut kontrollierten Studien bei Erwachsenen und aus einer offenen Studie bei virologisch supprimierten oder therapienaiven pädiatrischen Teilnehmern im Alter von 12 bis <18 Jahren unterstützt. Die Sicherheit, Wirksamkeit und Exposition von Doravirin, Lamivudin und Tenofovir waren bei diesen pädiatrischen Teilnehmern ähnlich wie bei Erwachsenen (siehe «Pharmakokinetik»).
Die Wirksamkeit von Delstrigo wurde in einer offenen, einarmigen Studie bei 45 HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis <18 Jahren untersucht (IMPAACT 2014 (Protokoll 027)); 43 virologisch supprimierte Teilnehmer wurden auf Delstrigo umgestellt und 2 therapienaive Teilnehmer begannen eine Therapie mit Delstrigo.
Zu Baseline betrug das mediane Alter der Teilnehmer 15 Jahre (Bereich: 12 bis 17), 58% waren weiblich, 78% waren asiatischer Herkunft und 22% waren Schwarz. Die mediane CD4+-T-Zellzahl betrug bei Studienbeginn 713 Zellen/mm3 (Bereich: 84 bis 1397). Nach der Umstellung auf bzw. Initiierung von Delstrigo erreichten oder behielten – gemäss FDA-Snapshot-Algorithmus – in Woche 48 41/45 Teilnehmer (91,1%; 95% KI [78,8; 97,5]) eine HIV-1-RNA <50 Kopien/ml, und in Woche 96 37/45 (82,2%; 95% KI [67,9; 92,0]) Teilnehmer.